本發(fā)明涉及毒蜥外泌肽-4(exendin-4)肽類似物，其活化胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)受體和任選地葡萄糖-依賴性促胰島素的多肽(GIP)受體，及它們的醫(yī)藥用途，例如用于治療代謝綜合征的病癥(包括糖尿病及肥胖癥)以及用于降低過量食物攝入。發(fā)明背景毒蜥外泌肽-4是具有39個(gè)氨基酸的肽，其由毒蜥(吉拉毒蜥，Helodermasuspectum)的唾腺產(chǎn)生(EngJ.等,J.Biol.Chem.,1992,267,7402-05)。毒蜥外泌肽-4是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的活化物，但它僅顯示GIP受體的非常低的活化且不活化胰高血糖素受體(參見表1)。表1:升高濃度的毒蜥外泌肽-4對GLP-1、GIP和胰高血糖素受體的效力(以pM表示)及如方法中所述測量形成的cAMP毒蜥外泌肽-4被發(fā)現(xiàn)與GLP-1共有許多葡萄糖調(diào)節(jié)作用。臨床研究以及非臨床研究已顯示，毒蜥外泌肽-4具有數(shù)種有益的抗糖尿病特性，包括在胰島素合成和分泌時(shí)的葡萄糖依賴性增強(qiáng)、胰高血糖素分泌的葡萄糖依賴性抑制、減緩胃排空、減少食物攝取和體重，以及增加β細(xì)胞質(zhì)量和β細(xì)胞功能的標(biāo)記物(GentilellaR等,DiabetesObesMetab.,11:544-56,2009；NorrisSL等,DiabetMed.,26:837-46,2009；BunckMC等,DiabetesCare.,34:2041-7,2011)。這些作用不僅對糖尿病有利，對罹患肥胖癥的患者也有利。具有肥胖癥的患者有較高患糖尿病、高血壓、高血脂癥、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的風(fēng)險(xiǎn)。相對于GLP-1和GIP，毒蜥外泌肽-4對于二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具抗性，使其在體內(nèi)有較長的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間(EngJ.,Diabetes,45(Suppl2):152A(abstract554),1996；DeaconCF,HormMetabRes,36:761-5,2004)。相比GLP-1、胰高血糖素或胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)，也顯示毒蜥外泌肽-4對由中性內(nèi)肽酶(NEP)的降解穩(wěn)定得多(DruceMR等,Endocrinology,150(4),1712-1721,2009)。但是，因?yàn)樵谖恢?4的甲硫氨酸氧化(HargroveDM等,Regul.Pept.,141:113-9,2007)以及在位置28的天冬酰胺的去酰胺化和異構(gòu)化(WO2004/035623)，毒蜥外泌肽-4在化學(xué)上是不穩(wěn)定的。毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列顯示為SEQIDNO:1：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2GLP-1(7-36)-酰胺的氨基酸序列顯示為SEQIDNO:2：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2利拉魯肽(liraglutide)是一種市售的化學(xué)修飾的GLP-1類似物，其中除其他修飾外，脂肪酸連結(jié)至位置20的賴氨酸，使得作用持續(xù)時(shí)間延長(DruckerDJ等,NatureDrugDisc.Rev.9,267-268,2010；Buse,JB等,Lancet,374:39-47,2009)。利拉魯肽的氨基酸序列顯示為SEQIDNO:3：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-)EFIAWLVRGRG-OH胰高血糖素是具有29個(gè)氨基酸的肽，當(dāng)循環(huán)葡萄糖低時(shí)，其被釋放至血流中。胰高血糖素的氨基酸序列顯示為SEQIDNO:5：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH在低血糖期間，當(dāng)血糖水平落至正常以下時(shí)，胰高血糖素發(fā)信號給肝臟以分解糖原并且釋放出葡萄糖，使得血糖水平增加以達(dá)到正常水平。近來的出版物表明，胰高血糖素對于降低體脂量、降低食物攝取，以及增加能量消耗另外具有有益效果(KMHeppner,Physiology&Behavior2010,100,545-548)。GIP(葡萄糖-依賴性促胰島素多肽)是具有42個(gè)氨基酸的肽，其在食物攝取之后從小腸K細(xì)胞釋放。GIP及GLP-1是兩種腸內(nèi)分泌細(xì)胞衍生的負(fù)責(zé)腸促胰島素(incretin)作用的激素，其占對口服葡萄糖挑戰(zhàn)超過70％的胰島素響應(yīng)(BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology2007；132:2131-2157)。GIP的氨基酸序列顯示為SEQIDNO:4：YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OHHolst(Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述GLP-1受體激動(dòng)劑(如GLP-1、利拉魯肽和毒蜥外泌肽-4)在具有T2DM的患者中通過降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)來改進(jìn)血糖控制。結(jié)合并活化GLP-1受體的肽描述于專利申請WO98/08871A1、WO2008/081418A1以及WO2008/023050A1中，其內(nèi)容通過提述并入本文。設(shè)計(jì)雜交分子，其將對GLP-1受體、胰高血糖素受體以及任選的GIP受體的激動(dòng)作用組合，提供治療效力以與市售GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽相比實(shí)現(xiàn)更佳的血糖水平降低、增加的胰島素分泌以及對體重降低的甚至更顯著的作用(Hjort等JournalofBiologicalChemistry,269,30121-30124,1994；DayJW等,NatureChemBiol,5:749-757,2009)。結(jié)合并活化GLP-1和胰高血糖素受體和任選的GIP受體，并改進(jìn)血糖控制、抑制體重增加并降低食物攝取的肽描述于專利申請WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403、WO2010/070251、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2011/160630、WO2011/006497、WO2011/087671、WO2011/087672、WO2011/117415、WO2011/117416、WO2012/177443WO2012/177444、WO2012/150503、WO2013/004983、WO2013/092703、WO2014/041195以及WO2014/041375中，這些專利申請的內(nèi)容通過提述并入本文。這些申請公開了可將GLP-1受體、胰高血糖素受體及任選的GIP受體的混合的激動(dòng)劑設(shè)計(jì)成天然GLP-1或胰高血糖素序列的類似物。Bloom等(WO2006/134340)公開，可將結(jié)合并活化胰高血糖素和GLP-1受體兩者的肽構(gòu)建為胰高血糖素和毒蜥外泌肽-4的雜交分子，其中N-端部分(例如殘基1-14或1-24)源于胰高血糖素，而C-端部分(例如殘基15-39或25-39)源于毒蜥外泌肽-4。這些肽在位置10-13包含胰高血糖素的氨基酸基序YSKY。Krstenansky等(Biochemistry,25,3833-3839,1986)顯示胰高血糖素的這些殘基10-13對于其受體相互作用及活化腺苷酸環(huán)化酶的重要性。在本發(fā)明中所述的毒蜥外泌肽-4衍生物中，下面殘基中的數(shù)種不同于WO2006/134340中所述的肽以及胰高血糖素。特別是殘基Tyr10以及Tyr13，已知其有助于胰高血糖素纖維化(DEOtzen,Biochemistry,45,14503-14512,2006)，在位置10由Leu替代而在位置13由Gln(一種非芳香族極性氨基酸)替代。該替代，特別是與位置23的異亮氨酸和位置24的谷氨酸組合，導(dǎo)致毒蜥外泌肽-4衍生物具有強(qiáng)力改善的生物物理特性，如在溶液中的溶解度或聚集行為。在毒蜥外泌肽-4類似物的位置13，用極性氨基酸非保守替代芳香族氨基酸令人驚奇地導(dǎo)致肽對胰高血糖素受體具有高活性，維持它們對于GLP-1受體的活性(還參見WO2013/186240)。本發(fā)明化合物為毒蜥外泌肽-4衍生物，其不僅顯示對GLP-1受體的激動(dòng)活性，也顯示對胰高血糖素受體和任選的GIP受體的激動(dòng)活性，且其與包括特別是在位置14處用親脂性側(cè)鏈取代的氨基酸(例如與接頭組合的脂肪酸)的天然毒蜥外泌肽-4相比，僅具有4或5個(gè)氨基酸交換。令人驚奇地，發(fā)現(xiàn)天然毒蜥外泌肽-4的位置2和3的氨基酸修飾與位置14的脂肪酸?；臍埢M合導(dǎo)致與在位置14具有甲硫氨酸(如在毒蜥外泌肽-4中)或亮氨酸(參見表7)的其他相同的氨基酸序列的對應(yīng)肽相比胰高血糖素受體活性明顯更高的肽。此外，該在位置14的脂肪酸官能化導(dǎo)致改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)概貌。本發(fā)明化合物對中性內(nèi)肽酶(NEP)以及二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具有抗性，導(dǎo)致當(dāng)與天然GLP-1和胰高血糖素相比時(shí)，更長的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間及半衰期。本發(fā)明化合物優(yōu)選不僅在中性pH，也在pH4.5也可溶解。此特性有力地允許與胰島素或胰島素衍生物，且優(yōu)選與基礎(chǔ)胰島素(如甘精胰島素(glargine)/共配制用于組合療法。發(fā)明概述本文提供(相比天然毒蜥外泌肽-4)僅有4或5個(gè)氨基酸修飾的毒蜥外泌肽-4類似物，其不僅有力活化GLP-1受體，也活化胰高血糖素受體和任選的GIP受體。在這些毒蜥外泌肽-4類似物中，除其他取代外，位置14處的甲硫氨酸由側(cè)鏈中攜帶-NH2基團(tuán)的氨基酸取代，所述側(cè)鏈進(jìn)一步以親脂性側(cè)鏈(例如任選與接頭組合的脂肪酸)取代。本發(fā)明提供具有式(I)的肽化合物或其鹽或溶劑合物：H2N-His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R1(I)X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表具有官能化的-NH2側(cè)鏈基團(tuán)的氨基酸殘基，選自下組：Lys、Orn、Dab，或Dap，其中所述-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)-Z-C(O)-R5官能化，其中Z代表呈所有立體異構(gòu)形式的接頭，且R5為包含至多50個(gè)碳原子以及選自N和O的雜原子的部分，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1為NH2或OH。本發(fā)明化合物為GLP-1及胰高血糖素受體激動(dòng)劑，和任選的GIP受體激動(dòng)劑，如通過在方法中所述的測定系統(tǒng)中它們能夠刺激細(xì)胞內(nèi)cAMP形成的觀察所確定。此外，該肽化合物，特別是在位置14處具有賴氨酸(其進(jìn)一步經(jīng)親脂性殘基取代)，與GLP-1(7-36)-酰胺相比對于GLP-1受體呈現(xiàn)至少0.1％(即EC50<700pM)、優(yōu)選至少1％(即EC50<70pM)和更優(yōu)選至少5％(即EC50<14pM)的相對活性。此外，該肽化合物，特別是在位置14處具有賴氨酸(其進(jìn)一步經(jīng)親脂性殘基取代)，與天然胰高血糖素相比對于胰高血糖素受體呈現(xiàn)至少0.1％(即EC50<1000pM)、優(yōu)選0.3％(即EC50<333pM)和甚至更優(yōu)選1％(即EC50<100pM)的相對活性。任選地，在一些實(shí)施方案中，該肽化合物，特別是在位置14處具有賴氨酸(其進(jìn)一步經(jīng)親脂性殘基取代)，與天然GIP相比對于GIP受體呈現(xiàn)至少0.01％(即EC50<4000pM)、優(yōu)選至少0.02％(即EC50<2000pM)、更優(yōu)選至少0.04％(即EC50<1000pM)、更優(yōu)選至少0.1％(即EC50<400pM)及甚至更優(yōu)選至少0.2％(即EC50<200pM)的相對活性。術(shù)語“活性”如本文所用，優(yōu)選指化合物活化人GLP-1受體、人胰高血糖素受體及任選的人GIP受體的能力。更優(yōu)選地，術(shù)語“活性”如本文所用，指化合物刺激細(xì)胞內(nèi)cAMP形成的能力。術(shù)語“相對活性”如本文所用，應(yīng)理解為指化合物與另一受體激動(dòng)劑相比或與另一受體相比以一定比率活化受體的能力。受體被激動(dòng)劑的活化(例如通過測量cAMP水平)如本文所述，例如如實(shí)施例4中所述來確定。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明化合物對hGLP-1受體具有500pM或更低，優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低、更優(yōu)選75pM或更低、更優(yōu)選50pM或更低、更優(yōu)選40pM或更低、更優(yōu)選30pM或更低，以及更優(yōu)選20pM或更低的EC50。