本發(fā)明涉及吡咯烷-2,5-二酮衍生物，包括其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物及前藥。本發(fā)明化合物是IDO1(吲哚胺2,3-雙加氧酶-1)的抑制劑且可用作治療化合物，尤其用于治療和/或預(yù)防癌癥。發(fā)明背景吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)是細(xì)胞內(nèi)單體、含血紅素酶，其催化沿犬尿氨酸通路的L-色氨酸(Trp)分解代謝的第一和限速步驟，從而導(dǎo)致產(chǎn)生N-甲?；虬彼?。95%的Trp經(jīng)由此犬尿氨酸通路代謝。犬尿氨酸通路(KYN)引發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)活性及免疫調(diào)節(jié)性代謝物，統(tǒng)稱為犬尿氨酸，且提供用于生物合成NAD+及NADP+的補(bǔ)充膳食煙酸(niacin)的前體。藉由局部消耗色氨酸且增加犬尿氨酸，由抗原呈遞細(xì)胞(APCs)，例如樹突狀細(xì)胞(腫瘤引流淋巴結(jié)中的漿細(xì)胞樣DCs)，表達(dá)的IDO1可大大影響T細(xì)胞增殖及存活且活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，由此減小促炎反應(yīng)。IDO1可由此向經(jīng)受慢性炎癥，例如傳染性及過敏性疾病、移植及癌癥，的組織提供“免疫赦免”。因預(yù)計(jì)這種耐受原反應(yīng)可在各種病理生理學(xué)病狀中發(fā)揮作用，故經(jīng)由IDO1的色氨酸代謝及犬尿氨酸產(chǎn)生可代表免疫和神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)鍵接口。IDO1表達(dá)由促炎細(xì)胞因子上調(diào)且可在各種組織中檢測到，包括胎盤、脾、胸腺、肺、消化道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(綜述于Munn等人，TrendsImmunol,2013,34,137-43中)。IDO1已成為用于治療癌癥以及其它特征在于局部Trp水平減小和/或由犬尿氨酸通路所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性代謝物水平不平衡的疾病的新治療劑的有前景分子靶標(biāo)(綜述于Munn等人，TrendsImmunol,2013,34,137-43中)。實(shí)際上，已在許多疾病的臨床前模型中使用最廣泛使用的IDO1抑制劑色氨酸類似物L(fēng)-1-甲基色氨酸(L-1MT)測試抑制IDO1活性作為治療策略。使用L-1MT單獨(dú)或與其它藥劑組合進(jìn)行治療尤其減弱關(guān)節(jié)炎、缺血再灌注損傷、內(nèi)毒素休克、人類免疫缺陷病毒(HIV)/猴免疫缺陷病毒(SIV)感染、氣道炎癥及癌癥的動物模型中的疾病嚴(yán)重程度(Uyttenhove等人，NatMed,2003,9,10,1269-1274；Holmgaard等人，JExpMed,2013,210,7,1389-1402)。對于癌癥而言，在異基因腫瘤排斥期間在體內(nèi)觀察到IDO1誘導(dǎo)，從而指示此酶在腫瘤排斥過程中的可能作用(Uyttenhove等人，NatMed,2003,9,10,1269-1274；Holmgaard等人，JExpMed,2013,210,7,1389-1402)。與外周血淋巴細(xì)胞(PBLs)一起共培養(yǎng)的宮頸癌細(xì)胞(或HeLa細(xì)胞)經(jīng)由上調(diào)IDO1活性獲得免疫抑制性表型。據(jù)信，在使用白細(xì)胞介素-2(IL2)治療后PBL增殖的減小是源于腫瘤細(xì)胞釋放IDO1，其應(yīng)答于PBLs的γ干擾素(IFN)-g(γ)分泌。腫瘤細(xì)胞中的IDO1活性可由此用于損害抗腫瘤反應(yīng)，其是IFNg發(fā)揮主要作用的過程。基于IDO1的色氨酸降解的腫瘤免疫抗性機(jī)制的其它證據(jù)來自以下發(fā)現(xiàn)：大部分人類腫瘤組成型表達(dá)IDO1，且免疫原性小鼠腫瘤細(xì)胞的IDO1表達(dá)防止其排斥(綜述于Munn等人，F(xiàn)rontBiosci,2012,4,734-45；Godin-Ethier等人，ClinCancerRes2011,17,6985-6991；Johnson等人，ImmunolInvest2012,41,6-7,765-797中)。此效應(yīng)伴隨有特異性T細(xì)胞在腫瘤位點(diǎn)處的聚集缺乏且可由在不存在明顯毒性下使用IDO1抑制劑全身性治療小鼠來部分恢復(fù)(Holmgaard等人，JExpMed,2013,210,7,1389-1402)。IDO1表達(dá)已由寬泛范圍的癌癥患者中的免疫組織化學(xué)證實(shí)。已在尤其患有惡性黑素瘤、急性骨髓性白血病、胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、宮頸癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的患者中檢測IDO1mRNA、蛋白質(zhì)或血液中色氨酸與犬尿氨酸的比率改變。在若干惡性腫瘤中，IDO1的存在是更差臨床結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測因子(綜述于Munn等人，F(xiàn)rontBiosci,2012,4,734-45中)。盡管對于IDO1抑制劑作為藥劑的潛力已生成極大興趣，但初始抑制劑是由修飾Trp而非發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)骨架的分子所鑒別。在2000年代早期，最佳IDO1抑制劑主要包括競爭性Trp衍生物(例如L-1-MT)及非競爭性咔啉，其顯示微摩爾范圍的親和力。自2006年以來，已由高通量篩選、計(jì)算篩選或天然產(chǎn)物分離及優(yōu)化結(jié)構(gòu)中的核心藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)一些具有新穎結(jié)構(gòu)骨架的強(qiáng)力納摩爾IDO1抑制劑。這些IDO1抑制劑中的許多擁有低微摩爾活性或有限藥物動力學(xué)。當(dāng)前在階段I/II臨床試驗(yàn)中測試兩種IDO1抑制劑以用于治療復(fù)發(fā)性或難治性實(shí)體腫瘤(綜述于Dolu?i?等人，ExpertOpinTherPat.2013,23,1367-81中)。與此同時，喚醒及鞏固腫瘤免疫監(jiān)控的重要性現(xiàn)已作為抗癌療法的重要方面被廣泛接受(Motz等人，Immunity,2013,39,1,61-73)。正研發(fā)對浸潤性T細(xì)胞亞群進(jìn)行免疫評分以作為生物標(biāo)記方式且容許測定患者對治療的反應(yīng)性(Galon等人，JTranslMed,2012,10,1)。因此，仍極為關(guān)注尋找新強(qiáng)力IDO1抑制劑。因此，需要用于癌癥治療和/或預(yù)防的具有改良效能的新IDO1抑制劑。發(fā)明概述本文的化合物、組合物及方法有助于滿足IDO1抑制劑的當(dāng)前需要，這種抑制劑可給予任何診斷有癌癥的患者或任何處于發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)下的個體。在一方面中，提供一種藥物組合物或藥物，其包括式Ia化合物：或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在另一方面中，提供一種藥物組合物，其包括式Ia化合物：或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素；和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。還提供式Ia化合物：或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在一實(shí)施方案中，式I和/或式Ia的化合物具有取代其中的氫原子的氘原子，即任選被氘化。在一實(shí)施方案中，式I化合物在手性碳處被氘化且可用于制備式I'和/或式I''的氘化化合物。本文所述的化合物，包含式I、式Ia、式Ib、式I'和式I''的那些化合物，和其氘化對應(yīng)物可用于治療和/或預(yù)防癌癥和子宮內(nèi)膜異位和/或用作IDO1抑制劑。還提供式Ia'化合物：或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在一實(shí)施方案中，式I和/或Ia的化合物在手性中心處被氘化，如在式Ia'結(jié)構(gòu)中：或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在一實(shí)施方案中，可使用本文所述的技術(shù)和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些技術(shù)對式I和/或Ia的外消旋化合物進(jìn)行氘化。這種化合物可用于藥物或藥物組合物中，和/或用于產(chǎn)生氘化R-對映異構(gòu)體和/或氘化S-對映異構(gòu)體。這種氘化對映異構(gòu)體自身可用于如本文所述的藥物或藥物組合物中。另外，提供式I'、式I''的化合物或其混合物：和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和前體，其中X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q1是H，且Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q1、Q2和Q3各自代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在另一實(shí)施方案中，Q1是H且X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3各自代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在另一實(shí)施方案中，提供包括式I'和/或式I''的化合物的組合物。該組合物可含有外消旋化合物?；蛘撸摻M合物可含有單獨(dú)產(chǎn)生的式I'和式I''的化合物的混合物。這種化合物可含有1:1比率的式I'與式I''，如在外消旋體中所存在，或R-對映異構(gòu)體可以大于50%的量存在。在另一替代方式中，組合物可含有大于50%的S-對映異構(gòu)體。任選地，外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體中的一者或兩者可例如在手性碳處被氘化。本發(fā)明另外公開式Ib化合物：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中：X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基，優(yōu)選地，Q1是H，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q1、Q2和Q3代表H；R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基，優(yōu)選地，R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H或鹵素；條件是當(dāng)X代表-NQ1-時，則R1b和R2b并不都為H，且R1b和R2b并不都為F；在一實(shí)施方案中，Q1是H。當(dāng)X代表-CQ2=CQ3-時，則R1b和R2b并不都為H。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Q1是H時，X代表-NH-或-CQ2=CQ3-。Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基，優(yōu)選地，R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H或鹵素；條件是當(dāng)X代表-NH-時，則R1b和R2b并不都為H，且當(dāng)X代表-NH-時，R1b和R2b并不都為F；當(dāng)X代表-CQ2=CQ3-時，則R1b和R2b并不都為H。根據(jù)一實(shí)施方案，式I'化合物選自：(a)(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(b)(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(c)(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(d)(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；或(e)(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在另一實(shí)施方案中，式II'化合物選自：(a'')(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(b'')(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(c'')(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(d'')(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；或(e'')(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在再一實(shí)施方案中，化合物為：3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；或3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或其氘化形式。本發(fā)明還公開了制備式I'、I''或Ib的化合物的方法，其包括：使馬來酰亞胺與式(i)或(ib)的化合物反應(yīng)：(i)(ib)其中X、R1和R2是如式I'或I''中所定義且R1b和R2b是如式Ib中所定義，和任選分離對映異構(gòu)體。在另一方面中，提供具有式II'結(jié)構(gòu)的化合物：,或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在一實(shí)施方案中，該化合物是游離堿，即非鹽形式也非溶劑合物形式。還提供藥物組合物，其含有式II'化合物，單獨(dú)或任選與具有式II''結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽混合或摻和。自本發(fā)明的下列詳細(xì)說明將明了本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)。附圖簡述圖1是顯示在SKOV-3–PBMC共培養(yǎng)試驗(yàn)中增加量的本發(fā)明化合物2對T細(xì)胞增殖的效應(yīng)(如由胸腺嘧啶核苷摻入法所測量的)的圖。圖2是顯示在使用本發(fā)明化合物2或使用媒介物處理后健康小鼠血液中的循環(huán)犬尿氨酸濃度的圖。圖3是顯示在使用化合物1或使用媒介物處理后小鼠乳腺癌模型中4T1腫瘤的腫瘤生長的不同研究的圖。圖3顯示在以100mg/kg的劑量每天兩次使用化合物1處理后4T1腫瘤的腫瘤生長。上線代表媒介物且下線代表化合物1。圖4是顯示在使用測試化合物處理后小鼠中PanCO2腫瘤的腫瘤生長的圖。上線代表媒介物且下線代表化合物1。圖5是顯示在使用本發(fā)明化合物2或使用媒介物處理后小鼠中4T1腫瘤內(nèi)的犬尿氨酸濃度的圖。圖6是顯示在使用本發(fā)明化合物2或使用媒介物處理后小鼠中CT26腫瘤內(nèi)的犬尿氨酸濃度的圖。圖7是顯示與媒介物(正方形)相比，以200mg/kg每天兩次(空心圓)、600mg/kg每天兩次(閉合三角形)使用測試化合物1的Balb/c小鼠中CT26腫瘤的腫瘤生長的圖。發(fā)明詳述化合物式I化合物：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中：X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基，優(yōu)選地，Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q1、Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在另一實(shí)施方案中，Q1是H，X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。本文還提供式I化合物和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其具有至少一個取代氫原子的氘原子。在一實(shí)施方案中，式I或本文所提供的任一其子式的化合物，所述子式包括Ia、Ib、I'、I、II、II'、II''，在手性中心處，如下文在式Ia'的結(jié)構(gòu)中所例示的：或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥。