相關(guān)申請(qǐng)本專利申請(qǐng)要求于2014年7月31日提交的的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第62/031,237號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容納入作為參考。本發(fā)明涉及可用作p2x7拮抗劑的中氮茚化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種疾病的方法。發(fā)明背景p2x7受體是配體門控型離子通道受體，屬于purinergic受體家族。受體在與免疫和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的許多類型的細(xì)胞類型上表達(dá)。在神經(jīng)系統(tǒng)中，p2x7在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)。p2x7受體通道與其內(nèi)源性配體atp的短暫激活導(dǎo)致幾個(gè)下游事件，包括從單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞加工和釋放促炎細(xì)胞因子il1-β。p2x7的激活在調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸釋放/攝取中也起重要作用。p2x7受體是由atp激活的離子通道型受體，其可以通過激活中樞和周圍神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)上的突觸前和/或突觸后p2x7受體來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中的神經(jīng)傳遞(deucharss.a.等人，j.neurosci.21：7143-7152，(2001)，kanjhanr.等人，j.comp.neurol.407：11-32(1997)，lek.t.等人，neuroscience83：177-190(1998))。免疫系統(tǒng)的細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上的p2x7受體的激活導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β(il-1β)的釋放、巨細(xì)胞形成、脫顆粒和l-選擇蛋白的脫落。腹膜內(nèi)注射脂多糖(lps)后，atp能夠通過p2x7受體介導(dǎo)的機(jī)制增加大鼠中il-1的局部釋放和加工(griffiths等人，j.immunologyvol.154，pages2821-2828(1995)；solle等人，j.biol.chemistry，vol.276，pages125-132，(2001))。p2x7受體的拮抗被認(rèn)為是治療多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默氏病的有吸引力的治療方法，因?yàn)槠湓谝种芻ns炎癥和支持神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮重要作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物是有效的p2x7拮抗劑。所述化合物以通式i表示：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a、x、y、z、r1、ra、m、n和p具有此處實(shí)施例中所限定和描述的意義。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療與p2x7活性相關(guān)的各種疾病、障礙或病征。這些疾病、障礙或病征包括本文所描述的那些。某些實(shí)施例的詳細(xì)描述1.本發(fā)明化合物的一般定義在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供p2x7拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，這樣的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中定義和描述了各變量。2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的類別、子類和種類進(jìn)一步加以說明。除非另外指示，否則如本文所用的以下定義應(yīng)適用。就本發(fā)明來說，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表(theperiodictableoftheelements)(化學(xué)文摘社版本(casversion)，化學(xué)與物理手冊(cè)(handbookofchemistry和physics)，第75版)來識(shí)別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于“有機(jī)化學(xué)(organicchemistry)”(托馬斯·索瑞爾(thomassorrell)，大學(xué)自然科學(xué)圖書公司(universitysciencebooks)，索薩利托(sausalito)：1999)和“馬奇高等有機(jī)化學(xué)(march′sadvancedorganicchemistry)”(第5版，編輯：史密斯(smith,m.b.)和馬奇(march,j.)，約翰威立父子出版公司(johnwiley&sons)，紐約(newyork)：2001)中，這些書籍的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團(tuán)”是指完全飽和或含有一個(gè)或一個(gè)以上不飽和單元的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈(即無支鏈)或支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一個(gè)或一個(gè)以上不飽和單元但不為芳香族的單環(huán)烴或雙環(huán)烴，其具有單個(gè)連接點(diǎn)與分子的其余部分相連接。除非另外說明，否則脂肪族基含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂肪族基含有1-5個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂肪族基含有1-4個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂肪族基含有1-3個(gè)脂肪族碳原子，并且在一些實(shí)施例中，脂肪族基含有1-2個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，“環(huán)脂肪族基”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指完全飽和或含有一個(gè)或一個(gè)以上不飽和單元但非芳香族的單環(huán)c3-c7烴，其具有單個(gè)連接點(diǎn)與分子的其余部分相連接。示例性脂族基團(tuán)是直鏈或支鏈的取代的或未取代的c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基及其雜化物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指c1-4直鏈或支鏈烷基。示例性低級(jí)烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“低級(jí)鹵代烷基”指的是含有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子的c1-4直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“雜原子”是指一個(gè)或一個(gè)以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；雜環(huán)的可取代氮，例如n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語“不飽和”是指具有一個(gè)或更多個(gè)不飽和單元的部分。本文所用的術(shù)語“二價(jià)c1-8(或c1-6)飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈”是指二價(jià)亞烷基、亞烯基、亞炔基鏈，它們是此處定義的直鏈或支鏈。術(shù)語“亞烷基”是指二價(jià)烷基?！皝喭榛湣笔蔷蹃喖谆?