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明化合物對人胰高血糖素(hGlucagon)受體具有500pM或更低，更優(yōu)選300pM或更低、更優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選150pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低的EC50。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明化合物任選地對hGIP受體具有2000pM或更低，優(yōu)選500pM或更低、更優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選150pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低的EC50。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明化合物對hGLP-1受體具有500pM或更低，優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選150pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低、更優(yōu)選90pM或更低、更優(yōu)選80pM或更低、更優(yōu)選70pM或更低、更優(yōu)選60pM或更低、更優(yōu)選50pM或更低、更優(yōu)選40pM或更低、更優(yōu)選30pM或更低以及更優(yōu)選20pM或更低的EC50，和/或?qū)θ艘雀哐撬厥荏w具有500pM或更低，優(yōu)選400pM或更低、更優(yōu)選350pM或更低、更優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選150pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低的EC50，和/或任選地對hGIP受體具有2000pM或更低，優(yōu)選500pM或更低、優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選150pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低的EC50。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對于兩種受體(即對于hGLP-1受體以及對于人胰高血糖素受體)的EC50為500pM或更低，更優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低、更優(yōu)選75pM或更低、更優(yōu)選50pM或更低、更優(yōu)選25pM或更低。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對于所有三種受體(即對于hGLP-1受體、對于人胰高血糖素受體以及對于hGIP受體)的EC50為500pM或更低、更優(yōu)選200pM或更低、更優(yōu)選100pM或更低、更優(yōu)選75pM或更低、更優(yōu)選50pM或更低、更優(yōu)選25pM或更低。對于hGLP-1受體、人胰高血糖素受體以及hGIP受體的EC50可如本文方法中所述測定并用于生成如實(shí)施例4中所述的結(jié)果。本發(fā)明化合物具有降低腸通過、增加胃內(nèi)容物和/或減少患者的食物攝取的能力。本發(fā)明化合物的這些活性可在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的和在本文方法中所述的動(dòng)物模型中進(jìn)行評估。本發(fā)明的化合物具有降低患者血糖水平，和/或降低患者HbA1c水平的能力。本發(fā)明化合物的這些活性可在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的和在本文方法中所述的動(dòng)物模型中進(jìn)行評估。本發(fā)明化合物也具有降低患者體重的能力。本發(fā)明化合物的這些活性可在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的和在本文方法中所述的動(dòng)物模型中進(jìn)行評估。令人驚奇地，發(fā)現(xiàn)式(I)的肽化合物，特別是在位置14處具有進(jìn)一步用親脂性殘基取代的賴氨酸(或相近類似物)的那些，顯示非常強(qiáng)力的GLP-1受體和胰高血糖素受體及任選地GIP受體活化。在文獻(xiàn)(MurageEN等,Bioorg.Med.Chem.16(2008),10106-10112)中描述了在位置14處具有乙?；嚢彼岬腉LP-1類似物與天然GLP-1相比顯示對GLP-1受體顯著降低的效力。此外，存在于毒蜥外泌肽-4核心結(jié)構(gòu)中的甲硫氨酸氧化(體外或體內(nèi))對于式(I)肽化合物來說不再是可能的。此外，本發(fā)明化合物優(yōu)選在酸性和/或生理pH值具有高溶解度，例如在25℃在pH4.5和/或在pH7.4，在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶解度為至少0.5mg/ml且在特定實(shí)施方案中溶解度為至少1.0mg/ml。此外，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)保存于溶液中時(shí)本發(fā)明化合物優(yōu)選具有高穩(wěn)定性。用于確定穩(wěn)定性的優(yōu)選測定條件為在40℃于pH4.5或pH7.4的溶液中保存7天。通過如方法和實(shí)施例中所述的層析分析確定肽殘余量。優(yōu)選地，在40℃于pH4.5或pH7.4的溶液中7天之后，殘余的肽為至少80％，更優(yōu)選至少85％、甚至更優(yōu)選至少90％和甚至更優(yōu)選至少95％。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物包含肽部分，其為39個(gè)氨基羧酸的線性序列，特別是通過肽(即甲酰胺)鍵連結(jié)的α-氨基羧酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為NH2且在另一個(gè)實(shí)施方案中R1為OH。Z-C(O)-R5基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)施例列于下表2中，其選自(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；＿M(jìn)一步優(yōu)選的為立體異構(gòu)物，特別是這些基團(tuán)的對映異構(gòu)物，不論是S-對映異構(gòu)物或R-對映異構(gòu)物。術(shù)語“R”在表2中意在表示在肽骨架處的-Z-C(O)-R5附接位點(diǎn)，即Lys的ε-氨基基團(tuán)。表2另一實(shí)施方案涉及化合物組，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)基團(tuán)-Z-C(O)R5官能化，其中Z代表選自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基團(tuán)，且R5代表選自十五酰基、十七?；?6-羧基-十六酰基的基團(tuán)。另一實(shí)施方案涉及化合物組，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)基團(tuán)-Z-C(O)R5官能化，其中Z代表選自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基團(tuán)，且R5代表選自十五?；蚴啧；幕鶊F(tuán)。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?官能化，X15代表Glu，X28代表Ala，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；倌芑?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表Aib，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；倌芑琗15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表Aib，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；倌芑琗15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?官能化，X15代表Glu，X28代表Ala，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；倌芑?，X15代表Glu，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?官能化，X15代表Glu，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁酰基-官能化，X15代表Asp，X28代表Ala，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；倌芑?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表Ala，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表Ala，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Aib的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?官能化，X15代表Glu，X28代表Lys，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X2代表Aib，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；倌芑?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X28代表Ala，R1代表NH2。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?官能化。另一實(shí)施方案涉及化合物組或其鹽或溶劑合物，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)經(jīng)(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-官能化。式(I)的肽化合物的具體實(shí)例為SEQIDNO:6-31的化合物，及其鹽和/或溶劑合物。式(I)的肽化合物的具體實(shí)例為SEQIDNO:6-29和31的化合物，及其鹽和/或溶劑合物。式(I)的肽化合物的具體實(shí)例為SEQIDNO:8、11和12的化合物，及其鹽和/或溶劑合物。在某些實(shí)施方案中，即當(dāng)式(I)的化合物包含遺傳編碼的氨基酸殘基時(shí)，本發(fā)明進(jìn)一步提供編碼該化合物的核酸(其可為DNA或RNA)、包含該核酸的表達(dá)載體，以及含有該核酸或表達(dá)載體的宿主細(xì)胞。在另一方面中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與載劑混合的組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物為藥物上可接受的組合物，且所述載劑為在藥物上可接受的載劑。本發(fā)明化合物可為鹽的形式，例如藥物上可接受的鹽或溶劑合物，例如水合物。在另一方面中，本發(fā)明提供在醫(yī)學(xué)治療方法中，特別是在人醫(yī)藥中使用的組合物。在某些實(shí)施方案中，所述核酸或表達(dá)載體可用作治療劑，例如在基因療法中。式(I)的化合物適用于治療施用而無額外的治療有效劑。然而，在另外的實(shí)施方案中，這些化合物與至少一種額外的治療活性劑一起使用，如“組合療法”中所述。式(I)的化合物特別地適用于治療或預(yù)防由碳水化合物和/或脂質(zhì)代謝中的擾亂引起的、與其相關(guān)和/或伴隨其發(fā)生的疾病或病癥，例如用于治療或預(yù)防高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征。此外，本發(fā)明化合物特別適用于治療或預(yù)防退行性疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病。所述化合物特別用于預(yù)防增重或促進(jìn)減重?！邦A(yù)防”意為當(dāng)相比治療不存在時(shí)抑制或降低，但不必然意為暗示病癥的完全停止。本發(fā)明化合物可引起食物攝取減少和/或增加能量消耗，在體重方面導(dǎo)致可觀察到的作用。獨(dú)立于其對體重的作用，本發(fā)明化合物對循環(huán)膽固醇水平具有有益的作用。能夠改善脂肪水平，特別是LDL和HDL水平(例如增加HDL/LDL比率)。因此，本發(fā)明化合物可用于由體重過重所致或特征在于體重過重的任何病況的直接或間接療法，如治療和/或預(yù)防肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、肥胖癥相關(guān)的炎癥、肥胖癥相關(guān)的膽囊疾病、肥胖癥誘導(dǎo)的睡眠呼吸中止。其也可以用于治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、冠心病或中風(fēng)。其在這些病況中的作用可由于其對體重的作用或與對體重的作用有關(guān)，或可獨(dú)立于其作用。