式I、Ia和Ib并非是參照立體化學(xué)來繪制，且由此各自涵蓋外消旋化合物和單獨(dú)立體異構(gòu)體，即R-和/或S-立體異構(gòu)體。在一實(shí)施方案中，這些立體異構(gòu)體可具有式I'(R-立體異構(gòu)體)和式II'(S-對映異構(gòu)體)的結(jié)構(gòu)。例示性式I化合物顯示于本文的表和實(shí)施例中且包括：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+-)-(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。任選地，這些式I化合物可例如在手性中心處被氘化。例示氘化化合物(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮提供于下文實(shí)施例中。其它氘化化合物可包括例如(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-(3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+-)-(S)-(3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-(3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-(3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(S)-(3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(S)-(3-2H)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(3-2H)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；(3-2H)-3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；(3-2H)-3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和(3-2H)-3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。在一實(shí)施方案中，優(yōu)選式I化合物是式I'或I''的那些化合物：和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和前藥，其中X、R1和R2是如式I中所定義。如本文所述，基于一種異構(gòu)體的摩爾比率(約48mol%至約52mol%或約1:1比率)，式I的外消旋化合物可含有約50%式I'化合物和約50%式I''。在另一實(shí)施方案中，組合物、藥物或治療方法可涉及組合單獨(dú)產(chǎn)生的大約等摩爾比率(約48%至52%)的式I'和式I''的化合物。在另一實(shí)施方案中，藥物或藥物組合物可含有不同比率的式I'和式I''的單獨(dú)化合物的混合物。在一實(shí)施方案中，藥物組合物含有過量(大于50%)的R-對映異構(gòu)體(式I')。R/S的適宜摩爾比率可為約1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1或更高。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物可含有過量S-對映異構(gòu)體(式I'')，且所提供的R/S比率反轉(zhuǎn)?？蛇x擇R/S的其它適宜量。例如，R-對映異構(gòu)體可以至少約55%至100%或至少65%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、約95%、約98%或100%的量存在。在其它實(shí)施方案中，S-對映異構(gòu)體可以較高百分比存在，例如以至少約55%至100%或至少65%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、約95%、約98%或100%的量。包含所有介于所有這些示例性實(shí)施方案之間以及大于和小于其而仍屬本發(fā)明內(nèi)的比率。(本文(上文和下文)所用的術(shù)語“比率”總是指摩爾比率)。組合物可含有外消旋體和式I'和/或式I''的單獨(dú)化合物的混合物，其呈游離堿和/或鹽形式。任選地，外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體中的一者或兩者可被氘化。這種氘化化合物可呈鹽形式。例如，可由以下結(jié)構(gòu)表征氘化立體異構(gòu)體：。其中X(或Xa)、R1和R2是如上文在式I和Ia中所定義。不期望受限于理論，在文獻(xiàn)中已闡述，一種對映異構(gòu)體(異構(gòu)體或立體異構(gòu)體)通?？稍谘獫{中轉(zhuǎn)化成外消旋體和/或另一對映異構(gòu)體。據(jù)信，這些化合物的手性中心處的氘化減緩了個別立體異構(gòu)體在血漿中至外消旋體和/或另一立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。在一實(shí)施方案中，優(yōu)選式I化合物是式Ia的那些：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中：Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基，優(yōu)選地，R1和R2各自獨(dú)立地代表H或鹵素。在一實(shí)施方案中，優(yōu)選式I化合物是式Ib的那些：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中：X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基；任選地，烷基是C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q1、Q2和Q3代表H；R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基；任選地，烷基是C1至C6烷基且烷氧基是C1至C6烷氧基，優(yōu)選地R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H或鹵素；條件是當(dāng)X代表-NQ1-時，則R1b和R2b并不都為H，且R1b和R2b并不都為F；當(dāng)X代表-CQ2=CQ3-時，則R1b和R2b并不都為H。在另一實(shí)施方案中，Q1是H且X代表-NH1-或-CQ2=CQ3-；Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或烷基；任選地，烷基是C1至C6烷基，優(yōu)選地，Q2和Q3各自獨(dú)立地代表H或甲基，更優(yōu)選地，Q2和Q3代表H；R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H、鹵素、氰基、烷基或烷氧基；任選地，烷基是C1至C6烷基且烷氧基是C1至C6烷氧基，優(yōu)選地R1b和R2b各自獨(dú)立地代表H或鹵素；條件是當(dāng)X代表-NH-時，則R1b和R2b并不都為H，且R1b和R2b并不都為F；當(dāng)X代表-CQ2=CQ3-時，則R1b和R2b并不都為H。本發(fā)明的特別優(yōu)選的式I化合物是此后示于表1中的那些。表1Cpdn°結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱13-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮1a(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮2(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮33-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮4(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮53-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮6(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮73-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮8(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮93-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮10(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮113-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮123-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮133-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮143-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈153-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮163-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮173-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮183-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮193-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮203-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮213-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮223-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈233-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮243-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮253-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮263-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮273-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥。在表1中，術(shù)語“Cpd”意指化合物。表1的化合物是使用ChemBioDraw?Ultra12.0版(PerkinElmer)來命名的。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的特別優(yōu)選式I化合物是表1中編號為I、Ia、2、4、6、7、8、9、10、14、16、22、24、25、26、27的化合物。式I和其子式的化合物含有不對稱中心且由此以不同立體異構(gòu)體形式存在。因此，本發(fā)明包含所有可能立體異構(gòu)體，并不僅包含外消旋化合物且還包含個別對映異構(gòu)體和其非外消旋混合物。在期望化合物呈單一對映異構(gòu)體形式時，該化合物可由立體特異性合成、由最終產(chǎn)物或任一方便中間體的拆分或由手性層析方法獲得，每一方法如本領(lǐng)域所已知。最終產(chǎn)物、中間體或起始材料的拆分可由本領(lǐng)域已知的任一適宜方法實(shí)施。本發(fā)明化合物可呈藥學(xué)上可接受的鹽的形式。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包含堿鹽，其形成無毒鹽，包括例如鋁、鈣、膽堿、鎂、鉀、鈉、鋅和四甲基氫氧化銨的鹽。盡管較不期望，但可選擇其它堿，包括例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因(procaine)、N-芐基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、芐星、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、葡甲胺、乙醇胺、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、嗎啉和4-(2-羥乙基)嗎啉。也可形成堿的半鹽，例如半鈣鹽。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可由這些方法中的一種或多種制備：(i)使式I和其子式的化合物與期望堿進(jìn)行反應(yīng)；(ii)自式I(或其子式)的化合物的適宜前體去除酸-或堿不穩(wěn)定性保護(hù)基團(tuán)或使用期望酸對適宜環(huán)狀前體，例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺，實(shí)施開環(huán)；或(iii)通過與適當(dāng)酸進(jìn)行反應(yīng)或藉助適宜離子交換柱來將式I(或其子式)的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一鹽。所有這些反應(yīng)通常是在溶液中實(shí)施。可將鹽自溶液中沉淀出來且由過濾收集或可由蒸發(fā)溶劑回收。鹽的電離度可在完全電離至幾乎無電離之間變化。本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給予。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意欲包含所有可接受的鹽，例如可以用作用于更改溶解性或水解特性的劑型或可以持續(xù)釋放或前藥制劑使用。取決于本發(fā)明化合物的特定官能團(tuán)(functionality)，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括自陽離子，例如鈉離子、鉀離子、鋁離子、鈣離子、鋰離子、鎂離子、鋅離子，和自堿例如四甲基氫氧化銨形成的那些。這些鹽可由標(biāo)準(zhǔn)程序制備，例如通過使游離酸與適宜有機(jī)或無機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來制備。在存在堿性基團(tuán)例如氨基的情形下，可使用酸性鹽，即鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、雙羥萘酸鹽等，作為劑型。另外，在存在醇基團(tuán)的情形下，可采用藥學(xué)上可接受的酯，例如乙酸酯、馬來酸酯、新戊?；趸谆群捅绢I(lǐng)域已知用于更改溶解性或水解特性以用作持續(xù)釋放或前藥制劑的那些酯。所有提及式I化合物均包含提及其對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、多晶型物、多組份復(fù)合物和液晶。本發(fā)明化合物包含如前文所定義的式I化合物，包含其所有多晶型物和晶癖、其前藥和異構(gòu)體(包含光學(xué)、幾何和互變異構(gòu)體)和同位素標(biāo)記的式I化合物。此外，就本發(fā)明化合物的鹽而言，盡管通常優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，但應(yīng)注意，最廣泛意義的本發(fā)明也包含非藥學(xué)上可接受的鹽，其可例如用于分離和/或純化本發(fā)明化合物。例如，可使用利用光學(xué)活性酸或堿形成的鹽來形成非對映異構(gòu)體鹽，其可促進(jìn)上文式I化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體的分離。如本文中所使用，術(shù)語“游離堿”是指式I化合物的非鹽形式。除非另外指定，否則本文所提及的式I包含其子式，例如式Ia、Ib、Ia'、I'、I''、II、II'和II''。本發(fā)明還通常涵蓋式I化合物的所有藥學(xué)上可接受的藥物前體(predrug)和前藥(prodrug)。制備方法式I化合物可由不同方式使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)制備。本發(fā)明另外涉及制備式I化合物：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中X、R1和R2如式I中所定義；的第一方法，其包括：使式(i)化合物：其中X、R1和R2如式I中所定義與馬來酰亞胺反應(yīng)以提供式I化合物；和任選分離式I'和I''的對映異構(gòu)體。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在適宜溶劑存在下，優(yōu)選地在乙酸或乙腈中實(shí)施，所述溶劑例如但不限于乙酸、乙腈、DMSO、二氯乙烷、DMF、水或其混合物。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在存在或不存在適宜催化劑下實(shí)施，所述催化劑例如但不限于質(zhì)子酸，例如但不限于乙酸、鹽酸或硫酸；或路易斯酸(Lewisacid)，例如但不限于氯化鋅、乙酸鋅、三氟甲磺酸鋅、氯化鋁、氯化鈷、乙酸鈷或氯化鐵。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在20℃至約200℃的溫度下、優(yōu)選地在60℃至200℃或約150℃至約200℃的溫度下在使用或不使用微波輻照下實(shí)施10分鐘至數(shù)小時的時段，例如10分鐘至48h。根據(jù)一實(shí)施方案，自相應(yīng)式I化合物開始的式I'和I''的對映異構(gòu)體的任選分離可由手性HPLC來實(shí)現(xiàn)，例如但不限于使用Chiralpak?AS-H、Chiralcel?OJ-H或Chiralpak?IC柱，使用適當(dāng)溶劑混合物作為洗脫劑，例如但不限于超臨界CO2、乙醇、甲醇、己烷。根據(jù)一實(shí)施方案，自相應(yīng)式I化合物開始的式I'和I''的對映異構(gòu)體的任選分離可使用光學(xué)純酸，例如但不限于樟腦磺酸或酒石酸，或使用光學(xué)純堿，例如但不限于布魯生(brucine)，通過拆分來實(shí)現(xiàn)，取決于式I化合物的性質(zhì)。本發(fā)明另外涉及制備式I化合物的第二方法：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中X、R1和R2如式I中所定義；其包括使式(ii)化合物：其中X、R1和R2如式I中所定義；且Z1和Z2代表H或烷基，其中Z1和Z2可形成環(huán)；與馬來酰亞胺反應(yīng)以提供式I化合物；和任選分離式I'和I''的對映異構(gòu)體。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在使用或不使用催化劑例如但不限于[RhOH(cod)]2下實(shí)施。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在堿存在下實(shí)施，所述堿例如但不限于三甲胺(TEA)、二乙基異丙基胺(DIEA)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、磷酸鉀(K3PO4)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、優(yōu)選地TEA或DIEA。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在適宜溶劑存在下實(shí)施，所述溶劑例如但不限于二噁烷、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、水或其混合物，優(yōu)選地在二噁烷或THF中。根據(jù)一實(shí)施方案，該方法可在20℃至約150℃的溫度下在使用或不使用微波輻照下實(shí)施10分鐘至數(shù)小時的時段，例如10分鐘至24h。根據(jù)一實(shí)施方案，自相應(yīng)式I化合物開始的式I'和I''的對映異構(gòu)體的任選分離可由手性HPLC實(shí)現(xiàn)，例如但不限于使用Chiralpak?AS-H、Chiralcel?OJ-H或Chiralpak?IC柱，使用適當(dāng)溶劑的混合物作為洗脫劑，例如但不限于超臨界CO2、乙醇、甲醇、己烷。根據(jù)一實(shí)施方案，自相應(yīng)式I化合物開始的式I'和I''的對映異構(gòu)體的任選分離可使用光學(xué)純酸，例如但不限于樟腦磺酸或酒石酸，或使用光學(xué)純堿，例如但不限于布魯生(brucine)，通過拆分來實(shí)現(xiàn)，取決于式I化合物的性質(zhì)。本發(fā)明另外涉及制備式I化合物的第三方法：和其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥，其中X、R1和R2如式I中所定義；其包括：(a)使式(iii)化合物反應(yīng)其中X、R1和R2如式I中所定義；以獲得式(iv)化合物其中X、R1和R2如式I中所定義；(b)使式(iv)化合物與馬來酸酐反應(yīng)以獲得式(v)化合物其中X、R1和R2如式I中所定義；和(c)使式(iv)化合物與脲反應(yīng)以獲得式I化合物(d)任選分離式I'和I''的對映異構(gòu)體。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(a)可在亞硝酸鹽存在下實(shí)施，例如但不限于NaNO2、KNO2、亞硝酸叔丁基酯或亞硝酸異戊基酯。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(a)可在適宜酸存在下實(shí)施，例如但不限于HBF4。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(a)可在適宜溶劑存在下實(shí)施，例如但不限于水。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(a)可在-20℃至約20℃的溫度下，優(yōu)選地在0℃下實(shí)施。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(a)可實(shí)施10分鐘至數(shù)小時的時段，例如10分鐘至24h。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(b)可在適宜催化劑存在下實(shí)施，例如但不限于TiCl3。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(b)可在適宜堿存在下實(shí)施，例如但不限于NaOH或KOH。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(b)可在適宜溶劑存在下實(shí)施，例如但不限于丙酮、甲基乙基酮。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(b)可在-20℃至約20℃的溫度下，優(yōu)選地在0℃下實(shí)施。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(b)可實(shí)施10分鐘至數(shù)小時的時段，例如10分鐘至24h。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(c)可在不存在或存在適宜溶劑下在100℃至約200℃的溫度下、優(yōu)選地在180℃下實(shí)施。根據(jù)一實(shí)施方案，步驟(c)可實(shí)施10分鐘至數(shù)小時的時段，例如10分鐘至24h。根據(jù)一實(shí)施方案，自相應(yīng)式I化合物開始的式I'和I''的對映異構(gòu)體的任選分離可由手性HPLC實(shí)現(xiàn)，例如但不限于使用Chiralpak?AS-H、Chiralcel?OJ-H或Chiralpak?IC柱，使用適當(dāng)溶劑的混合物作為洗脫劑，例如但不限于超臨界CO2、乙醇、甲醇、己烷。根據(jù)一實(shí)施方案，自相應(yīng)式I化合物開始的式I'和I''的對映異構(gòu)體的任選分離可使用光學(xué)純酸，例如但不限于樟腦磺酸或酒石酸，或使用光學(xué)純堿，例如但不限于布魯生(brucine)，通過拆分來實(shí)現(xiàn)，取決于式I化合物的性質(zhì)。一般而言，任一個別式I化合物的合成路徑將取決于每一分子的具體取代基和所需中間體的現(xiàn)有可用性；此外本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解這種因素。根據(jù)另一一般方法，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適宜互變技術(shù)將式I化合物轉(zhuǎn)化成替代式I化合物。另外，可通過使用溶劑分解劑或氫解劑處理自一種其官能衍生物釋放式I化合物來獲得式I和相關(guān)式的化合物。用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選起始材料是符合式I和相關(guān)式的那些，但含有相應(yīng)經(jīng)保護(hù)氨基和/或羥基代替一或多個游離氨基和/或羥基，優(yōu)選攜帶氨基保護(hù)基團(tuán)代替鍵合至N原子的H原子的那些，尤其是攜帶R*-N基團(tuán)，其中R*表示氨基保護(hù)基團(tuán)，代替HN基團(tuán)的那些和/或攜帶羥基保護(hù)基團(tuán)代替羥基的H原子的那些，例如符合式I但攜帶–COOR**基團(tuán)，其中R**表示羥基保護(hù)基團(tuán)，代替-COOH基團(tuán)的那些。還可在起始材料的分子中存在多個相同或不同的經(jīng)保護(hù)氨基和/或羥基。若所存在的保護(hù)基團(tuán)彼此不同，則其在許多情形下可選擇性裂解。術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”是通常已知的術(shù)語，且涉及如下基團(tuán)：其適于保護(hù)(阻斷)氨基免受化學(xué)反應(yīng)影響，但容易在分子中的其它地方實(shí)施期望化學(xué)反應(yīng)后去除。特別地，典型的這種基團(tuán)是未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因氨基保護(hù)基團(tuán)會在期望反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后被去除，故其類型和大小亦無關(guān)緊要；然而，優(yōu)選具有1-20、尤其1-8個碳原子的那些。術(shù)語“?；睉?yīng)結(jié)合本發(fā)明方法在最寬廣意義上理解。其包含酰基，其衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸，并且特別是烷氧基羰基、芳基氧基羰基和尤其芳烷氧基羰基。這種?；膶?shí)例是烷?；?，例如乙?；⒈；投□；环纪轷；绫交阴；?；芳?；绫郊柞；图妆交环蓟趸轷；?，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基芐基氧基羰基和FMOC；和芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、芐基和乙?；Ｍ瑯?，術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”是通常已知的術(shù)語，且涉及如下基團(tuán)：其適于保護(hù)羥基免受化學(xué)反應(yīng)影響，但容易在分子中的其它地方實(shí)施期望化學(xué)反應(yīng)后去除。典型的這種基團(tuán)是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，另外還是烷基。羥基保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)和大小并不重要，因其在期望化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列后再次去除；優(yōu)選具有1-20、尤其1-10個碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例尤其是芐基、4-甲氧基芐基、對硝基苯甲酰基、對甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。取決于所用保護(hù)基團(tuán)，式I和相關(guān)式的化合物是自其官能衍生物釋放，例如強(qiáng)無機(jī)酸，例如鹽酸、高氯酸或硫酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，例如三氯乙酸、TFA，或磺酸，例如苯-或?qū)妆交撬帷？纱嬖谄渌栊匀軇⒎强偸切枰?。適宜惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)溶劑，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如THF或二噁烷；酰胺，例如DMF；鹵代烴，例如二氯甲烷；另外也是醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。另外，上述溶劑的混合物是合適的。三氟乙酸(TFA)優(yōu)選地過量使用且不添加另一溶劑，且高氯酸優(yōu)選地以比率為9:1的乙酸和70%高氯酸的混合物形式使用。用于裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0℃至約50℃，優(yōu)選地為15℃至30℃(室溫)?？衫鐑?yōu)選地使用二氯甲烷中的TFA或使用二噁烷中的大約3N至5NHCl在15-30℃下裂解BOC、OtBu和Mtr基團(tuán)，且可使用DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶的大約5%至50%溶液在15-30℃下裂解FMOC基團(tuán)?？衫缤ㄟ^使用氫在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，其有利地位于諸如碳的載體上)存在下進(jìn)行處理來裂解可以氫解方式去除的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ、芐基或自其噁二唑衍生物釋放的脒基)。本文的適宜溶劑是上述那些，尤其是例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。通常在約0℃至100℃的溫度下和約1巴至200巴的壓力下，優(yōu)選地在20-30℃和1-10巴下實(shí)施氫解。例如，CBZ基團(tuán)在5%至10%Pd/C上于甲醇中或使用甲酸銨(代替氫)在Pd/C上于甲醇/DMF中在20-30℃下非常成功地進(jìn)行氫解。適宜惰性溶劑的實(shí)例是烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。可例如使用HCl、H2SO4或使用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷中于0℃至100℃的溫度下水解酯。另外，可以常規(guī)方式使用酰基氯化物或酐或烷基化物使用未取代或取代的烷基鹵化物，有利地在惰性溶劑中，例如二氯甲烷或THF，和/或在堿，例如三乙胺或吡啶，存在下于-60℃至+30℃的溫度下對游離氨基進(jìn)行?；τ谒斜Ｗo(hù)和脫保護(hù)方法而言，參見PhilipJ.Kocienski,在“ProtectingGroups”中,GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994，和TheodoraW.GreeneandPeterG.M.Wuts在“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”中,WileyInterscience,第三版，1999。實(shí)施例部分所述的反應(yīng)方案僅為例示性的且不應(yīng)解釋為以任一方式限制本發(fā)明。用途本發(fā)明另外涉及一種藥物，其包括至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥或其氘化形式作為活性成份。在本發(fā)明中，表述“本發(fā)明化合物”涵蓋式I和其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥或其氘化形式。實(shí)例在表1和實(shí)施例中鑒別。示例性化合物包含：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+-)-(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(+)-(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。任選，這些式I化合物可例如在手性中心處被氘化。示例性氘化化合物是(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮。在一實(shí)施方案中，該化合物具有式II結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。該化合物可為外消旋體，其中每一立體異構(gòu)體以約50mol%(48%至52%)的量存在。可替換地或另外地，在藥物組合物中使用化合物的單獨(dú)對映異構(gòu)體。在一實(shí)施方案中，由式II'結(jié)構(gòu)表征對映異構(gòu)體：，其以游離堿(非鹽)形式存在。