優(yōu)選的醫(yī)藥用途包括在2型糖尿病中延遲或預(yù)防疾病進(jìn)展、治療代謝綜合征、治療肥胖癥或預(yù)防超重、用于減少食物攝取、增加能量消耗、降低體重、延遲從葡萄糖耐受不良(IGT)進(jìn)展至2型糖尿病；延遲從2型糖尿病進(jìn)展至需要胰島素的糖尿病；調(diào)節(jié)食欲；引起飽足感；在成功減重后預(yù)防體重又再次增加；治療與過重或肥胖癥有關(guān)的疾病或狀態(tài)；治療暴食癥；治療狂食；治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、IGT、血脂異常、冠心病、脂肪肝、治療β-阻斷劑中毒、用于抑制胃腸道活動(dòng)、用于與使用如X射線、CT以及NMR掃描技術(shù)的胃腸道的研究結(jié)合。更多優(yōu)選醫(yī)藥用途包括治療或預(yù)防退行性病癥，特別是神經(jīng)退行性病癥，如阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏癥(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏癥(Huntington'sdisease)、共濟(jì)失調(diào)(ataxia)(例如，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellarataxia))、肯尼迪病(Kennedydisease)、強(qiáng)直型肌肉萎縮癥(myotonicdystrophy)、路易體癡呆(Lewybodydementia)、多系統(tǒng)性萎縮(multi-systemicatrophy)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、原發(fā)性側(cè)索硬化(primarylateralsclerosis)、脊椎肌肉萎縮(spinalmuscularatrophy)、朊病毒相關(guān)的疾病(prion-associateddiseases，例如庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease))、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、毛細(xì)管擴(kuò)張(telangiectasia)、巴登氏病(Battendisease)、皮質(zhì)基底核退化(corticobasaldegeneration)、亞急性脊髓聯(lián)合退化(subacutecombineddegenerationofspinalcord)、脊髓癆(Tabesdorsalis)、泰-薩克斯病(Tay-Sachsdisease)、中毒性腦病變(toxicencephalopathy)、嬰兒雷夫敘姆病(infantileRefsumdisease)、雷夫敘姆病(Refsumdisease)、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥(neuroacanthocytosis)、尼曼匹克病(Niemann-Pickdisease)、萊姆病(Lymedisease)、馬-約病(Machado-Josephdisease)、山多夫氏病(Sandhoffdisease)、夏伊-德雷格綜合征(Shy-Dragersyndrome)、刺猬搖擺不定癥(wobblyhedgehogsyndrome)、蛋白質(zhì)構(gòu)像病(proteopathy)、大腦β-淀粉樣血管病變(cerebralβ-amyloidangiopathy)、青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退化(retinalganglioncelldegenerationinglaucoma)、共核蛋白病(synucleinopathies)、Tau蛋白病變(tauopathies)、額顳葉退化(frontotemporallobardegeneration,FTLD)、癡呆(dementia)、Cadasil綜合征(cadasilsyndrome)、具有淀粉樣變性的遺傳性腦出血(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis)、亞歷山大病(Alexanderdisease)、seipinopathies、家族性類淀粉神經(jīng)病變(familialamyloidoticneuropathy)、老年全身性淀粉樣變性(senilesystemicamyloidosis)、絲胺酸蛋白病變(serpinopathies)、AL(輕鏈)淀粉樣變性(AL(lightchain)amyloidosis)(原發(fā)性全身性淀粉樣變性(primarysystemicamyloidosis))、AH(重鏈)淀粉樣變性(AH(heavychain)amyloidosis)、AA(繼發(fā)性)淀粉樣變性(AA(secondary)amyloidosis)、主動(dòng)脈中層淀粉樣變性(aorticmedialamyloidosis)、ApoAI淀粉樣變性(ApoAIamyloidosis)、ApoAII淀粉樣變性(ApoAIIamyloidosis)、ApoAIV淀粉樣變性(ApoAIVamyloidosis)、芬蘭型家族性淀粉樣變性(familialamyloidosisoftheFinnishtype,FAF)、溶菌酶淀粉樣變性(Lysozymeamyloidosis)、纖維蛋白原淀粉樣變性(Fibrinogenamyloidosis)、透析淀粉樣變性(Dialysisamyloidosis)、包涵體肌炎/肌病(Inclusionbodymyositis/myopathy)、白內(nèi)障(Cataracts)、具有視紫質(zhì)突變的色素性視網(wǎng)膜炎(Retinitispigmentosawithrhodopsinmutations)、髓質(zhì)性甲狀腺癌(medullarythyroidcarcinoma)、心房淀粉樣變性(cardiacatrialamyloidosis)、垂體催乳素瘤(pituitaryprolactinoma)、遺傳性格子狀角膜營養(yǎng)不良(Hereditarylatticecornealdystrophy)、苔蘚狀皮膚淀粉樣變性(Cutaneouslichenamyloidosis)、馬洛里小體(Mallorybodies)、角膜乳鐵蛋白淀粉樣變性(corneallactoferrinamyloidosis)、肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis)、齒源性(平博氏)腫瘤淀粉樣變性(odontogenic(Pindborg)tumoramyloid)、囊腫纖維化(cysticfibrosis)、鐮狀細(xì)胞病(sicklecelldisease)或重病性肌病(criticalillnessmyopathy,CIM)。更多的醫(yī)藥用途包括治療骨相關(guān)病癥，如骨質(zhì)疏松(osteoporosis)或骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)等，其中增加的骨形成和降低的骨再吸收可為有益的。發(fā)明詳述定義本發(fā)明氨基酸序列含有常規(guī)用于天然氨基酸的一字母以及三字母代碼，還有就其他氨基酸而言普遍接受的三字母代碼，如Aib(α-氨基異丁酸)、Orn(鳥氨酸)、Dab(2,4-二氨基丁酸)或Dap(2,3-二氨基丙酸)。術(shù)語“天然毒蜥外泌肽-4”指具有序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQIDNO:1)的天然毒蜥外泌肽-4。本發(fā)明提供如上文定義的肽化合物。本發(fā)明的肽化合物包含氨基羧酸通過肽(即甲酰胺鍵)連結(jié)的線性骨架。除非另有指明，否則氨基羧酸優(yōu)選為α-氨基羧酸且更優(yōu)選為L-α-氨基羧酸。肽化合物優(yōu)選包含具有39個(gè)氨基羧酸的骨架序列。本發(fā)明的肽化合物可具有未修飾的側(cè)鏈，但在側(cè)鏈之一具有至少一個(gè)修飾。為免疑問，在本文提供的定義中，通常意欲的是肽部分(I)的序列在經(jīng)敘述以允許變異的那些位置的至少一處不同于天然毒蜥外泌肽-4。肽部分(I)內(nèi)的氨基酸可考慮以常規(guī)N端至C端方向從0至39連續(xù)編號。因此，提到肽部分(I)內(nèi)的“位置”時(shí)應(yīng)理解為如提及天然毒蜥外泌肽-4和其他分子中的位置，例如在毒蜥外泌肽-4中，His在位置1處，Gly在位置2處，...，Met在位置14處，...以及Ser在位置39處。具有-NH2側(cè)鏈基團(tuán)的氨基酸殘基(例如Lys、Orn、Dab或Dap)經(jīng)官能化，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)上的至少一個(gè)H原子被-Z-C(O)-R5替代，其中R5包含親脂性部分，例如非環(huán)狀線性或分支(C8-C30)飽和或不飽和烴基，其未經(jīng)取代或經(jīng)例如鹵素、-OH和/或CO2H取代而Z包含呈所有立體異構(gòu)形式的接頭，例如包含一或多個(gè)(例如1至5個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè))選自下組的氨基酸接頭基團(tuán)的接頭：γ-谷氨酸(γE)和AEEAc。優(yōu)選基團(tuán)R5包含親脂性部分，例如非環(huán)狀線性或分支(C12-C20)飽和或不飽和烴基，例如十五?；?、十六酰基或十七?；?，其未經(jīng)取代或經(jīng)CO2H，更優(yōu)選十五?；?、十七?；?6-羧基-十六?；〈?。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨基酸接頭基團(tuán)選自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE及AEEAc-AEEAc-AEEAc。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨基酸接頭基團(tuán)為γE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨基酸接頭基團(tuán)為γE-γE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨基酸接頭基團(tuán)為AEEAc-AEEAc-γE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨基酸接頭基團(tuán)為AEEAc-AEEAc-AEEAc。在另一方面中，本發(fā)明提供包含如本文所述的本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑合物與載劑混合的組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供包含如本文所述的本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑合物與載劑混合的組合物。本發(fā)明還提供組合物用作為藥物，特別地用于治療如下所述病況的用途。本發(fā)明還提供組合物，其中該組合物為藥物上可接受的組合物，而載劑為藥物上可接受的載劑。肽合成本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知多種不同方法來制備本發(fā)明中所述的肽。這些方法包括但不限于合成方法以及重組基因表達(dá)。因此，制備這些肽的一種方法是在溶液中或在固體支持物上合成，然后分離并純化。制備肽的不同方法為在宿主細(xì)胞中的基因表達(dá)，其中將編碼該肽的DNA序列引入該宿主細(xì)胞中?？商鎿Q地，基因表達(dá)可以在不使用細(xì)胞系統(tǒng)的情況下實(shí)現(xiàn)。上述方法也可以任何方式進(jìn)行組合。制備本發(fā)明的肽的優(yōu)選方法為在適當(dāng)樹脂上固相合成。固相肽合成是已充分建立的方法學(xué)(參見例如：Stewart和Young,SolidPhasePeptideSynthesis,PierceChemicalCo.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,SolidPhasePeptideSynthesis.APracticalApproach,Oxford-IRLPress,NewYork,1989)。固相合成通過將N-端受保護(hù)的氨基酸以其羧基端附接至攜帶可切割接頭的惰性固體支持物初始。該固體支持物可以是允許起始氨基酸偶合的任何聚合物，例如三苯甲基樹脂、氯三苯甲基樹脂、Wang樹脂或Rink樹脂，其中羧基(或Rink樹脂的甲酰胺)和樹脂的連接對于酸是敏感的(當(dāng)使用Fmoc策略時(shí))。聚合物支持物在肽合成期間在經(jīng)使用以使α-氨基基團(tuán)脫保護(hù)的條件下必須是穩(wěn)定的。在第一個(gè)氨基酸偶合至固體支持物之后，這個(gè)氨基酸的α-氨基保護(hù)基團(tuán)被移除。然后剩余的受保護(hù)的氨基酸以肽序列所示的順序使用適當(dāng)?shù)孽０放己显噭?例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N,N'-二異丙基碳二酰亞胺)/HOBt(1-羥基苯并三唑))一個(gè)接一個(gè)偶聯(lián)，其中BOP、HBTU和HATU與叔胺堿一起使用?？商鎿Q地，釋放的N-端可經(jīng)除氨基酸外的基團(tuán)(例如羧酸等)官能化。通常，氨基酸的反應(yīng)性側(cè)鏈基團(tuán)以適當(dāng)?shù)淖钄嗷鶊F(tuán)保護(hù)。這些保護(hù)基團(tuán)在合意的肽組裝之后被移除。其隨合意的產(chǎn)物從樹脂切割的同時(shí)在相同條件下被移除。保護(hù)基團(tuán)和引入保護(hù)基團(tuán)的方法可在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Wiley&Sons(NewYork：1999)中找到。