任選地，該化合物以其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物形式存在。在另一實(shí)施方案中，(S)-對映異構(gòu)體另外或可替換地存在于組合物中。由式II''結(jié)構(gòu)表征此對映異構(gòu)體：其呈游離堿形式，或任選可為鹽形式。藥物組合物可含有式II'和式II''的化合物的混合物。可選擇兩種化合物的各種比率。例如，該比率可為約1:1，或式II'化合物可以大于50%、大于95%、大于90%或約95%至100%存在。類似地，在其它組合物中，式II''化合物可以大于50%存在。先前在說明書中對于對映異構(gòu)體相對于式I和其子式的化合物的適宜比率和摩爾百分比的論述以引用方式由此并入。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或佐劑。在與制劑中其它成份兼容的意義上說載體是“可接受的”，且在藥學(xué)上可接受的載體的情形下，其在用于藥物中的量下對其接受者無害。根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明還涵蓋如下藥物組合物：其除含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥作為活性成份外還含有其它治療劑和/或活性成份。藉助非限制性實(shí)例，本發(fā)明化合物可調(diào)配為呈適于口服給予、腸胃外給予(例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射或靜脈內(nèi)輸注)、局部給予(包含經(jīng)眼)、通過吸入、皮膚貼劑、植入物、栓劑等給予的形式的藥物制劑。這種適宜的給藥形式-取決于給藥方式，其可為固體、半固體或液體-以及其制劑中所使用的方法和載體、稀釋劑和賦形劑將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所明了；參照Remington'sPharmaceuticalSciences的最新版本。這種制劑的一些優(yōu)選但非限制性實(shí)例包含片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、軟膏、乳膏、洗劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、滴劑、無菌可注射溶液劑和無菌包裝粉劑(其通常在使用前重構(gòu))，其用于以推注形式給予和/或用于連續(xù)給予，其可使用自身適用于這種制劑的載體、賦形劑和稀釋劑進(jìn)行調(diào)配，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、食用油、植物油和礦物油或其適宜混合物。該制劑可任選含有其它常用于藥物制劑中的物質(zhì)，例如潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、分散劑、崩解劑、增容劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、流動調(diào)節(jié)劑、釋放劑等。該組合物也可經(jīng)調(diào)配以提供其中所含活性化合物的快速、持續(xù)或延遲釋放。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選地呈單位劑型，且可適宜地包裝于例如盒、泡罩、小瓶、瓶、藥囊、安瓿(ampoule)或任一其它適宜單劑量或多劑量盛放器或容器(其可經(jīng)適當(dāng)標(biāo)記)；其任選具有一或多個含有產(chǎn)品信息和/或使用說明的插頁。取決于待預(yù)防或治療的病狀和給藥途徑，可以單一日劑量、分開的一或多個日劑量或基本上連續(xù)，例如使用滴注，給予本發(fā)明的活性化合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥在治療和/或預(yù)防癌癥和子宮內(nèi)膜異位中的用途。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥在治療和/或預(yù)防癌癥中的用途。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥在治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位中的用途。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥用于治療和/或預(yù)防癌癥和子宮內(nèi)膜異位。根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥用于治療和/或預(yù)防癌癥。根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥用于治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位。本發(fā)明另外涉及治療或預(yù)防癌癥和子宮內(nèi)膜異位的方法，其包括向需要其的個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括向需要其的個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位的方法，其包括向需要其的個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或前藥用于增加免疫識別和破壞癌細(xì)胞。本發(fā)明化合物由此可用作尤其用于預(yù)防和/或治療癌癥的藥物。本發(fā)明另外提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥用于制備用于治療和/或預(yù)防癌癥的藥物的用途。本領(lǐng)域已知各種癌癥。癌癥可為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性。癌癥可為家族性或自發(fā)性。在一些實(shí)施方案中，癌癥選自白血病和多發(fā)性骨髓瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是白血病。在一實(shí)施方案中，癌癥是多發(fā)性骨髓瘤?？墒褂帽景l(fā)明方法治療的其它癌癥包含例如良性和惡性實(shí)體腫瘤和良性和惡性非實(shí)體腫瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是良性實(shí)體腫瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是惡性實(shí)體腫瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是良性非實(shí)體腫瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是惡性非實(shí)體腫瘤。實(shí)體腫瘤的實(shí)例包括但不限于：膽管癌、腦癌(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤)、乳腺癌、宮頸癌、絨膜癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、上皮內(nèi)贅瘤(包括鮑恩氏病(Bowen'sdisease)和佩吉特氏病(Paget'sdisease))、肝癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)、卵巢癌(包括源自上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、生殖細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的那些)、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌和維爾姆斯腫瘤(Wilmstumor))、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌)、睪丸癌，包括胚組織瘤(精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤，例如畸胎瘤和絨膜癌)、間質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和甲狀腺癌(包括甲狀腺腺癌和髓樣癌)。在一實(shí)施方案中，癌癥是膽管癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是腦癌，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是乳腺癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是宮頸癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是絨膜癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是結(jié)腸癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是子宮內(nèi)膜癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是食管癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是胃癌。在一實(shí)施方案中，癌癥上皮內(nèi)贅瘤，包括鮑恩氏病和佩吉特氏病。在一實(shí)施方案中，癌癥是肝癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是肺癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是口腔癌，包括鱗狀細(xì)胞癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是卵巢癌，包括源自上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、生殖細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的那些。在一實(shí)施方案中，癌癥是胰腺癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是直腸癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是腎癌，包括腺癌和維爾姆斯腫瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是肉瘤，包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是皮膚癌，包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。在一實(shí)施方案中，癌癥是睪丸癌，包括胚組織瘤(精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤，例如畸胎瘤和絨膜癌)。在一實(shí)施方案中，癌癥是間質(zhì)瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是生殖細(xì)胞腫瘤。在一實(shí)施方案中，癌癥是甲狀腺癌，包括甲狀腺腺癌和髓樣癌。非實(shí)體腫瘤的實(shí)例包括但不限于血液腫瘤。如本文中所使用，血液腫瘤是本領(lǐng)域術(shù)語，其包括淋巴樣病癥、髓樣病癥和AIDS相關(guān)白血病。淋巴樣病癥包括但不限于急性淋巴細(xì)胞性白血病和慢性淋巴增殖性病癥(例如淋巴瘤、骨髓瘤和慢性淋巴樣白血病)。淋巴瘤包括例如何杰金氏病(Hodgkin'sdisease)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)和淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。慢性淋巴樣白血病包括例如T細(xì)胞慢性淋巴樣白血病和B細(xì)胞慢性淋巴樣白血病。在一實(shí)施方案中，淋巴樣病癥是急性淋巴細(xì)胞性白血病。在一實(shí)施方案中，淋巴樣病癥是慢性淋巴增殖性病癥(例如淋巴瘤、骨髓瘤和慢性淋巴樣白血病)。在一實(shí)施方案中，淋巴瘤是何杰金氏病。在一實(shí)施方案中，淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤。在一實(shí)施方案中，淋巴瘤是淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。在一實(shí)施方案中，慢性淋巴樣白血病是T細(xì)胞慢性淋巴樣白血病。在一實(shí)施方案中，慢性淋巴樣白血病是B細(xì)胞慢性淋巴樣白血病。本發(fā)明還提供延遲個體中的癌癥發(fā)作的方法，其包括向需要其的個體給予藥物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥。本發(fā)明另外涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥作為IDO1抑制劑的用途。因此，在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I和子式的化合物，特別是上表1中的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥作為IDO1抑制劑的用途。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及這些化合物或其對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥用于合成IDO1抑制劑的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供調(diào)節(jié)需要這種治療的個體中的IDO1活性的方法，其包括向所述個體給予有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥用于制備調(diào)節(jié)需要這種治療的個體中的IDO1活性的藥物的用途，該用途包括向所述個體給予有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和前藥。定義在本發(fā)明中，下列術(shù)語具有下列含義：在基團(tuán)可被取代的情形下，這種基團(tuán)可被一或多個取代基和優(yōu)選地一個、兩個或三個取代基取代。取代基可選自但不限于例如鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基和鹵代烷基。術(shù)語“鹵素(halogen或halo)”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。優(yōu)選鹵素是氟和氯。術(shù)語“烷基”自身或作為另一取代基的一部分是指式CnH2n+1的烴基，其中n是大于或等于1的數(shù)。通常，本發(fā)明烷基包括1至6個碳原子(C1、C2、C3、C4、C5或C6碳，包含首尾)、優(yōu)選地1至4個碳原子、更優(yōu)選地1至3個碳原子。烷基可為直鏈或支鏈且可如本文所指示被取代。適宜烷基包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基和其異構(gòu)體(例如正戊基、異戊基)和己基和其異構(gòu)體(例如正己基、異己基)。任選地，烷基可被1、2或3個取代基取代。該取代基可為羥基、氨基-、鹵素或C1-C3烷基。在一實(shí)施方案中，鹵素取代基是F或Br。在另一實(shí)施方案中，烷基取代基是甲基。術(shù)語“烷氧基”是指任一基團(tuán)O-烷基。術(shù)語“氨基”是指-NH2基團(tuán)或通過用有機(jī)脂肪族或芳族基團(tuán)取代一或兩個氫原子衍生的其任一基團(tuán)。優(yōu)選地，衍生自-NH2的基團(tuán)是“烷基氨基”，即N-烷基，包括單烷基氨基和二烷基氨基。根據(jù)一特定實(shí)施方案，術(shù)語“氨基”是指NH2、NHMe或NMe2。術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”是指用于胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，氨基保護(hù)基團(tuán)選自包括下列的組：芳基磺?；?、叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、對甲氧基芐基或芐基。術(shù)語“溶劑合物”在本文中用于描述含有化學(xué)計(jì)量或亞化學(xué)計(jì)量量的一或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子例如乙醇的本發(fā)明化合物。在所述溶劑為水時，是指術(shù)語“水合物”。