在一些情況下，可為合意的是具有可被選擇性移除的側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)同時(shí)其他側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)保持完整。在這種情況下，解放的官能度可選擇性地官能化。例如，賴氨酸可用ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)-3-甲基丁基)保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)，其僅對極親核性堿(例如DMF(二甲基甲酰胺)中的4％肼)是不穩(wěn)定的。因此，若N-端氨基基團(tuán)和所有側(cè)鏈官能度以酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)時(shí)，則ivDde基團(tuán)可選擇性地使用DMF中的4％肼移除且對應(yīng)的游離氨基基團(tuán)可隨后進(jìn)一步修飾，例如通過酰化。可替換地，賴氨酸可以偶合至受保護(hù)的氨基酸，且此氨基酸的氨基基團(tuán)可以脫保護(hù)，產(chǎn)生可?；蚋浇又劣忠粋€(gè)氨基酸的另一個(gè)游離的氨基基團(tuán)。最后，從樹脂切下肽。這可以通過使用金氏雞尾酒(King’scocktail)實(shí)現(xiàn)(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。如果需要的話，然后可通過層析(例如制備型RP-HPLC)純化原料。效力如本文所用，術(shù)語“效力”或“體外效力”是在基于細(xì)胞的測定法中，對于化合物活化GLP-1、胰高血糖素或GIP的受體的能力的量度。數(shù)值上，它表示為“EC50值”，其為劑量響應(yīng)實(shí)驗(yàn)中引起響應(yīng)(例如細(xì)胞內(nèi)cAMP形成)的最大增加的一半的化合物的有效濃度。治療用途代謝綜合征為醫(yī)學(xué)病癥的組合，當(dāng)同時(shí)發(fā)生時(shí)，增加發(fā)生/發(fā)展2型糖尿病以及動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病(例如心臟病和中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)。定義代謝綜合征的醫(yī)學(xué)參數(shù)包括糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖升高、胰島素抗性、尿白蛋白分泌、中心性肥胖(centralobesity)、高血壓、甘油三酯升高、LDL膽固醇升高和HDL膽固醇降低。肥胖癥是一種醫(yī)學(xué)病況，其中體脂過量積累至可對健康和生命預(yù)期有不利影響的程度，且因?yàn)槠湓诔扇撕蛢和械牧餍新试黾?，其已成為現(xiàn)代世界中死亡的主要可預(yù)防病因之一。其增加各種其他疾病的可能性，包括心臟病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸中止、某些類型的癌癥，以及骨關(guān)節(jié)炎，而且它最通常由過量攝取食物、能量消耗降低，以及遺傳易感性的組合引起。糖尿病(diabetesmellitus)，通常簡稱為糖尿病(diabetes)，是一組代謝疾病，其中人具有高血糖水平(不論是因?yàn)樯眢w不產(chǎn)生足夠的胰島素，或因?yàn)榧?xì)胞對產(chǎn)生的胰島素不響應(yīng))。最常見的糖尿病類型為：(1)1型糖尿病，其中身體不能產(chǎn)生胰島素；(2)2型糖尿病，其中身體無法正常地使用胰島素，與胰島素缺乏隨時(shí)間增加組合，以及(3)妊娠型糖尿病，其中女性因?yàn)閼言卸a(chǎn)生糖尿病。所有形式的糖尿病增加通常在數(shù)年后發(fā)生的長期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些長期并發(fā)癥中的大多數(shù)是基于對血管的損傷且可以分成兩類：“大血管”疾病(因?yàn)檩^大血管的動(dòng)脈粥樣硬化所致)以及“小血管”疾病(因?yàn)樾⊙軗p傷所致)。大血管疾病病況的實(shí)例為缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)和周邊血管疾病。小血管疾病的實(shí)例為糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病，以及糖尿病神經(jīng)病變。GLP-1和GIP以及胰高血糖素的受體是7-跨膜的、異三聚體G蛋白偶合受體家族的成員。它們在結(jié)構(gòu)上彼此相關(guān)且不僅共有顯著程度的序列同一性，還具有相似的配體識別機(jī)制和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑。類似地，肽GLP-1、GIP和胰高血糖素共有高序列同一性/相似性的區(qū)域。GLP-1和胰高血糖素是由相同的前體前原胰高血糖素產(chǎn)生，前原胰高血糖素以組織特異性的方式受到差異加工而產(chǎn)生例如腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的GLP-1以及胰島的α細(xì)胞中的胰高血糖素。GIP衍生自較大的原GIP原激素前體且由位于小腸的K細(xì)胞合成并釋放。肽腸促胰島素激素GLP-1和GIP由腸內(nèi)分泌細(xì)胞響應(yīng)食物而分泌，且占飲食刺激的胰島素分泌的多至70％。證據(jù)表明，GIP-1分泌在具有葡萄糖耐受不良或2型糖尿病的受試者中是降低的，但在這些患者中對GLP-1的響應(yīng)性仍保持。因此，以合適的激動(dòng)劑靶向GLP-1受體為治療代謝病癥(包括糖尿病)提供充滿吸引力的方法。GLP-1的受體廣泛分布，主要在胰島、腦、心臟、腎和胃腸道中發(fā)現(xiàn)。在胰臟中，GLP-1以嚴(yán)格葡萄糖依賴性的方式通過增加胰島素從β細(xì)胞分泌來起作用。該葡萄糖依賴性顯示，活化GLP-1受體不大可能導(dǎo)致低血糖癥。GIP的受體還廣泛地表達(dá)在周邊組織中，包括胰島、脂肪組織、胃、小腸、心臟、骨、肺、腎、睪丸、腎上腺皮質(zhì)、垂體、內(nèi)皮細(xì)胞、氣管、脾、胸腺、甲狀腺和腦。與其作為腸促胰島素激素的生物功能一致，胰β-細(xì)胞在人體內(nèi)表達(dá)最高水平的GIP受體。存在一些臨床證據(jù)：GIP-受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在具有T2DM的患者中可為受損的，但GIP-作用顯示為可逆的且可被回復(fù)而改善糖尿病狀態(tài)。值得注意的是，通過腸促胰島素激素(GIP和GLP-1)刺激胰島素分泌是嚴(yán)格的葡萄糖依賴的，確保與低血糖癥的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的機(jī)制。在β細(xì)胞水平，已顯示GLP-1和GIP促進(jìn)葡萄糖敏感性、新生、增殖、原胰島素的轉(zhuǎn)錄和肥大，以及抗細(xì)胞凋亡。對GLP-1和GIP受體具有雙重激動(dòng)活性的肽預(yù)期具有加成或協(xié)同抗糖尿病益處。GLP-1在胰臟以外的其他相關(guān)作用包括延遲胃排空、增加飽足感、減少食物攝取、降低體重，以及神經(jīng)保護(hù)性和心臟保護(hù)性作用。在具有2型糖尿病的患者中，考慮到如肥胖癥與心血管疾病的同病的高比率，胰臟外作用可能特別地重要。在胰臟以外的周邊組織中的其他GIP作用包含骨形成增加和骨再吸收降低，以及神經(jīng)保護(hù)性作用，對于骨質(zhì)疏松和認(rèn)知障礙(像阿爾茨海默氏病)的治療是有益的。胰高血糖素是具有29個(gè)氨基酸的肽激素，它由胰臟α細(xì)胞產(chǎn)生，并且在循環(huán)葡萄糖低時(shí)釋放至血流中。胰高血糖素的一個(gè)重要生理學(xué)角色是在肝臟中刺激葡萄糖輸出，在維持體內(nèi)葡萄糖恒定狀態(tài)方面其為提供對于胰島素的主要的反調(diào)節(jié)機(jī)制的過程。但是，胰高血糖素受體也在肝臟外組織(如腎臟、心臟、脂肪細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞、腦、視網(wǎng)膜、腎上腺和胃腸道)中表達(dá)，表明除葡萄糖穩(wěn)態(tài)以外有更為廣泛的生理學(xué)角色。因此，近來的研究已報(bào)導(dǎo)，胰高血糖素對于能量管理具有治療上的積極作用，能量管理包括刺激能量消耗和生熱作用，伴有減少食物攝取和體重減輕。總之，刺激胰高血糖素受體在肥胖癥和代謝綜合征的治療中可為有用的。泌酸調(diào)節(jié)素是一種由涵蓋C-端延伸部分的具有八個(gè)氨基酸的胰高血糖素組成的肽激素。像GLP-1和胰高血糖素，其預(yù)形成為前原胰高血糖素且以組織特異性的方式由小腸的內(nèi)分泌細(xì)胞切割并分泌。已知泌酸調(diào)節(jié)素刺激GLP-1和胰高血糖素的受體且因而是雙重激動(dòng)劑的原型。由于已知GLP-1和GIP的抗糖尿病作用，GLP-1和胰高血糖素都已知其抑制食物攝取作用，且胰高血糖素也是額外能量消耗的調(diào)節(jié)物，可想到在一個(gè)分子中組合兩種或三種激素的活性可獲得強(qiáng)效藥物供用于治療代謝綜合征，以及特別是其組成部分糖尿病和肥胖癥。因此，本發(fā)明化合物可用于治療葡萄糖不耐受、胰島素抗性、前糖尿病、增加的空腹葡萄糖(高血糖癥)、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈硬化癥、冠心病、外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)或這些個(gè)別疾病組成部分的任何組合。此外，其可用于控制食欲、進(jìn)食以及熱量攝取、增加能量消耗、預(yù)防增重、促使減重、減少過度體重以及總的治療肥胖癥(包括病態(tài)肥胖癥)。本發(fā)明的化合物為GLP-1受體和胰高血糖素受體，以及任選地GIP受體的激動(dòng)劑(例如“雙重或三重激動(dòng)劑”)。作為GLP-1/胰高血糖素受體共激動(dòng)劑，或GLP-1/胰高血糖素/GIP受體共激動(dòng)劑的這些肽可提供治療益處，以通過允許同時(shí)治療糖尿病和肥胖癥來解決靶向代謝綜合征的臨床需求?？墒褂帽景l(fā)明的化合物治療的更多疾病狀態(tài)和健康病況為肥胖癥相關(guān)的炎癥、肥胖癥相關(guān)的膽囊病和肥胖癥誘導(dǎo)的睡眠呼吸中止。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物可用于治療或預(yù)防高血糖癥、2型糖尿病、肥胖癥。盡管所有這些病況可能與肥胖癥直接或間接相關(guān)，本發(fā)明的化合物的作用可以整體或部分經(jīng)由對體重的作用或獨(dú)立于其作用而被介導(dǎo)。此外，待治療的疾病為神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏病或帕金森氏癥，或如上述的其他退行性疾病。相比GLP-1、胰高血糖素以及泌酸調(diào)節(jié)素，毒蜥外泌肽-4具有有益的物理化學(xué)特性，如在溶液中和在生理?xiàng)l件下的溶解度以及穩(wěn)定性(包括對通過酶(如DPP4或NEP)降解的酶穩(wěn)定性)，其導(dǎo)致體內(nèi)更長的作用持續(xù)期。因此，毒蜥外泌肽-4可作為良好的起始骨架以獲得具有雙重或甚至三重藥理學(xué)(例如GLP-1/胰高血糖素以及任選地額外的GIP受體激動(dòng)作用)的毒蜥外泌肽-4類似物。然而，毒蜥外泌肽-4也顯示為化學(xué)不穩(wěn)定，因?yàn)樵谖恢?4的甲硫氨酸氧化以及在位置28的天冬酰胺的去酰胺化和異構(gòu)化。因此，穩(wěn)定性可通過取代在位置14處的甲硫氨酸，且避免已知易于經(jīng)由天冬酰胺形成而降解的序列(特別是在位置28和29處的Asp-Gly或Asn-Gly)來進(jìn)一步改善。藥物組合物術(shù)語“藥物組合物”指含有當(dāng)混合且可被施用時(shí)可相容的成分的混合物。藥物組合物可包括一種或多種醫(yī)學(xué)藥物。此外，藥物組合物可包括載劑、緩沖劑、酸化劑、堿化劑、溶劑、佐劑、張力調(diào)節(jié)劑、柔軟劑、膨脹劑、防腐劑、物理和化學(xué)穩(wěn)定劑(例如表面活性劑)、抗氧化劑和其他組分，不論這些組分被認(rèn)為是活性或非活性成分。對于制備藥物組合物的技術(shù)人員的指導(dǎo)例如可在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.編,2000,LippencottWilliams&Wilkins和R.C.Rowe等(編),HandbookofPharmaceuticalExcipients,PhP,2013年5月最新版中找到。本發(fā)明的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其鹽可與作為藥物組合物一部分的可接受藥物載劑、稀釋劑或賦形劑組合施用?！八幬锷峡山邮艿妮d劑”為生理上可接受(例如生理學(xué)上可接受pH)同時(shí)保持與其一起施用的物質(zhì)的治療特性的載劑。標(biāo)準(zhǔn)的可接受的藥物載劑及其配制物為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知且描述于例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.編,2000,LippencottWilliams&Wilkins和R.C.Rowe等(編),HandbookofPharmaceuticalexcipients,PhP,2013年5月最新版中。一種例示性藥物上可接受載劑為生理鹽水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，載劑選自下組：緩沖劑(例如檸檬酸鹽/檸檬酸)、酸化劑(例如鹽酸)、堿化劑(例如氫氧化鈉)、防腐劑(例如苯酚)、共溶劑(例如聚乙二醇400)、張力調(diào)節(jié)劑(例如甘露醇)、穩(wěn)定劑(例如表面活性劑、抗氧化劑、氨基酸)。使用的濃度在生理上可接受的范圍內(nèi)?？山邮芩幬镙d劑或稀釋劑包括適于口服、直腸、鼻或非經(jīng)腸(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)以及透皮)施用的配制物中所使用的那些。本發(fā)明的化合物通常是非經(jīng)腸施用的。術(shù)語“藥物上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的鹽，其對于在哺乳動(dòng)物中使用是安全且有效的。藥物上可接受的鹽包括但不限于酸加成鹽以及堿性鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸(氫)鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。堿性鹽的實(shí)例包括具有無機(jī)陽離子的鹽(例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽)，以及具有有機(jī)陽離子的鹽(如胺鹽)。藥物上可接受的鹽的更多實(shí)例描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.編,2000,LippencottWilliams&Wilkins或HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,P.H.Stahl,C.G.Wermuth編,2002,由VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,Switzerland和Wiley-VCH,Weinheim,Germany共同出版。術(shù)語“溶劑合物”意為本發(fā)明化合物或其鹽與溶劑分子(例如有機(jī)溶劑分子和/或水)的復(fù)合物。在藥物組合物中，毒蜥外泌肽-4衍生物可呈單體或寡聚形式。術(shù)語化合物的“治療上有效的量”指無毒但足以提供合意的作用的量。實(shí)現(xiàn)合意的生物作用需要的式(I)的化合物的量取決于數(shù)種因素，例如選擇的特定化合物、意欲的用途、施用模式以及患者的臨床病況。適當(dāng)“有效”量在任何個(gè)別的情況下可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。例如，式(I)的化合物的“治療上有效的量”為約0.01至50mg/劑，優(yōu)選0.1至10mg/劑。本發(fā)明的藥物組合物為適于非經(jīng)腸(例如皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、口服、直腸、局部和經(jīng)口(例如舌下)施用的那些，盡管最合適的施用模式在每一個(gè)別情況下取決于待治療病況的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及在各個(gè)情況下使用的式(I)的化合物的性質(zhì)。合適的藥物組合物可為分散單位的形式，例如膠囊、片劑和小瓶或安瓿中的粉劑(其各含有限定量的化合物)；作為粉劑或膠囊；作為水性或非水性液體的溶液或懸浮液；或作為水包油或油包水乳液的形式。其可以單劑量或多劑量可注射形式提供，例如以筆的形式。這些組合物可(如已經(jīng)提及)通過任何合適的藥物方法制備，這些藥物方法包括其中活性成分與載劑(其可由一種或多種額外成分組成)相接觸的步驟。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可與施用裝置一起提供，例如與注射器、注射筆或自動(dòng)注射器一起提供。這些裝置可以與藥物組合物分開提供或者用藥物組合物預(yù)填充。組合療法本發(fā)明的化合物(GLP-1和胰高血糖素受體的雙重激動(dòng)劑)可廣泛地與其他藥理學(xué)活性化合物組合，如在RoteListe2014中提及的所有藥物，例如與在RoteListe2014第1章中提到的所有減重劑或食欲抑制劑、在RoteListe2014第58章中提到的所有降脂劑、在RoteListe2014中提到的所有抗高血壓劑及腎保護(hù)劑，或在RoteListe2014第36章中提到的所有利尿劑組合?？蓪⒒钚猿煞纸M合特別地用于作用的協(xié)同改進(jìn)。其可通過對患者分開施用活性成分或以組合產(chǎn)物的形式施用，在組合產(chǎn)物的形式中，多種活性成分存在于一種藥物制品中。當(dāng)活性成分通過分開施用活性成分來施用時(shí)，其可以同時(shí)或順序完成。下文提及的大多數(shù)活性成分公開于USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2011中。適用于這些組合的其他活性物質(zhì)特別地包括例如就所提及的適應(yīng)癥之一使一種或多種活性物質(zhì)的治療作用成為可能和/或允許一種或多種活性物質(zhì)的劑量降低的那些。適于組合的治療劑包括，例如抗糖尿病劑，如：胰島素和胰島素類似物，例如：甘精胰島素(Glargine)/270-330U/mL甘精胰島素(insulinglargine)(EP2387989A)、300U/mL甘精胰島素(EP2387989A)、賴谷胰島素(Glulisin)/地特胰島素(Detemir)/賴脯胰島素(Lispro)/德谷胰島素(Degludec)/德谷胰島素Plus(DegludecPlus)、門冬胰島素(Aspart)、基礎(chǔ)胰島素和類似物(例如LY-2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化賴脯胰島素、Linjeta、NN1045、胰島素加Symlin、PE0139、速效和短效胰島素(例如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝膠、口服、可吸入、透皮和舌下胰島素(例如Afrezza、Tregopil、TPM02、Capsulin、口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、Oshadi口服胰島素)。另外，還包括通過雙功能性接頭結(jié)合至白蛋白或另一種蛋白質(zhì)的那些胰島素衍生物。GLP-1、GLP-1類似物以及GLP-1受體激動(dòng)劑，例如：利西拉來(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽(Exenatide)/毒蜥外泌肽-4/Byetta/Bydureon/ITCA650/AC-2993、利拉魯肽(Liraglutide)/Victoza、塞馬魯肽(Semaglutide)、他司魯肽(Taspoglutide)、Syncria/阿必魯肽(Albiglutide)、度拉魯肽(Dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、Langlenatide/HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN及胰高血糖素-Xten。DPP4抑制劑，例如：阿格列汀(Alogliptin)/Nesina、Trajenta/利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxagliptin)/Onglyza、西他列汀(Sitagliptin)/捷諾維(Januvia)/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、Galvus/維格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、美格列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、奧格列汀(Omarigliptin)/MK-3102、KM-223、艾格列汀(Evogliptin)、ARI-2243、PBL-1427、哌諾沙星(Pinoxacin)。SGLT2抑制劑，例如：Invokana/卡格列凈(Canaglifozin)、Forxiga/達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、瑞格列凈(Remoglifozin)、舍格列凈(Sergliflozin)、依帕列凈(Empagliflozin)、伊格列凈(Ipragliflozin)、托格列凈(Tofogliflozin)、魯格列凈(Luseogliflozin)、LX-4211、Ertuglifozin/PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、KGA-3235/DSP-3235、LIK066、SBM-TFC-039，雙胍類(例如美福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、苯乙福明(Phenformin))、噻唑烷二酮類(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、雙重PPAR激動(dòng)劑(例如阿格列扎(Aleglitazar)、莫格列扎(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列苯脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/亞莫利(Amaryl)、格列吡嗪(Glipizide))、美格列奈類(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))，胰淀素(Amylin)及胰淀素類似物(例如普蘭林肽(Pramlintide)、Symlin)。GPR119激動(dòng)劑(例如GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ZYG-19、DS-8500)、GPR40激動(dòng)劑(例如呋格列泛(Fasiglifam)/TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。其他合適的組合伴侶為：塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD的抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡糖激酶的活化劑(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329、GKM-001)、DGAT的抑制劑(例如LCQ-908)、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1的抑制劑(例如曲度奎明(Trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、糖原磷酸化酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑、糖原合酶激酶的抑制劑、丙酮酸脫氫激酶(pyruvatedehydrokinase)的抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、SGLT-1抑制劑(例如LX-2761)、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑。一種或多種降脂劑也適于作為組伴侶，如例如：HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin))、貝特類(例如苯扎貝特(Bezafibrate)、菲諾貝特(Fenofibrate))、煙酸及其衍生物(例如煙酸)、PPAR-(α、γ或α/γ)激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑(例如阿格列扎(Aleglitazar))、PPAR-δ激動(dòng)劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(Avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(Ezetimibe))、膽汁酸結(jié)合物質(zhì)(例如考來烯胺(Cholestyramine))、回腸膽酸運(yùn)輸抑制劑、MTP抑制劑，或PCSK9的調(diào)節(jié)劑。HDL-升高化合物，如：CETP抑制劑(例如托徹普(Torcetrapib)、安塞曲匹(Anacetrapid)、達(dá)塞曲匹(Dalcetrapid)、依塞曲匹(Evacetrapid)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1調(diào)節(jié)劑。其他適當(dāng)?shù)慕M合伴侶為用于治療肥胖癥的一種或多種活性物質(zhì)，如(例如)：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奧利司他(Orlistat)、大麻素-1受體的拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動(dòng)劑、NPY5或NPY2拮抗劑(例如韋利貝特(Velneperit))、β-3-激動(dòng)劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體的激動(dòng)劑(例如氯卡色林(Lorcaserin))，或布普品(bupropione)/那曲酮(naltrexone)、布普品/唑尼沙胺(zonisamide)、布普品/芬特明(phentermine)或普蘭林肽/美曲普汀(metreleptin)的組合。其他適當(dāng)?shù)慕M合伴侶為：其他胃腸肽，如肽YY3-36(PYY3-36)或其類似物、胰多肽(PP)或其類似物。胰高血糖素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、GIP受體激動(dòng)劑或拮抗劑、生長素釋放肽拮抗劑或反向激動(dòng)劑、類爪蟾肽及其類似物。