本發(fā)明化合物包括如前文所定義的式I化合物，包括其所有多晶型物和晶癖、其前藥和同位素標(biāo)記的式I化合物。本發(fā)明還通常涵蓋式I化合物的所有藥學(xué)上可接受的藥物前體(predrug)和前藥(prodrug)。本文所用的術(shù)語“前藥”意指式I化合物的藥理學(xué)上可接受的衍生物，例如酰胺，其體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物生成生物活性藥物。前藥的特征通常在于增加的生物利用度且易于在體內(nèi)代謝成生物活性化合物。本文所用的術(shù)語“藥物前體”意指任一經(jīng)改性以形成藥物物質(zhì)的化合物，其中該改性可發(fā)生于身體的內(nèi)部或外部且在藥物前體到達(dá)身體中指示給予藥物的區(qū)域之前或之后。術(shù)語“個體”是指哺乳動物，優(yōu)選人。在一實(shí)施方案中，個體可為“患者”，即溫血動物，更優(yōu)選人，其正等待接受或正接受醫(yī)學(xué)護(hù)理或者以前/現(xiàn)在/將來是醫(yī)學(xué)程序的目標(biāo)，或被監(jiān)測疾病發(fā)生。術(shù)語“人”是指兩種性別和任一發(fā)育階段的人(即新生兒、嬰兒、幼兒、青少年、成人)。本文所用的術(shù)語“治療(treat、treating和treatment)”意指包括緩解、減弱或廢止病狀或疾病和/或其伴隨癥狀。本文所用的術(shù)語“預(yù)防(prevent、preventing和prevention)”是指如下方法：延遲或阻止病狀或疾病和/或其伴隨癥狀的發(fā)作；防止個體罹患病狀或疾??；或降低個體罹患病狀或疾病的風(fēng)險(xiǎn)。本文所用的術(shù)語“治療有效量”(或更簡單地“有效量”)意指足以在給予個體中達(dá)成期望治療或預(yù)防效應(yīng)的活性劑或活性成份的量。術(shù)語“給予(administration)”或其變體(例如“給予(administering)”)意指將活性劑或活性成份單獨(dú)或作為藥學(xué)上可接受的組合物的一部分提供給其中待治療或預(yù)防病狀、癥狀或疾病的個體?！八帉W(xué)上可接受的”意指藥物組合物的成份彼此相容且對所給予的個體無害。術(shù)語“抑制劑”是指如下天然或合成化合物：其具有抑制或顯著減小或下調(diào)基因和/或蛋白質(zhì)的表達(dá)的生物效應(yīng)，或具有抑制或顯著減小蛋白質(zhì)的生物活性的生物效應(yīng)。因此，“IDO1抑制劑”是指具有以下生物效應(yīng)的化合物：抑制或顯著減小或下調(diào)編碼IDO1的基因的表達(dá)和/或IDO1表達(dá)和/或IDO1的生物活性?！癉”和“d”皆是指氘?！癲x.y”是指被x至y個數(shù)量的氘原子取代?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體二者。在基團(tuán)的一或多個氫原子被相應(yīng)數(shù)量的取代基原子(若取代基是原子)或基團(tuán)(若取代基是基團(tuán))代替時，該基團(tuán)被取代基“取代”。例如，“被氘取代”是指使用相應(yīng)數(shù)量的氘原子代替一或多個氫原子。詞語“包括(comprise、comprises和comprising)”欲以囊括方式而非以排他方式詮釋。詞語“由……組成(consist、consisting)”和其變體欲以排他方式而非以囊括方式詮釋。除非另外指定，否則本文所用的術(shù)語“約”意指自所給出的參考值變化10%。實(shí)施例參照下列實(shí)施例來更好地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例意欲代表本發(fā)明的具體實(shí)施方案且并不意欲限制本發(fā)明范圍。I.化學(xué)實(shí)施例如下所述來獲得下文所述實(shí)施例中所提供的MS數(shù)據(jù)：質(zhì)譜：LC/MSAgilent6110(ESI)或WatersAcquitySQD(ESI)。如下所述來獲得下文所述實(shí)施例中所提供的NMR數(shù)據(jù)：BrukerUltrashield?400PLUS和BrukerFourier300MHz且使用TMS作為內(nèi)標(biāo)。在來自Biotage的單一模式微波反應(yīng)器InitiatorMicrowaveSystemEU上實(shí)施微波化學(xué)。除非另外報(bào)告，否則使用來自Waters的配備有XbridgeTMPrepC18OBD柱19×150mm5μm的質(zhì)量導(dǎo)向自動純化Fractionlynx實(shí)施制備型HPLC純化。使用梯度的CH3CN/H2O/NH4HCO3(5mM)、CH3CN/H2O/TFA(0.1%)或CH3CN/H2O/NH3H2O(0.1%)實(shí)施所有HPLC純化?；衔?：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮A.路徑A將5-氟-1H-吲哚(300mg；2.22mmol)、馬來酰亞胺(646mg；6.65mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在170℃下于微波反應(yīng)中攪拌2h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。使用飽和NaHCO3水溶液將殘余物中和至pH7~8并使用EtOAc(10mL×3)萃取。由無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，濃縮，并由制備型HPLC純化以提供180mg(35%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H9FN2O2-H-[M-H]的LC-MS：計(jì)算值231.1；實(shí)驗(yàn)值：231.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.30(brs,1H),11.14(s,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),7.36(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.20(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),6.94(ddd,J=9.2,9.0,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.79(dd,J=18.0,5.5Hz,1H)。路徑B：或者，將5-氟吲哚(5.00g,5.00g,35.5mmol，96質(zhì)量%，1.00)和馬來酰亞胺(1.5當(dāng)量，5.17g,53.3mmol,1.50)的混合物裝填至50mL器皿中，且然后添加乙腈(3L/kg,15.0mL,11.7g,286mmol，100質(zhì)量%)和氯化鋅(1.05當(dāng)量，5.08g,37.3mmol，100質(zhì)量%)。將反應(yīng)經(jīng)10min加熱至85℃且然后維持于85℃24hr。在仍處于85℃時，緩慢添加水(6L/kg,30.0mL,30.0g,1670mmol，100質(zhì)量%)，同時維持溫度高于80℃。沉淀出黃色固體。將反應(yīng)混合物經(jīng)1小時冷卻至50℃，隨后在50℃下攪拌2小時，然后經(jīng)1小時冷卻至10℃。將反應(yīng)在10℃下攪拌1小時。過濾掉固體，然后使用5ml1:1ACN/水將濾餅洗滌2次以提供經(jīng)分離化合物(6.85g,6.85g,29.5mmol，產(chǎn)率為83.1%)。對于純化而言，將所得經(jīng)分離化合物(6.85g,6.85g,29.5mmol，100質(zhì)量%)裝填至器皿中，隨后添加四氫呋喃(6L/kg,41.1mL,36.4g,505mmol，100質(zhì)量%)。將此混合物加熱至66℃以形成均質(zhì)溶液。在66℃下緩慢添加庚烷(4L/kg,27.4mL,18.7g,187mmol，100質(zhì)量%)；在5體積后固體開始沉淀。將混合物經(jīng)3小時冷卻至25℃，然后過濾并使用庚烷洗滌，隨后在高真空烘箱中干燥過夜。經(jīng)分離化合物：(4.93g,4.93g,21.2mmol，100質(zhì)量%，產(chǎn)率為72.0%)。將此分離化合物裝填2(1.00g,4.3mmol，100質(zhì)量%)至50ml器皿中且添加四氫呋喃(6L/kg,6mL，100質(zhì)量%)和庚烷(6L/kg,6mL，100質(zhì)量%)。將漿液在25℃下攪拌48hr。過濾掉固體并在高真空烘箱中干燥過夜。經(jīng)分離化合物：(0.89g,0.89g,3.83mmol，100質(zhì)量%，產(chǎn)率為89.00%)?；衔?a：(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮向3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2,5-二酮(化合物1，200mg,0.87mmol)的D2O(3mL)溶液中添加K2CO3(300mg,2.2mmol)。將反應(yīng)在40℃下攪拌過夜。使用EtOAc萃取混合物。干燥有機(jī)層，過濾，濃縮并由制備型HPLC純化以提供黃色固體形式的標(biāo)題化合物(20mg,10%)。C12H8DFN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：232.1；實(shí)驗(yàn)值：232.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.28(s,1H),11.15(s,1H),7.41(d,J=2.1Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.20(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),3.19-3.13(m,1H),2.80-2.74(m,1H)。化合物2：(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮由手性制備型HPLC分離150mg化合物1來獲得50mg黃色固體形式的標(biāo)題化合物。制備型手性HPLC：Chiralpak?AS-H250mm×20mm5μm；流動相：CO2/IPA=60/40；流速：50mL/min，214nm，環(huán)境溫度。分析型手性HPLC：Chiralpak?IC250mm×4.6mm5μm；流動相：己烷/EtOH=70/30；流速：1.0mL/min，230nm，環(huán)境溫度；滯留時間：6.25min。P1:96.3%e.e.[α]254D=-75.4(c=0.0014,MeOH)。C12H9FN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：233.1；實(shí)驗(yàn)值：233.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.30(brs,1H),11.14(s,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),7.36(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.20(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),6.94(ddd,J=9.2,9.0,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.79(dd,J=18.0,5.5Hz,1H)?；衔?a：(+)-(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮自所述手性分離來分離作為第二洗脫對映異構(gòu)體的化合物2a。手性HPLC：滯留時間：6.96min。98.5%e.e.[α]254D=70(c=0.0014,MeOH)?；衔?：3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自1H-吲哚(2.00g；17.1mmol)和馬來酰亞胺(4.96g；51.1mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化后獲得2.50g(68%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H10FN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：215.1；實(shí)驗(yàn)值：215.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.29(s,1H),11.02(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.02–6.97(m,1H),4.33(dd,J=9.5,5.3Hz,1H),3.18(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.76(dd,J=18.0,5.3Hz,1H)?；衔?：(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮由手性制備型HPLC分離250mg化合物3來獲得100mg黃色固體形式的標(biāo)題化合物。制備型手性HPLC：ChiralcelOJ-H250mm×4.6mm5μm；流動相：CO2/MeOH=60/40；流速：50mL/min，230nm，環(huán)境溫度。分析型手性HPLC：ChiralcelIC250mm×4.6mm5μm；流動相：己烷/EtOH=70/30；流速：1.0mL/min，230nm，環(huán)境溫度；滯留時間：7.632min。P1:99.7%e.e.[α]254D=-64.6(c=0.01,MeOH)。C12H10FN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：215.1；實(shí)驗(yàn)值：215.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.29(s,1H),11.02(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.02–6.97(m,1H),4.33(dd,J=9.5,5.3Hz,1H),3.18(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.76(dd,J=18.0,5.3Hz,1H)?；衔?a：(+)-(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮自所述手性分離來分離作為第二洗脫對映異構(gòu)體的化合物4a。手性HPLC：滯留時間：9.028min。99.6%e.e.[α]254D=64.5(c=0.01,MeOH)?；衔?：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自5-氯-1H-吲哚(2.00g；13.2mmol)和馬來酰亞胺(3.84g；39.6mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化后獲得160mg(4.9%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H9ClN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：247.0；實(shí)驗(yàn)值：247.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.30(brs,1H),11.25(brs,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.10(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),4.36(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.80(dd,J=18.0,5.5Hz,1H)。化合物6：(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮由手性制備型HPLC分離120mg化合物5來獲得25mg標(biāo)題化合物。制備型手性HPLC：Chiralpak?IC250mm×20mm5μm；流動相：己烷/EtOH=70/30；流速：15mL/min214nm，環(huán)境溫度。分析型手性HPLC：Chiralpak?IC250mm×4.6mm5μm；流動相：己烷/EtOH=70/30；流速：1.0mL/min，230nm，環(huán)境溫度；滯留時間：6.073min。P1:99.5%e.e.[α]254D=-69.0(c=0.0042,MeOH)。C12H9ClN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：249.0；實(shí)驗(yàn)值：249.