此外，與影響高血壓、慢性心力衰竭或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合是合適的，如例如：血管緊張素II受體拮抗劑(例如替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦(azilsartan))、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用的高壓藥(centrallyactinghypertensives)、α-2-腎上腺素能受體的拮抗劑、中性內(nèi)肽酶的抑制劑、血小板聚集抑制劑以及其他藥物或其組合。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與作為組合伴侶的上述活性物質(zhì)的至少一種組合的用途，其用于制備適于治療或預(yù)防可受到結(jié)合至GLP-1和胰高血糖素的受體并通過調(diào)節(jié)其活性而發(fā)生作用的疾病或病況的藥物。這優(yōu)選為代謝綜合征語境中的疾病，特別是上文所列疾病或病況中的一種，最特別是糖尿病或肥胖癥或其并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種活性物質(zhì)的組合使用可同時(shí)、分開或順序發(fā)生。本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與另一種活性物質(zhì)的組合使用可同時(shí)或在交錯(cuò)的時(shí)間，但特別是在一段短時(shí)間內(nèi)發(fā)生。如果其同時(shí)施用，則將兩種活性物質(zhì)一起給予患者；如果其在交錯(cuò)的時(shí)間使用，則將兩種活性物質(zhì)在少于或等于12小時(shí)，但特別是少于或等于6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)給予患者。因此，在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種藥物，其包含本發(fā)明的化合物或該化合物的生理學(xué)上可接受的鹽和作為組合伴侶的上述活性物質(zhì)的至少一種，任選地連同一種或多種惰性載劑和/或稀釋劑。本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及將與其組合的其他活性物質(zhì)可一起存在于一種配制物(例如片劑或膠囊)中，或分開在兩個(gè)相同或不同配制物(例如作為所謂的試劑盒的部分)中。方法采用的縮寫如下：AA氨基酸AEEAc(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙?；鵦AMP環(huán)單磷酸腺苷Boc叔-丁基氧基羰基BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻BSA牛血清白蛋白tBu叔丁基DCM二氯甲烷Dde1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-乙基ivDde1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)3-甲基-丁基DICN,N'-二異丙基碳二酰亞胺DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMEM杜貝可氏修飾伊格氏培養(yǎng)基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)DMF二甲基甲酰胺DMS二甲基硫EDT乙二硫醇FA甲酸FBS胎牛血清Fmoc芴基甲基氧基羰基HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HBSS漢克氏平衡鹽溶液(Hanks’BalancedSaltSolution)HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸鹽HEPES2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸HOBt1-羥基苯并三唑HOSuN-羥基琥珀酰亞胺HPLC高效液相層析HTRF均相時(shí)間分辨熒光IBMX3-異丁基-1-甲基黃嘌呤LC/MS液相層析/質(zhì)譜Mmt單甲氧基-三苯甲基Palm棕櫚?；鵓BS磷酸鹽緩沖鹽水PEG聚乙二醇PK藥代動(dòng)力學(xué)RP-HPLC逆相高效液相層析Stea硬脂?；鵗FA三氟乙酸Trt三苯甲基UV紫外γEγ-谷氨酸肽化合物的一般合成材料使用不同Rink-酰胺樹脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨?；被谆鶚渲?，MerckBiosciences；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰氨基甲基樹脂，AgilentTechnologies)用于合成具有0.2-0.7mmol/g負(fù)載范圍的肽酰胺。經(jīng)Fmoc保護(hù)的天然氨基酸購自ProteinTechnologiesInc.、SennChemicals、MerckBiosciences、Novabiochem、IrisBiotech、Bachem、Chem-ImpexInternational或MATRIXInnovation。在整個(gè)合成中使用下列標(biāo)準(zhǔn)氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。此外，由如上相同供應(yīng)商購買下列特殊氨基酸：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH(作為甲苯溶劑合物獲得)和Boc-L-His(Trt)-OH。例如在PreludePeptideSynthesizer(ProteinTechnologiesInc)或類似的自動(dòng)合成儀上使用標(biāo)準(zhǔn)Fmoc化學(xué)以及HBTU/DIPEA活化實(shí)施固相肽合成。DMF用作為溶劑。脫保護(hù)：20％哌啶/DMF持續(xù)2x2.5分鐘。洗滌：7xDMF。偶合2:5:10200mMAA/500mMHBTU/2MDIPEA于DMF中，2x持續(xù)20分鐘。洗滌：5xDMF。在Lys側(cè)鏈經(jīng)修飾的情況下，在對應(yīng)位置中使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH或Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH。合成完成之后，使用DMF中的4％肼水合物根據(jù)經(jīng)修飾的文獻(xiàn)方法(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)移除ivDde基團(tuán)。通過以二氯甲烷中的1％TFA重復(fù)處理來移除Mmt基團(tuán)。通過以合意的酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯處理樹脂或使用偶合試劑(如HBTU/DIPEA或HOBt/DIC)來實(shí)施之后的?；Ｊ褂媒鹗锨懈铍u尾酒(由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％硫代苯甲醚、2.5％EDT組成)將所有已合成的肽從樹脂切下。隨后在二乙醚或二異丙醚中沉淀粗制肽、離心并冷凍干燥。通過分析型HPLC分析肽且通過ESI質(zhì)譜來檢查。粗制肽通過常規(guī)制備型HPLC純化方法進(jìn)行純化?？商鎿Q地，通過手動(dòng)合成方法來合成肽：將0.3g經(jīng)干燥的Rink酰胺MBHA樹脂(0.66mmol/g)放入裝有聚丙烯濾膜的聚乙烯容器中。在DCM(15ml)中持續(xù)1小時(shí)并在DMF(15ml)中持續(xù)1小時(shí)使樹脂膨大。樹脂上的Fmoc基團(tuán)通過用20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次持續(xù)5分鐘及15分鐘而脫保護(hù)。以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌樹脂。使用Kaiser測試(定量法)確認(rèn)Fmoc從固體支持物移除。將干燥的DMF中的C-端Fmoc-氨基酸(對應(yīng)于樹脂負(fù)載為5當(dāng)量過量)添加至脫保護(hù)的樹脂并且以5當(dāng)量過量的DMF中的DIC與HOBT起始偶合。反應(yīng)混合物中各反應(yīng)物的濃度為約0.4M。將混合物在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。將樹脂過濾并用DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌。偶合完成后肽樹脂等分試樣上的Kaiser測試為陰性(樹脂上無色)。在第一個(gè)氨基酸附接后，使用乙酸酐/吡啶/DCM(1:8:8)將樹脂中的未反應(yīng)氨基基團(tuán)(若有的話)封端/加帽(cap)20分鐘以避免序列的任何缺失。在封端后，以DCM/DMF/DCM/DMF(每種6/6/6/6次)洗滌樹脂。通過以20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次持續(xù)5分鐘和15分鐘，將C-端氨基酸附接的肽基樹脂上的Fmoc基團(tuán)脫保護(hù)。以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌樹脂。在Fmoc-脫保護(hù)完成后肽樹脂等分試樣上的Kaiser測試為陽性。Rink酰胺MBHA樹脂上的目標(biāo)序列中的其余氨基酸使用FmocAA/DIC/HOBt方法利用對應(yīng)于DMF中樹脂負(fù)載的5當(dāng)量過量來順序偶合。反應(yīng)混合物中各個(gè)反應(yīng)物的濃度為約0.4M。將混合物在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。將樹脂過濾并以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌。在每一偶合步驟以及Fmoc脫保護(hù)步驟之后，進(jìn)行Kaiser測試以確認(rèn)反應(yīng)完成。在線性序列完成之后，用作分支點(diǎn)或修飾點(diǎn)的賴氨酸的ε-氨基基團(tuán)通過使用DMF中的2.5％肼水合物脫保護(hù)15分鐘x2并以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌。在DMF中，使用Fmoc-Glu(OH)-OtBu以DIC/HOBt方法(相對于樹脂負(fù)載5當(dāng)量過量)將谷氨酸的γ-羧基端附接至Lys的ε-氨基基團(tuán)。將混合物在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。將樹脂過濾并以DMF/DCM/DMF(每次6x30ml)洗滌。谷氨酸上的Fmoc基團(tuán)通過用20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次持續(xù)5分鐘及15分鐘(每次25ml)而脫保護(hù)。以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌樹脂。在Fmoc-脫保護(hù)完成后在肽樹脂等分試樣上的Kaiser測試為陽性。如果側(cè)鏈分支又再含有一個(gè)γ-谷氨酸，于DMF中以DIC/HOBt方法(相對于樹脂負(fù)載5當(dāng)量過量)將第二個(gè)Fmoc-Glu(OH)-OtBu用于附接至γ-谷氨酸的游離氨基基團(tuán)。將混合物在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。將樹脂過濾并以DMF/DCM/DMF(每次6x30ml)洗滌。γ-谷氨酸上的Fmoc基團(tuán)通過用20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次持續(xù)5分鐘及15分鐘(25mL)而脫保護(hù)。以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌樹脂。在Fmoc-脫保護(hù)完成后在肽樹脂等分試樣上的Kaiser測試為陽性。棕櫚酸&硬脂酸附接至谷氨酸的側(cè)鏈：向γ-谷氨酸的游離氨基基團(tuán)添加溶解于DMF中的棕櫚酸或硬脂酸(5當(dāng)量)，并通過添加DMF中的DIC(5當(dāng)量)及HOBt(5當(dāng)量)來起始偶合。以DMF/DCM/DMF(每種6:6:6次)洗滌樹脂。從樹脂最終切割肽：通過手動(dòng)合成所合成的肽基樹脂用DMC(6x10ml)、MeOH(6x10ml)和醚(6x10ml)來洗滌，并在真空干燥器中干燥過夜。從固體支持物切割肽通過用試劑混合物(80.0％TFA/5％硫代苯甲醚/5％苯酚/2.5％EDT、2.5％DMS和5％DCM)在室溫處理肽-樹脂3小時(shí)而實(shí)現(xiàn)。通過過濾收集切割混合物并用TFA(2ml)和DCM(2x5ml)洗滌樹脂。在氮?dú)庀聦⑦^量TFA和DCM濃縮至小體積并將少量DCM(5-10ml)添加至殘余物中并在氮?dú)庀抡舭l(fā)。重復(fù)程序3-4次以移除大部分的揮發(fā)性雜質(zhì)。將殘余物冷卻至0℃并添加無水醚以將肽沉淀。將沉淀的肽離心并移除上清醚，將新鮮醚添加至肽中并再次離心。粗制樣品經(jīng)制備型HPLC純化并冷凍干燥。通過LCMS確認(rèn)肽的身份。分析型HPLC/UPLC方法A：在210-225nm檢測柱子：在50℃，WatersACQUITYBEHTMC181.7μm(150x2.1mm)溶劑：H2O+1％FA:ACN+1％FA(流速0.6ml/分鐘)梯度：95:5(0分鐘)至95:5(1分鐘)至35:65(3分鐘)至55:45(23分鐘)至5:95(24分鐘)至75:5(25分鐘)至95:5(30分鐘)任選地使用質(zhì)量分析儀：LCTPremier，電噴霧正離子模式方法B：在210-225nm檢測管柱：在50℃，WatersACQUITYCSHTMC181.7μm(150x2.1mm)溶劑：H2O+0.5％TFA:ACN+0.35％TFA(流速0.5ml/分鐘)梯度：80:20(0分鐘)至80:20(3分鐘)至25:75(23分鐘)至2:98(23.5分鐘)至2:98(30.5分鐘)至80:20(31分鐘)至80:20(37分鐘)任選地使用質(zhì)量分析儀：LCTPremier，電噴霧正離子模式方法C：在220nm檢測管柱：YMC-PACK-ODS-A，C18(10x250mm,5μm)，25℃溶劑：H2O+0.1％TFA:ACN+0.1％TFA(流速1ml/分鐘)梯度：0-2分鐘＝20-30％緩沖液B，2-30分鐘＝30-60％緩沖液B方法D：在220nm檢測管柱：PhenomenexKinetich，C18(2)，(20x250mm,5μm)，25℃溶劑：H2O+0.1％TFA:ACN+0.1％TFA(流速1ml/分鐘)梯度：0-2分鐘＝2％緩沖液B，2-5分鐘＝2-20％緩沖液B，5-11.5分鐘＝20-27％緩沖液B，11.5-35分鐘＝27％緩沖液B，35-35.01分鐘＝27-100％緩沖液B，流速為20mL/分鐘。一般制備型HPLC純化方法在PurifierSystem上或在JascosemiprepHPLCSystem或Agilent1100HPLC系統(tǒng)上純化粗制肽。取決于待純化粗制肽的量，使用不同尺寸以及不同流速的制備型RP-C18-HPLC柱。采用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的級分并冷凍干燥以獲得純化的產(chǎn)物，通常為TFA鹽。毒蜥外泌肽-4衍生物的溶解度和穩(wěn)定性測試在測試肽批次的溶解度和穩(wěn)定性之前，測定其純度(HPLC-UV)。對于溶解度測試，目標(biāo)濃度為10mg純化合物/mL。因此，在不同緩沖系統(tǒng)中基于先前測定的％純度以10mg/mL化合物的濃度從固體樣品制備溶液。輕柔攪動(dòng)2小時(shí)后從上清液進(jìn)行HPLC-UV，上清液通過在4500rpm離心20分鐘獲得。隨后通過比較0.2μL-注射物的UV峰面積來確定溶解度，所述UV峰面積用濃度為1.2mg/mL于DMSO中的肽的儲(chǔ)備液(基于純度％)(注射0.2-2μL的各種體積)獲得。此分析也作為穩(wěn)定性測試的起始點(diǎn)(t0)。對于穩(wěn)定性測試，將溶解度所得的等分試樣上清液在40℃保存7天。在該時(shí)間過程后，將樣品在4500rpm離心20分鐘并使用HPLC-UV分析0.2μL上清液。對于測定殘余肽的量，比較在t0和t7時(shí)的目標(biāo)化合物的峰面積，依照下列等式得到“殘余肽％”殘余肽％＝[(峰面積肽t7)x100]/峰面積肽t0。穩(wěn)定性表示為“殘余肽％”。已使用方法B作為HPLC/UPLC方法，在214nm檢測。GLP-1受體、胰高血糖素受體以及GIP受體效力的體外細(xì)胞測定化合物對于受體的激動(dòng)作用通過測量穩(wěn)定表達(dá)人GLP-1、胰高血糖素或GIP受體的HEK-293細(xì)胞系的cAMP響應(yīng)的功能測定法確定。細(xì)胞的cAMP含量基于HTRF(均相時(shí)間分辨熒光)使用來自CisbioCorp.的試劑盒(目錄號62AM4PEC)確定。對于制備，將細(xì)胞分至T175培養(yǎng)瓶中并在培養(yǎng)基(DMEM/10％FBS)中生長過夜至接近匯合。隨后移除培養(yǎng)基并以缺乏鈣和鎂的PBS洗滌細(xì)胞，然后是用Accutase(Sigma-Aldrich目錄號A6964)的蛋白酶處理。洗滌脫離的細(xì)胞并再懸浮于測定緩沖液(1xHBSS；20mMHEPES、0.1％BSA、2mMIBMX)中并確定細(xì)胞密度。隨后將其稀釋至400000細(xì)胞/ml并將25μl-等分試樣分配至96孔板的孔中。對于測量，將測定緩沖液中的25μl的測試化合物添加至孔，隨后在室溫溫育30分鐘。在添加稀釋于溶解緩沖液(試劑盒組分)中的HTRF試劑之后，溫育板1小時(shí)，然后是測量在665/620nm熒光比率。激動(dòng)劑的體外效力通過測定引起最大響應(yīng)的50％活化的濃度(EC50)來進(jìn)行定量。在小鼠中用于量化毒蜥外泌肽-4衍生物的生物分析篩選方法小鼠皮下(s.c.)給藥1mg/kg。在施用后0.25、0.5、1、2、4、8、16及24小時(shí)后處死小鼠并收集血液樣品。在蛋白質(zhì)沉淀后經(jīng)由液相層析質(zhì)譜(LC/MS)分析血漿樣品。使用WinonLin版本5.2.1(非單室模型)計(jì)算PK參數(shù)和半衰期。小鼠中的胃排空和腸通過使用體重為20-30g的雌性NMRI-小鼠。使小鼠適應(yīng)飼養(yǎng)環(huán)境至少一周。使小鼠禁食過夜，同時(shí)一直保持可得到水。在研究當(dāng)天，將小鼠秤重、單只裝籠并允許取用500mg飼料持續(xù)30分鐘，同時(shí)移除水。在30分鐘喂食期結(jié)束時(shí)，移除剩余的飼料并秤重。60分鐘后，經(jīng)由灌食(gavage)將有色、非熱量食團(tuán)引入胃中。測試化合物/參照化合物或其媒劑(在對照組中)經(jīng)皮下施用，以在當(dāng)有色食團(tuán)施用時(shí)達(dá)到Cmax。再30分鐘后，處死動(dòng)物并制備胃和小腸。將填滿的胃秤重、清空，小心地清潔并干燥且再秤重。計(jì)算的胃內(nèi)容物指示胃排空的程度。在不施力的情況下將小腸拉直并測量長度。隨后測量從腸的胃端起始到行進(jìn)至最遠(yuǎn)的腸內(nèi)容物食團(tuán)尖端的距離。以后者距離相對小腸總長度的百分比給出腸通過。雌性小鼠和雄性小鼠可得到具有可比較的數(shù)據(jù)。使用Everstat6.0通過單因素-ANOVA，然后是分別以Dunnetts或Newman-Keuls作為事后檢驗(yàn)來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平，認(rèn)為差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。作為事后檢驗(yàn)，應(yīng)用Dunnetts檢驗(yàn)以僅相對媒劑對照進(jìn)行比較。將Newman-Keuls檢驗(yàn)應(yīng)用于所有逐對比較(即相對媒劑和參考組)。小鼠中飼料攝取的自動(dòng)評估使用體重20-30g的雌性NMRI-小鼠。小鼠適應(yīng)飼養(yǎng)環(huán)境至少一周，且在評估裝置中適應(yīng)單籠至少一天，同時(shí)記錄基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。在研究當(dāng)天，在接近關(guān)燈期(12小時(shí)關(guān)燈)皮下施用測試產(chǎn)物并在之后直接開始評估飼料消耗。評估包括連續(xù)監(jiān)測22小時(shí)(每30分鐘)?？稍跀?shù)天重復(fù)該步驟。評估限制為22小時(shí)的實(shí)際原因是允許對動(dòng)物再秤重，重新裝填飼料和水，并且在步驟間施用藥物。結(jié)果可評估為在22小時(shí)的累積數(shù)據(jù)或區(qū)分至30分鐘間隔。雌性小鼠和雄性小鼠可獲得具有可比較的數(shù)據(jù)。用Everstat6.0通過雙因素ANOVA對重復(fù)測量以及Dunnetts事后檢驗(yàn)來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平，認(rèn)為差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。皮下處理之后，在雌性飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)C57BL/6小鼠中對血糖和體重的急性和慢性作用C57BL/6Harlan小鼠按組別以12小時(shí)光/暗周期飼養(yǎng)于無特定病原屏障設(shè)施中，可自由取用水和標(biāo)準(zhǔn)或高脂飲食。在預(yù)先喂養(yǎng)高脂飲食后，將小鼠分層為處理組(n＝8)，以使得各組有類似的平均體重。納入可自由取用標(biāo)準(zhǔn)飼料的年齡匹配組作為標(biāo)準(zhǔn)對照組。在實(shí)驗(yàn)前，小鼠皮下(s.c.)注射媒劑溶液并秤重3天以使它們適應(yīng)方法。1)在喂食雌性DIO小鼠中對血糖的急性作用：分別恰在第一次施用(皮下)媒劑(磷酸鹽緩沖溶液)或毒蜥外泌肽-4衍生物(溶解于磷酸鹽緩沖液中)前取得初始血液樣品。施用體積為5mL/kg。動(dòng)物可取用水及其在實(shí)驗(yàn)期間的對應(yīng)飲食。在t＝0小時(shí)、t＝1小時(shí)、t＝2小時(shí)、t＝3小時(shí)、t＝4小時(shí)、t＝6小時(shí)以及t＝24小時(shí)測量血糖水平(方法：Accu-Check血糖儀)。在未麻醉的情況下通過尾部切口進(jìn)行血液采樣。2)在雌性DIO小鼠中對體重的慢性作用：每天兩次分別在早晨和晚上，在光期開始和結(jié)束時(shí)利用媒劑或毒蜥外泌肽-4衍生物皮下處理小鼠持續(xù)4周。每天記錄體重。在治療開始前兩天和第26天，通過核磁共振(NMR)測量總脂肪質(zhì)量。通過重復(fù)測量使用Everstat6.0以雙因素ANOVA和Dunnetts事后檢驗(yàn)(葡萄糖概貌)，和單因素ANOVA然后是Dunnetts事后檢驗(yàn)(體重、體脂)來實(shí)施統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平，認(rèn)為與經(jīng)媒劑處理的DIO對照小鼠的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。4周處理在雌性糖尿病dbdb-小鼠中對葡萄糖、HbA1c和口服葡萄糖耐受性的作用(方法4)使用均值非空腹葡萄糖值為14.5mmol/l以及體重為37-40g的8周齡雌性糖尿病dbdb-小鼠。單獨(dú)標(biāo)記小鼠并使小鼠適應(yīng)飼養(yǎng)條件至少一周。在研究開始前7天，確定非空腹葡萄糖和HbA1c的基線值，研究開始前5天，根據(jù)其HbA1c值將小鼠分配至組和鼠籠(每個(gè)鼠籠5只小鼠，每組10只小鼠)以確保組間的較低和較高值的平均分布(分層)。通過在早晨和下午每天兩次皮下施用來處理小鼠4周。在研究第21天獲得尾尖的血液樣品用于HbA1c，且在第4周評估口服葡萄糖耐受性?？诜咸烟悄褪軠y試在早晨無先前額外化合物施用的情況下完成，主要評估長期處理和較少急性化合物施用的作用。小鼠在口服葡萄糖施用(2g/kg，t＝0分鐘)前禁食4小時(shí)。在葡萄糖施用前以及在15、30、60、90、120和180分鐘抽取血液樣品。在最后一次血液取樣后恢復(fù)喂食。結(jié)果表示為自基線的變化，葡萄糖以mmol/l表示而HbA1c以％表示。使用Everstat版本6.0基于SAS通過單因素ANOVA，然后是Dunnett的事后檢驗(yàn)針對媒劑對照來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平，認(rèn)為差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。在非空腹雌性糖尿病dbdb-小鼠中的葡萄糖降低使用均值非空腹葡萄糖值為20-22mmol/l而體重為42g+/-0.6g(SEM)的雌性糖尿病dbdb-小鼠。單獨(dú)標(biāo)記小鼠并使小鼠適應(yīng)飼養(yǎng)條件至少一周。在研究開始前3-5天，根據(jù)小鼠非空腹葡萄糖值將小鼠分配至組和鼠籠(每個(gè)鼠籠4只小鼠，每組8只小鼠)以確保組間的較低和較高值平均分布(分層)。在研究當(dāng)天，將小鼠秤重并給藥(t＝0)。在化合物即將施用前移除飼料，但水保持可得到，且在尾部切口處抽取第一個(gè)血液樣品(基線)。在30、60、90、120、240、360和480分鐘在尾部切口處抽取其他血液樣品。對重復(fù)測量用基于SAS的Everstat版本6.0通過雙因素ANOVA，然后是Dunnett的事后檢驗(yàn)針對媒劑對照來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平，認(rèn)為差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。實(shí)施例本發(fā)明將通過下列實(shí)施例進(jìn)一步說明。實(shí)施例1：合成SEQIDNO:8在干燥的Rink酰胺MBHA樹脂(0.66mmol/g)上進(jìn)行如方法中所述的手動(dòng)合成方法。以DIC/HOBt-活化來實(shí)施Fmoc-合成策略。在位置14使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH且在位置1使用Boc-His(Boc)-OH。根據(jù)經(jīng)修飾的文獻(xiàn)方法(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)使用于DMF中的4％肼水合物從樹脂上的肽切割ivDde-基團(tuán)。用金氏雞尾酒將肽從樹脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。經(jīng)由制備型HPLC使用乙腈/水梯度(兩種緩沖液均有0.1％TFA)來純化粗產(chǎn)物。經(jīng)純化的肽通過LCMS(方法C)分析。峰下具有12.66分鐘保留時(shí)間的質(zhì)量信號的解卷積揭示肽質(zhì)量為4557.6，其與預(yù)期值4558.22相符。實(shí)施例2：合成SEQIDNO:11在干燥的Rink酰胺MBHA樹脂(0.66mmol/g)上進(jìn)行如方法中所述的手動(dòng)合成方法。以DIC/HOBt-活化實(shí)施Fmoc-合成策略。在位置14使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH并在位置1使用Boc-His(Boc)-OH。根據(jù)經(jīng)修飾的文獻(xiàn)方法(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)使用于DMF中的4％肼水合物從樹脂上的肽切割ivDde-基團(tuán)。