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.29(brs,1H),11.25(brs,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.10(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),4.36(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.80(dd,J=18.0,5.5Hz,1H)?；衔?a：(+)-(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮自所述手性分離來分離作為第二洗脫對映異構(gòu)體的化合物6a。手性HPLC：滯留時間：6.868min。P1:99.6%e.e.[α]254D=67.4(c=0.0038,MeOH)?；衔?：3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-氯-5-氟-1H-吲哚(300mg；1.77mmol)和馬來酰亞胺(513mg；5.28mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得110mg(23%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H8ClFN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：265.1；實(shí)驗(yàn)值：265.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.30(brs,1H),11.27(brs,1H),7.54(d,J=6.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J=10.2Hz,1H),4.35(dd,J=9.4,5.8Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,9.4Hz,1H),2.81(dd,J=18.0,5.8Hz,1H)。化合物8：(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮由手性制備型HPLC分離70mg化合物7來獲得25mg標(biāo)題化合物。制備型手性HPLC：Chiralpak?AS-H250mm×20mm5μm；流動相：CO2/IPA=60/40；流速：50mL/min，220nm，環(huán)境溫度。分析型手性HPLC：Chiralpak?IA250mm×4.6mm5μm；流動相：CO2/IPA/DEA=70/30/0.2；流速：1.0mL/min，230nm，環(huán)境溫度；滯留時間：3.72min。P1:>99.5%e.e.C12H8ClFN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：265.1；實(shí)驗(yàn)值：265.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.30(brs,1H),11.27(brs,1H),7.54(d,J=6.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J=10.2Hz,1H),4.35(dd,J=9.4,5.8Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,9.4Hz,1H),2.81(dd,J=18.0,5.8Hz,1H)?；衔?a：(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮自所述手性分離來分離作為第二洗脫對映異構(gòu)體的化合物8a。手性HPLC：滯留時間：5.48min。99.6%e.e.化合物9：3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-溴-5-氟-1H-吲哚(213mg；1.00mmol)和馬來酰亞胺(388mg；4.00mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得70mg(23%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H8BrFN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：309.0；實(shí)驗(yàn)值：308.9。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.31(s,1H),11.27(s,1H),7.66(d,J=6.0Hz,1H),7.48(d,J=1.7Hz,1H),7.44(d,J=9.8Hz,1H),4.36(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.2Hz,1H),2.82(dd,J=18.0,5.6Hz,1H)?；衔?0：(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮由手性制備型HPLC分離60mg化合物9來獲得22mg標(biāo)題化合物。制備型手性HPLC：Chiralpak?AD-H250mm×20mm5μm；流動相：CO2/MeOH=60/40；流速：50mL/min，214nm，環(huán)境溫度。分析型手性HPLC：Chiralpak?ID250mm×4.6mm5μm；流動相：CO2/MeOH=60/40；流速：3.0mL/min，230nm，環(huán)境溫度；滯留時間：2.14min。P1:>99.5%e.e.C12H8BrFN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：309.0；實(shí)驗(yàn)值：308.8。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.31(s,1H),11.27(s,1H),7.66(d,J=6.0Hz,1H),7.48(d,J=1.7Hz,1H),7.44(d,J=9.8Hz,1H),4.36(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.2Hz,1H),2.82(dd,J=18.0,5.6Hz,1H)?；衔?0a：(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮自所述手性分離來分離作為第二洗脫對映異構(gòu)體的化合物10a。手性HPLC：滯留時間：4.20min。98.9%e.e.化合物11：3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自5-溴-1H-吲哚(500mg；2.56mmol)和馬來酰亞胺(666mg；6.86mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得160mg(21%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H9BrN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：293.0；實(shí)驗(yàn)值：293.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.29(s,1H),11.26(s,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),4.36(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.80(dd,J=18.0,5.5Hz,1H)?；衔?2：3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自5-甲基-1H-吲哚(300mg；2.29mmol)和馬來酰亞胺(670mg；6.87mmol)開始，在MeOH中重結(jié)晶后獲得200mg(38%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H12N2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：229.1；實(shí)驗(yàn)值：229.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.27(s,1H),10.88(s,1H),7.26(dd,J=8.3,2.0Hz),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),4.29(dd,J=9.5,5.3Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.74(dd,J=18.0,5.3Hz,1H),2.36(s,3H)?；衔?3：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自5-甲氧基-1H-吲哚(200mg；1.36mmol)和馬來酰亞胺(407mg；4.19mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得170mg(51%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H12N2O3+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：245.1；實(shí)驗(yàn)值：245.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.25(brs,1H),10.86(s,1H),7.27(d,J=2.2Hz1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=2.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),4.30(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.18(dd,J=17.9,9.6Hz,1H),2.75(dd,J=17.9,5.3Hz,1H)?；衔?4：3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈將3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物11；500mg；1.71mmol)和CuCN(231mg；2.58mmol)在NMP(3mL)中的混合物在200℃下于微波反應(yīng)器中攪拌1.5h。由制備型HPLC純化反應(yīng)混合物以提供110mg(27%)綠色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H9N3O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：240.1；實(shí)驗(yàn)值：240.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.63(brs,1H),8.04(s,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),4.44(dd,J=9.5,5.8Hz,1H),3.18(dd,J=17.8,9.5Hz,1H),2.87(dd,J=17.8,5.8Hz,1H)?；衔?5：3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自5,6-二氟-1H-吲哚(200mg；1.31mmol)和馬來酰亞胺(380mg；3.91mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得15mg(5%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H8F2N2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：251.1；實(shí)驗(yàn)值：251.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.27(brs,1H),11.21(brs,1H),7.45(dd,J=11.5,8.0Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.37(dd,J=11.2,7.0Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),4.34(dd,J=9.3,5.6Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,9.3Hz,1H),2.80(dd,J=18.0,5.6Hz,1H)?；衔?6：3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自5-氟-6-甲基-1H-吲哚(1.00g；6.70mmol)和馬來酰亞胺(2.10g；21.6mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得42mg(0.2%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H11FN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：247.1；實(shí)驗(yàn)值：247.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.28(s,1H),10.99(s,1H),7.31(d,J=2.5Hz,1H),7.22(d,J=6.4Hz,1H),7.13(d,J=10.8Hz,1H),4.29(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,9.4Hz,1H),2.76(dd,J=18.0,5.4Hz,1H),2.30(d,,J=1.6Hz,3H)?；衔?7：3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-氟-1H-吲哚(4.00g；29.6mmol)和馬來酰亞胺(8.80g；90.7mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=3/1–2/3)純化后獲得3.0g(44%)橙色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H9FN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：231.1；實(shí)驗(yàn)值：231.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.10(s,1H),7.43(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=10.1,2.3Hz,1H),6.87(td,J=9.8,8.7,2.3Hz,1H),4.34(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.77(dd,J=18.0,5.4Hz,1H)?；衔?8：3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-氯-1H-吲哚(0.50g；3.3mmol)和馬來酰亞胺(0.96g；9.9mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化后獲得100mg(12%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H9ClN2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：247.0；實(shí)驗(yàn)值：247.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.27(brs,1H),11.17(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),4.34(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.77(dd,J=18.0,5.5Hz,1H)?；衔?9：3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-溴-1H-吲哚(2.00g；10.2mmol)和馬來酰亞胺(2.96g；30.5mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得1.5g(50%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H9BrN2O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：293.0；實(shí)驗(yàn)值：293.