用金氏雞尾酒將肽從樹脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。經(jīng)由制備型HPLC使用乙腈/水梯度(兩種緩沖液均有0.1％TFA)來純化粗產(chǎn)物。經(jīng)純化的肽通過LCMS(方法D)分析。峰下具有14.40分鐘的保留時(shí)間的質(zhì)量信號的解卷積揭示肽質(zhì)量為4673.6，其與預(yù)期值4673.32相符。以類似的方式合成下列肽SEQIDNO:6、7、9、10和12-29和31-35的并進(jìn)行表征(方法A-D)，參見表3。表3：合成肽的列表以及計(jì)算的分子量與發(fā)現(xiàn)的分子量的比較以類似的方式，可合成表4中的下列肽：表4：可以類似的方式合成的肽的列表SEQIDNO30實(shí)施例3：穩(wěn)定性和溶解度肽化合物的溶解度和穩(wěn)定性如方法中所述進(jìn)行評估。結(jié)果在表5中給出。表5：穩(wěn)定性和溶解度實(shí)施例4：對GLP-1、GIP和胰高血糖素受體的體外數(shù)據(jù)肽化合物對GLP-1、胰高血糖素和GIP受體的效力通過將表達(dá)人胰高血糖素受體(hGCGR)、人GIP受體(hGIPR)或人GLP-1受體(hGLP-1R)的細(xì)胞暴露于濃度遞增的所列化合物并如方法中所述測量形成的cAMP來確定。毒蜥外泌肽-4衍生物對人GLP-1受體(hGLP-1R)、人胰高血糖素受體(hGCGR)和人GIP(hGIPR)的活性的結(jié)果示于表6中。表6.毒蜥外泌肽-4肽類似物對GLP-1、胰高血糖素和GIP受體的EC50(以pM指示)實(shí)施例5：比較測試相對于在位置14具有“非官能化的”氨基酸或乙?；馁嚢彼釟埢页送饩哂邢嗤被嵝蛄械膶?yīng)化合物，已測試了在該位置包含具有親脂性附接的官能化氨基酸的本發(fā)明毒蜥外泌肽-4衍生物的選擇。參照對化合物和對GLP-1、胰高血糖素和GIP受體的相應(yīng)EC50值(以pM表示)在表7中給出。如所示，本發(fā)明的毒蜥外泌肽-4衍生物對于胰高血糖素受體與在位置14具有“非官能化的”氨基酸或乙?；馁嚢彼岬幕衔锵啾蕊@示優(yōu)異的活性。表7.在位置14包含非官能化氨基酸的毒蜥外泌肽-4衍生物對在位置14包含官能化的氨基酸且除此外相同氨基酸序列的毒蜥外泌肽-4衍生物的比較。對GLP-1、胰高血糖素及GIP受體的EC50值以pM表示(K＝賴氨酸，M＝甲硫氨酸，γE-x53＝(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?，γE-x70＝(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-，Ac＝乙酸鹽,γE-γE-x53＝(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?)實(shí)施例6：小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)測試如方法中所述確定藥代動(dòng)力學(xué)概貌。計(jì)算的T1/2以及Cmax值示于表8中。表8.小鼠中毒蜥外泌肽-4衍生物的藥代動(dòng)力學(xué)概貌SEQIDNOT1/2[小時(shí)]C最大[ng/ml]113.33510204.54020表9序列序列表<110>賽諾菲(SANOFI)<120>衍生自毒蜥外泌肽-4的肽類雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動(dòng)劑<130>DE2014/031<150>EP14305503.6<151>2014-04-07<160>35<170>PatentInversion3.5<210>1<211>39<212>PRT<213>吉拉毒蜥(Helodermasuspectum)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>1HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>2<211>30<212>PRT<213>人(Homosapiens)<220><221>MOD_RES<222>(30)..(30)<223>酰胺化的C-末端<400>2HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg202530<210>3<211>29<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>3HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSer151015ArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThr2025<210>4<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(20)..(20)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基)<400>4HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValArgGlyArgGly202530<210>5<211>42<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>5TyrAlaGluGlyThrPheIleSerAspTyrSerIleAlaMetAspLys151015IleHisGlnGlnAspPheValAsnTrpLeuLeuAlaGlnLysGlyLys202530LysAsnAspTrpLysHisAsnIleThrGln3540<210>6<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>6HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>7<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>7HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>8<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>8HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>9<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>9HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>10<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>10HisSerHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>11<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>11HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>12<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>12HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>13<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>13HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>14<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>14HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>15<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>15HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>16<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>16HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>17<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>17HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysLysGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>18<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>18HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>19<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>19HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>20<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>20HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>21<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>21HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>22<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>22HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>23<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>23HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>24<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>24HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>25<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>25HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>26<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>26HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>27<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>27HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>28<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>28HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>29<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys([2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>29HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>30<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>30HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>31<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>31HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysLysGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>32<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>32HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>33<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>33HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>34<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys(乙?；?<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>34HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>35<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)官能化為Lys(乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>35HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35當(dāng)前第1頁1 2 3