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.30(brs,1H),11.18(s,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),4.34(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.77(dd,J=18.0,5.4Hz,1H)?；衔?0：3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-甲基-1H-吲哚(0.20g；1.52mmol)和馬來酰亞胺(0.44g；4.53mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得0.22g(63%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H12N2O2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：227.1；實(shí)驗(yàn)值：227.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.85(brs,2H),11.18(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=2.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.28(dd,J=9.5,5.3Hz,1H),3.17(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.73(dd,J=18.0,5.3Hz,1H),2.38(s,3H)。化合物21：3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮遵循如針對化合物1所概述的一般方法，自6-甲氧基-1H-吲哚(0.20g；1.36mmol)和馬來酰亞胺(0.40g；4.12mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得80mg(24%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H12N2O3-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：243.1；實(shí)驗(yàn)值：243.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.26(s,1H),10.81(s,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),6.66(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),4.27(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.16(dd,J=18.0,9.5Hz,1H),2.73(dd,J=18.0,5.2Hz,1H)。化合物22：3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈遵循如針對化合物14所概述的一般方法，自3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物19；0.20g；0.68mmol)和CuCN(90mg；1.00mmol)開始，在由制備型HPLC純化后獲得14mg(8.6%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C13H9N3O2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：240.1；實(shí)驗(yàn)值：240.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.63(brs,1H),11.32(s,1H),7.88(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.35(dd,J=9.5,5.6Hz,1H),4.42(dd,J=17.8,9.5Hz,1H),3.18(dd,J=18.0,9.9Hz,1H),2.82(dd,J=17.8,5.6Hz,1H)。化合物23：3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮向萘-1-基硼酸(0.27g；1.57mmol)的1,4-二噁烷(9mL)和水(1.4mL)溶液中添加Et3N(0.10g；0.99mmol)、[RhOH(cod)]2(23mg；0.05mmol)和馬來酰亞胺(100mg；1.03mmol)。將暗褐色混合物在50℃下加熱2.5h，冷卻至室溫，并在真空中濃縮。使用H2O(10mL)稀釋殘余物并使用DCM(20mL×3)萃取。由無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，濃縮，并由制備型HPLC純化以提供136mg(59%)白色固體形式的標(biāo)題化合物。C14H11NO2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：224.1；實(shí)驗(yàn)值：224.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.50(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.89(d,J=9.1Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.53–7.46(m,1H),7.41(d,J=7.1Hz,1H),4.96(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.32(dd,J=18.0,9.6Hz,1H),2.71(dd,J=18.0,5.7Hz,1H)?；衔?4：3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮步驟1：6-氟萘-1-重氮四氟硼酸鹽在0℃下，向6-氟萘-1-胺(500mg；3.10mmol)和HBF4(40%；2mL；12.6mmol)的H2O(2mL)溶液中逐滴添加NaNO2(214mg；3.10mmol)在H2O(0.5mL)中的冷溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌1h。過濾收集沉淀物，使用EtOH(5mL)、Et2O(5mL)洗滌，并在真空下干燥以提供0.40g(50%)灰白色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。步驟2：2-(6-氟萘-1-基)琥珀酸將馬來酸酐(150mg；1.54mmol)添加至NaOH水溶液(4M；0.70mL；2.8mmol)中。在0-5℃下，將所得溶液添加至TiCl3水溶液(15%；3.2g；3.11mmol)中，隨后添加丙酮(2mL)。去除冷卻浴且經(jīng)0.7h緩慢添加6-氟萘-1-重氮四氟硼酸鹽(步驟1：400mg；1.54mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1.5h，濃縮以去除丙酮，并使用Et2O(10mL×3)萃取。使用HCl(1M)將水層酸化至pH~1并使用EtOAc(10mL×3)萃取。由無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，并濃縮以提供190mg(47%)褐色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。C14H11FO4+NH4+[M+NH4]+的LC-MS：計(jì)算值：280.1；實(shí)驗(yàn)值：280.0。步驟3：將2-(6-氟萘-1-基)琥珀酸(190mg；0.72mmol)和脲(170mg；2.83mmol)的混合物在180℃下攪拌1h。由硅膠層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化反應(yīng)混合物以得到黃色固體，由制備型HPLC進(jìn)一步純化以提供63mg(36%)白色固體形式的標(biāo)題化合物。C14H10FNO2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：244.1；實(shí)驗(yàn)值：243.9。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:8.08(dd,J=9.3,5.6Hz,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.76(dd,J=10.2,2.7Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.38(d,J=6.6Hz,1H),4.95(dd,J=9.4,5.6Hz,1H),3.30(dd,J=18.0,9.4Hz,1H),2.71(dd,J=18.0,5.6Hz,1H)?；衔?5：3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮步驟1：7-氟萘-1-重氮四氟硼酸鹽遵循如針對化合物24-步驟1所概述的一般方法，自7-氟萘-1-胺(300mg；1.86mmol)、HBF4(40%；1.5mL；9.4mmol)、H2O(5mL)、NaNO2(260mg；3.77mmol)的H2O(4mL)溶液開始，獲得300mg(62%)灰白色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。C10H6FN2+[M]+的LC-MS：計(jì)算值：173.1；實(shí)驗(yàn)值：173.0。步驟2：2-(7-氟萘-1-基)琥珀酸遵循如針對化合物24-步驟2所概述的一般方法，自馬來酸酐(110mg；1.12mmol)、NaOH水溶液(4M；0.7mL；2.8mmol)、TiCl3水溶液(15%；2.36g；2.32mmol)、丙酮(2mL)和7-氟萘-1-重氮四氟硼酸鹽(步驟1：300mg；1.15mmol)開始，獲得200mg(66%)褐色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。步驟3：遵循如針對化合物24-步驟3所概述的一般方法，自2-(7-氟萘-1-基)琥珀酸(步驟2；200mg；0.76mmol)和脲(180mg；3.00mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=1/1)和制備型HPLC純化后獲得3.3mg(1.8%)白色固體形式的標(biāo)題化合物。C14H10FNO2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：242.1；實(shí)驗(yàn)值：242.0。1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ[ppm]:7.99(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),7.88(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.70(d,J=11.1,2.0Hz,2H),7.50-7.42(m,1H),7.41–7.32(m,1H),4.88(dd,J=9.5,5.1Hz,1H),3.43(dd,J=18.2,9.5Hz,1H),2.72(dd,J=18.2,5.1Hz,1H)?；衔?6：3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮步驟1：6-氯萘-1-重氮四氟硼酸鹽遵循如針對化合物24-步驟1所概述的一般方法，自6-氯萘-1-胺(1.00g；5.63mmol)、HBF4(40%；4mL；25.2mmol)、H2O(4mL)和NaNO2(390mg；5.65mmol)的H2O(1mL)溶液開始，獲得1.50g(96%)紫色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。C10H6ClN2+[M]+的LC-MS：計(jì)算值：189.0；實(shí)驗(yàn)值：188.9。步驟2：2-(6-氯萘-1-基)琥珀酸遵循如針對化合物24-步驟2所概述的一般方法，自馬來酸酐(216mg；2.20mmol)、NaOH水溶液(4M；6.0mL；24mmol)、TiCl3水溶液(15%；4.5g；4.4mmol)、丙酮(2mL)和6-氯萘-1-重氮四氟硼酸鹽(步驟1：600mg；2.17mmol)開始，獲得600mg(99%)黑色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。步驟3：遵循如針對化合物24-步驟3所概述的一般方法，自2-(6-氯萘-1-基)琥珀酸(步驟2；600mg；2.15mmol)和脲(600mg；9.99mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=2/1)和制備型HPLC純化后獲得10mg(2%)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C14H10ClNO2-H-[M-H]-的LC-MS：計(jì)算值：258.0；實(shí)驗(yàn)值：257.9。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ[ppm]:8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),4.96(dd,J=9.8,5.3Hz,1H),3.44(dd,J=18.3,9.8Hz,1H),2.77(dd,J=18.2,5.3Hz,1H)?；衔?7：3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮步驟1：7-氯萘-1-重氮四氟硼酸鹽遵循如針對化合物24-步驟1所概述的一般方法，自7-氯萘-1-胺(0.45g；2.53mmol)、HBF4(40%；2.5mL；15.7mmol)、H2O(2mL)和NaNO2(190mg；2.75mmol)的H2O(4mL)溶液開始，獲得400mg(57%)灰白色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。C10H6ClN2+[M]+的LC-MS：計(jì)算值：189.0；實(shí)驗(yàn)值：188.9。步驟2：2-(7-氯萘-1-基)琥珀酸遵循如針對化合物24-步驟2所概述的一般方法，自馬來酸酐(213mg；2.17mmol)、NaOH水溶液(4M；0.7mL；2.8mmol)、TiCl3水溶液(15%；4.46g；4.3mmol)、丙酮(2mL)和7-氯萘-1-重氮四氟硼酸鹽(步驟1：600mg；2.17mmol)開始，獲得500mg(83%)褐色固體形式的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。步驟3：遵循如針對化合物24-步驟3所概述的一般方法，自2-(7-氯萘-1-基)琥珀酸(步驟2；500mg；1.79mmol)和脲(430mg；7.16mmol)開始，在由硅膠層析(石油醚/EtOAc=1/1)和制備型HPLC純化后獲得2.5mg(0.5%)白色固體形式的標(biāo)題化合物。C14H10ClNO2+H+[M+H]+的LC-MS：計(jì)算值：260.0；實(shí)驗(yàn)值：260.0。1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ[ppm]:8.08(s,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.59–7.53(m,3H),4.94(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.44(dd,J=18.3,9.6Hz,1H),2.75(dd,J=18.3,5.4Hz,1H)。II.生物實(shí)施例II.1.用于IDO1酶活性測定的試驗(yàn)本發(fā)明化合物抑制人IDO1的酶活性。為測量人IDO1的酶活性，反應(yīng)混合物含有(最終濃度)磷酸鉀緩沖液(50mM,pH6.5)、抗壞血酸(10mM)、亞甲藍(lán)(5μM)和人重組IDO1酶(如Rohrig等人，JMedChem,2012,55,5270-5290中所述制備；最終濃度為5μg/mL)且不含或含有指示濃度的本發(fā)明化合物(總體積為112.5μL)。通過在室溫下添加37.5μLL-Trp(最終濃度為100μM)來引發(fā)反應(yīng)。在室溫下實(shí)施反應(yīng)15分鐘且由添加30μL30%(w/v)三氯乙酸來終止反應(yīng)。為將N-甲酰基犬尿氨酸轉(zhuǎn)化成犬尿氨酸，將反應(yīng)混合物在65℃下孵育30min。然后添加120μL2.5%(w/v)4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液且將混合物在室溫下孵育5min。通過測量480nm下的吸光度來測定犬尿氨酸濃度。使用純?nèi)虬彼崂L制標(biāo)準(zhǔn)曲線。如上所述使用10個連續(xù)濃度的本發(fā)明化合物測量IDO1活性。使用Prism軟件(GraphPadSoftware,Inc.)擬合數(shù)據(jù)。代表性化合物的生物活性匯總于下表中：化合物IC50(μM)10.151a0.2120.122a>5033.041.84a>5052.162.26a>5070.4990.29100.6210a8.0110.37125313531412151.81646173.4182.1190.422054221.72318241.7254.6在一實(shí)施方案中，通常期望選擇IC50低于5μM的化合物以用于進(jìn)一步研究。II.2.A用于IDO活性測定的細(xì)胞試驗(yàn)：hIDO1P815細(xì)胞本發(fā)明化合物抑制hIDO1P815細(xì)胞中的人IDO的活性[(ATCC?TIB-64?)，小家鼠(Musmusculus)肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞，可獲自AmericanTypeCultureCollection(ATCC),ManassasVA]。在96孔平底板中實(shí)施試驗(yàn)，其接種有過度表達(dá)hIDO1的P815細(xì)胞(如Rohrig等人，JMedChem,2012,55,5270-5290中所述制備)，濃度為2×105細(xì)胞/孔，最終體積為200μL。為測定IDO1活性，將細(xì)胞在37℃、5%CO2下于補(bǔ)充有2%FBS和2%青霉素(penicillin)/鏈霉素(streptomycin)的IMDM(Invitrogen)中在不同濃度的本發(fā)明化合物存在下孵育24小時。然后將板在1000rpm下離心5min，且在圓錐形板中收集100μL上清液，添加30uLTCA30%且在3000xg下進(jìn)一步離心10分鐘。將100μL上清液收集在平底板和100μL2%(w/v)4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液中并在室溫下孵育5min。通過測量480nm下的吸光度來測定犬尿氨酸濃度。使用純?nèi)虬彼崂L制標(biāo)準(zhǔn)曲線。如上所述使用10個不同濃度的本發(fā)明化合物測量IDO1活性。使用Prism軟件(GraphPadSoftware,Inc.)擬合數(shù)據(jù)。代表性化合物的生物活性匯總于下表中：化合物IC50(μM)10.09420.0092a0.4530.9240.244a3.3050.59150.26180.50在一實(shí)施方案中，通常期望選擇IC50低于5μM的化合物以用于進(jìn)一步研究。II.2.B用于IDO1活性測定的細(xì)胞試驗(yàn)：HeLa細(xì)胞本發(fā)明化合物抑制HeLa細(xì)胞[人腺癌細(xì)胞，?CCL-2?]中的人IDO1的活性。在96孔平底板中實(shí)施試驗(yàn)，其接種有人宮頸癌HeLa細(xì)胞系，且使用IFNγ刺激。為進(jìn)行黏附，將HeLa細(xì)胞(濃度為5×103個細(xì)胞/孔)在37℃、5%CO2下于補(bǔ)充有10%FBS、2%青霉素/鏈霉素和2mMUltraglutamin的EMEM(Lonza)中以200μL的最終體積孵育過夜。為刺激IDO1表達(dá)，然后將細(xì)胞在37℃、5%CO2下于補(bǔ)充有2%FBS、2%青霉素/鏈霉素和2mMUltraglutamine和100ng/mLIFNγ(R&D)的EMEM(Lonza)中孵育兩天。為測定IDO1活性，去除培養(yǎng)基，然后將細(xì)胞在37℃、5%CO2下于補(bǔ)充有2%FBS和2%青霉素/鏈霉素的EMEM(Lonza)中在不同濃度的本發(fā)明化合物存在下孵育一天。然后在圓錐形板中收集100μL上清液，添加30uL30%TCA且在3000xg下離心10分鐘。將100μL上清液收集在平底板和100μL2%(w/v)4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液中并在室溫下孵育5min。通過測量480nm下的吸光度來測定犬尿氨酸濃度。使用純?nèi)虬彼崂L制標(biāo)準(zhǔn)曲線。使用Prism軟件(GraphPadSoftware,Inc.)擬合數(shù)據(jù)。代表性化合物的生物活性匯總于下表中：化合物IC50(μM)11.020.7763.483.697.0115.9在一實(shí)施方案中，通常期望選擇IC50低于5μM的化合物以用于進(jìn)一步研究。II.2.C用于人類血液中的IDO1活性測定的試驗(yàn)：全血濃縮白細(xì)胞本發(fā)明化合物抑制人全血試驗(yàn)(全血濃縮白細(xì)胞)中的人IDO1的活性。在自全血供給制備紅細(xì)胞和血小板濃縮物時以副產(chǎn)物形式獲得人全血濃縮白細(xì)胞(如vanderMeer等人，VoxSang,1999,76(2),90-99中所述)。在96孔平底板中實(shí)施試驗(yàn)，其含有未稀釋的人全血濃縮白細(xì)胞(含有2%青霉素/鏈霉素)，經(jīng)脂多糖(LPS)(12.5μg/mL)和重組人γ干擾素(rhIFNg)(50ng/mL)刺激18小時以誘導(dǎo)色氨酸至犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化。在離心后收集血漿且由LC-MS/MS(HPLC柱Unison?UK-Phenyl,75×4.6,3μm，流速：0.8mL/min，4分鐘梯度，自水+0.2%乙酸至甲醇+0.1%甲酸，滯留時間：2.7min；來自ABSciex的API4000?MS-MS系統(tǒng)，ESI+模式，母離子：209.2，子離子：94.1)測定血漿犬尿氨酸水平。為測定IDO1抑制對犬尿氨酸產(chǎn)生的效應(yīng)，以不同濃度共孵育本發(fā)明化合物。使用Prism軟件(GraphPadSoftware,Inc.)擬合數(shù)據(jù)。代表性化合物的生物活性匯總于下表中(結(jié)果是使用來自若干不同供體的血液的結(jié)果的平均值)：化合物IC50(μM)±標(biāo)準(zhǔn)偏差個別血液供體的數(shù)量13.36±0.511323.26±0.7115II.2.D用于IDO1依賴性T細(xì)胞增殖測定的細(xì)胞試驗(yàn)：SKOV-3PBMC共培養(yǎng)本發(fā)明化合物在SKOV-3PBMC共培養(yǎng)試驗(yàn)中恢復(fù)T細(xì)胞增殖。在96孔平底板中實(shí)施試驗(yàn)，其接種有人卵巢腺癌SKOV-3細(xì)胞系[SKOV-3；SKOV3](ATCC?HTB-77?)]，且與使用CD3/CD28珠粒和rhIL-2刺激的人外周血單核細(xì)胞(PBMC)共培養(yǎng)。為進(jìn)行黏附，將經(jīng)照射的SKOV-3細(xì)胞(濃度為150×103個細(xì)胞/孔)在37℃、5%CO2下于補(bǔ)充有50%FBS、2%青霉素/鏈霉素和2mMUltraglutamin的伊思考夫氏改良杜爾貝可氏培養(yǎng)基(Iscove'sModifiedDulbecco'sMedium，IMDM)(Lonza)中以150μL的最終體積孵育過夜。以1:1的比率添加分離的PBMC(使用CD3/CD28珠粒和rhIL-2(30U/mL)刺激)。在共培養(yǎng)24h后，添加3H-胸腺嘧啶核苷(1μ居里/10uL)以在50%血清存在下過夜孵育后評價(jià)增殖(TopCount計(jì)數(shù)器，PerkinElmer)。為測定IDO1抑制對T細(xì)胞增殖的恢復(fù)的效應(yīng)，以不同濃度共孵育本發(fā)明化合物。化合物2在此試驗(yàn)中顯示0.074μM的EC50(三個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值)。圖1顯示增加濃度的化合物2對胸腺嘧啶核苷摻入的效應(yīng)。II.3.健康小鼠中的血液犬尿氨酸水平的體內(nèi)抑制本發(fā)明化合物減小健康小鼠血液中的犬尿氨酸的量。簡言之，使用不同劑量的一種本發(fā)明化合物在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)K4M/0.25%Tween20中的懸浮液或使用媒介物對照(0.5%HPMCK4M/0.25%Tween20)由口服途徑且由管飼(給藥量5mL/kg，10只小鼠/組)處理小鼠。在兩小時后，收獲血液，制備血漿且由LC-MS-MS(HPLC柱UnisonUK-Phenyl,75×4.6,3μm，流速：0.8mL/min，4分鐘梯度，自水+0.2%乙酸至甲醇+0.1%甲酸，滯留時間：2.7min；來自ABSciex的API4000?MS-MS系統(tǒng)，ESI+模式，母離子：209.2，子離子：94.1)測定所存在犬尿氨酸的量。化合物1在100mg/kg下抑制循環(huán)犬尿氨酸41%(p<0.0001)且在200mg/kg下抑制59%(p<0.0001)：參見下表。媒介物化合物1100mg/kg化合物1200mg/kg血漿中的犬尿氨酸濃度(平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)187.6±17.8ng/mL111.1±27.0ng/mL77.7±9.2　ng/mL化合物2在10mg/kg下抑制循環(huán)犬尿氨酸39%(p<0.0001)，在30mg/kg下抑制55%(p<0.0001)且在100mg/kg下抑制68%(p<0.0001)：參見下表和圖2。媒介物化合物210mg/kg化合物230mg/kg化合物2100mg/kg血漿中的犬尿氨酸濃度(平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)201±15.7ng/mL122±3.5ng/mL91.0±4.4ng/mL64.0±3.8ng/mL實(shí)施例II.4：4T1乳腺癌同源模型中的體內(nèi)效能研究在乳腺原位植入的Balb/c小鼠的4T1同源腫瘤模型中實(shí)施本發(fā)明化合物的體內(nèi)效能研究。將10萬個4T1乳腺癌細(xì)胞(ATCC?CRL-2539?)]原位植入7周齡Balb/c小鼠的乳腺內(nèi)(第0天)。在腫瘤平均值達(dá)到60mm3時(第7天至第11天)，基于腫瘤大小將動物隨機(jī)分配至不同處理小組中。自隨機(jī)分配日開始每天兩次(大約在9am和5pm)經(jīng)口給予本發(fā)明化合物。將化合物懸浮至Methocel?纖維素醚媒介物中且實(shí)施超聲處理，然后使用管飼針經(jīng)口給予動物。每天給予處理直至研究結(jié)束。每周兩次監(jiān)測所有實(shí)驗(yàn)動物的體重變化。每周兩次由卡尺裝置測量腫瘤體積且使用下式計(jì)算：腫瘤體積=0.5×(長度×寬度2)。在腫瘤體積達(dá)到2000mm之前終止研究。將TGI(腫瘤生長抑制%)測定為100。下表和圖3A顯示化合物1抑制體內(nèi)4T1腫瘤生長。處理第25天的平均腫瘤體積(mm3)TGI(腫瘤生長抑制)媒介物Methocel736.40%化合物1100mg/kg，每天兩次443.743.4%實(shí)施例II.5：使用PancO2胰腺癌同源模型的體內(nèi)效能研究在皮下植入的C57/Bl6小鼠的PancO2同源腫瘤模型中實(shí)施本發(fā)明化合物的體內(nèi)效能研究。將500萬個PancO2胰腺癌細(xì)胞皮下植入7周齡C57/Bl6小鼠中(第0天)。在腫瘤平均值達(dá)到60mm3時(第10天至第12天)，基于腫瘤大小將動物隨機(jī)分配至不同處理小組中。自隨機(jī)分配日開始每天兩次(大約在9am和5pm)經(jīng)口給予該化合物。將化合物懸浮至Methocel媒介物中且實(shí)施超聲處理，然后使用管飼針經(jīng)口給予動物。每天給予處理直至研究結(jié)束。每周監(jiān)測所有實(shí)驗(yàn)動物的體重變化。每周使用卡尺裝置測量腫瘤體積且使用下式計(jì)算：腫瘤體積=0.5×(長度×寬度2)。在腫瘤體積達(dá)到2000mm之前終止研究。將TGI(腫瘤生長抑制%)測定為。下表和圖4顯示化合物1抑制體內(nèi)PancO2腫瘤生長。處理第42天的平均腫瘤體積(mm3)TGI(腫瘤生長抑制)媒介物Methocel598.20%化合物1200mg/kg，每天兩次457.026.2%在相同條件下實(shí)施的單獨(dú)研究中，研究化合物2(100mg/kg，每天兩次)。自隨機(jī)分配日開始每天兩次(相隔8小時)經(jīng)口給予Methocel媒介物或100mg/kg化合物2。將化合物2再懸浮至Methocel媒介物中且實(shí)施超聲處理，然后使用管飼針經(jīng)口給予動物。每天給予處理直至研究結(jié)束。每周使用卡尺裝置測量腫瘤體積且使用下式計(jì)算：腫瘤體積=0.5×(長度×寬度2)。在腫瘤大小達(dá)到400mm3時，小鼠視為死亡。下表顯示化合物2抑制體內(nèi)PancO2腫瘤生長。SEM是指測量標(biāo)準(zhǔn)誤差。處理第55天的平均腫瘤體積(mm3)+/-SEMTGI+/-SEM(腫瘤生長抑制)媒介物Methocel?677.6+/-39.20%化合物2-100mg/kg，每天兩次586.6+/-48.416.8%+/-8.2實(shí)施例II.6：4T1腫瘤組織中色氨酸降解的抑制的體內(nèi)效能研究本發(fā)明化合物能夠降低小鼠腫瘤內(nèi)的犬尿氨酸濃度，例如在乳腺中原位植入的Balb/c小鼠的4T1同源腫瘤。將10萬個4T1乳腺癌細(xì)胞原位植入7周齡Balb/c小鼠的乳腺內(nèi)(第0天)。在腫瘤平均值達(dá)到60mm3時(第6天)，基于腫瘤大小將動物隨機(jī)分配至不同處理小組中(n=10只/組)。自第6天至第26天使用Methocel媒介物處理動物直至腫瘤達(dá)到1500mm3至2000mm3的大小。將化合物1懸浮至Methocel媒介物中且實(shí)施超聲處理，然后使用管飼針經(jīng)口給予動物。在第26天和第27天每天兩次(大約在9am和5pm)經(jīng)口給予Methocel媒介物或200mg/kg化合物1。第二天早上，給予處理且在給予化合物1后4h將小鼠處死。取出腫瘤，稱重且在干冰上冷凍。由LC/MS-MS分析腫瘤的犬尿氨酸濃度。化合物1降低犬尿氨酸濃度47%(p<0.0001)：參見下表和圖5。處理犬尿氨酸濃度(ng/g腫瘤)　　平均值±SEM媒介物Methocel787.5±46.2化合物1，200mg/kg417.2±55.7實(shí)施例II.7：CT26腫瘤組織中色氨酸降解的抑制的體內(nèi)效能研究A.本發(fā)明化合物能夠降低小鼠腫瘤內(nèi)的犬尿氨酸濃度。在本發(fā)明研究中，將CT26同源腫瘤皮下植入Balb-c小鼠中。更特別地，將50萬(500,000)個CT26結(jié)腸癌癌細(xì)胞[CT26.WT，可獲自ATCC?CRL-2628?]皮下植入7周齡Balb/c小鼠中(第0天)。在腫瘤平均值達(dá)到150mm3時(第11天)，基于腫瘤大小將動物隨機(jī)分配至不同處理小組中(n=10只/組)。將化合物1懸浮至Methocel?(甲基纖維素)媒介物中且實(shí)施超聲處理，然后使用管飼針經(jīng)口給予動物。在腫瘤達(dá)到1500mm3至2000mm3的大小后，立即每天兩次(大約在9am和5pm)以200mg/kg經(jīng)2天向小鼠經(jīng)口給予Methocel媒介物或化合物1。第二天早上，給予處理且在給予化合物1后2h將小鼠處死。取出腫瘤，稱重且在干冰上冷凍。由LC/MS-MS分析腫瘤的犬尿氨酸濃度?；衔?降低犬尿氨酸濃度59%(p<0.0001)：參見下表和圖6。處理犬尿氨酸濃度(ng/g腫瘤)　　平均值±SEM媒介物Methocel2124±272化合物1，200mg/kg876±68B.化合物1抑制體內(nèi)腫瘤生長。在單獨(dú)研究中，在結(jié)腸同源小鼠腫瘤模型CT26中使用一系列不同處理方案測試IDO-1抑制的抗腫瘤效能。該模型基本上如上文所述，只是在第0天將1×106個于磷酸鹽緩沖液(PBS)中的細(xì)胞皮下植入8周齡Balb/c雌性小鼠的側(cè)腹中(每組10只)?；谧蚤_始處理第9天的腫瘤大小，將小鼠隨機(jī)分配至處理組(100mg/kg每天兩次、200mg/kg每天兩次或600mg/kg每天兩次)中。結(jié)果顯示于下表和圖7中。組劑量mg/kg時間表TGI%(D15)TGI%(D17)TGI%(D20)N媒介物-每天兩次---10化合物1100每天兩次29332010化合物1200每天兩次38413410化合物1600每天兩次36513810在最高劑量600mg/kg，每天兩次下，具有高達(dá)51%的顯著腫瘤生長抑制(TGI)。在較低劑量100mg/kg和200mg/kg，每天兩次下，基于腫瘤測量組平均值的TGI略低且由此指示劑量比例性。本說明書和優(yōu)先權(quán)申請，包括2014年5月15日提交的美國臨時專利申請第61/996,976號，所引用的所有公開均以引用方式并入本文中。盡管已參照特定實(shí)施方案描述本發(fā)明，但應(yīng)了解，可作出修改而不背離本發(fā)明精神。這種修改意欲落入隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3