，即-(ch2)n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選為1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈?zhǔn)且粋€(gè)或一個(gè)以上亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。合適的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂肪族基所描述的取代基。術(shù)語“亞烯基”是指二價(jià)烯基。取代的亞烯基鏈?zhǔn)呛兄辽僖粋€(gè)雙鍵的聚亞甲基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基置換。合適的取代基包括下文描述有關(guān)取代的脂族基團(tuán)的那些。術(shù)語“亞炔基”是指二價(jià)炔基。取代的亞炔基鏈?zhǔn)呛兄辽僖粋€(gè)三鍵的基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基置換。合適的取代基包括下文描述有關(guān)取代的脂族基團(tuán)的那些。術(shù)語“鹵素”指f、cl、br或i。單獨(dú)使用或作為較大部分如“芳烷基”、“芳羥基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”指單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)共具有5至14個(gè)環(huán)成員，其中系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族，并且其中系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，“芳基”是指芳香環(huán)系統(tǒng)。示例性芳基是苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基等，其任選地包括一個(gè)或多個(gè)取代基。。如本文中所用，術(shù)語“芳基”的范圍內(nèi)也包括芳環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上非芳環(huán)稠合而成的基團(tuán)，例如茚滿基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氫萘基等。單獨(dú)使用或作為例如“雜芳烷基”或“雜芳羥基”等較大部分的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”是指如下基團(tuán)，其具有5到10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5、6或9個(gè)環(huán)原子；環(huán)系(cyclicarray)中共享6、10或14個(gè)π電子；并且除碳原子外，還具有1到5個(gè)雜原子。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和堿性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”也包括雜芳環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上芳環(huán)、環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)稠合而成的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在雜芳環(huán)上。非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳香族基”可互換使用，任一術(shù)語都包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨(dú)立地任選經(jīng)取代。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團(tuán)”和“雜環(huán)狀環(huán)”可互換使用，并且是指飽和或部分不飽和并且除碳原子外還具有一個(gè)或一個(gè)以上、優(yōu)選1到4個(gè)如上文所定義的雜原子的穩(wěn)定的5到7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)部分。當(dāng)關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子而使用時(shí)，術(shù)語“氮”包括經(jīng)取代的氮。舉例來說，在具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可能是n(如3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如吡咯烷基中)或+nr(如n-取代的吡咯烷基中)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接到其側(cè)基，從而形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，并且任何環(huán)原子都可以任選經(jīng)取代。這些飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)部分”在本文中可互換使用，并且也包括雜環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上芳環(huán)、雜芳環(huán)或環(huán)脂肪族環(huán)稠合而成的基團(tuán)，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在雜環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨(dú)立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“部分不飽和”是指包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語“部分不飽和”打算涵蓋具有多個(gè)不飽和位點(diǎn)的環(huán)，但不打算包括如本文中所定義的芳基或雜芳基部分。如本文所述，本發(fā)明的某些化合物可含有“任選經(jīng)取代”的部分。一般來說，術(shù)語“經(jīng)取代”之前無論是否存在術(shù)語“任選”，都意指指定部分的一個(gè)或一個(gè)以上氫經(jīng)合適的取代基置換。“取代的”適用于結(jié)構(gòu)上明確的或暗示的一個(gè)或多個(gè)氫原子(例如，至少指以及至少指或除非另外指示，否則“任選經(jīng)取代”的基團(tuán)可能在此基團(tuán)的各可取代位置上都具有合適的取代基，并且當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)以上位置可經(jīng)一個(gè)以上選自規(guī)定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，每個(gè)位置上的取代基可能相同或不同。本發(fā)明所預(yù)想的取代基組合優(yōu)選是會(huì)形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的取代基組合。如本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受允許其制造、檢測(cè)和在某些實(shí)施例中允許其回收、純化以及用于達(dá)成一個(gè)或一個(gè)以上本文中所揭示的目的的條件時(shí)實(shí)質(zhì)上不發(fā)生改變?！叭芜x經(jīng)取代”的基團(tuán)的可取代碳原子上的合適單價(jià)取代基獨(dú)立地為氘；鹵素；–(ch2)0–4r°；–(ch2)0–4or°；-o(ch2)0-4r°，–o–(ch2)0–4c(o)or°；–(ch2)0–4ch(or°)2；–(ch2)0–4sr°；–(ch2)0–4ph,其可經(jīng)r°取代；–(ch2)0–4o(ch2)0–1ph,其可經(jīng)r°取代；–ch＝chph,其可經(jīng)r°取代；–(ch2)0–4o(ch2)0–1-吡啶基，其可經(jīng)r°取代；–no2；–cn；–n3；-(ch2)0–4n(r°)2；–(ch2)0–4n(r°)c(o)r°；–n(r°)c(s)r°；–(ch2)0–4n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)c(s)nr°2；–(ch2)0–4n(r°)c(o)or°；–n(r°)n(r°)c(o)r°；-n(r°)n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)n(r°)c(o)or°；–(ch2)0–4c(o)r°；–c(s)r°；–(ch2)0–4c(o)or°；–(ch2)0–4c(o)sr°；-(ch2)0–4c(o)osir°3；–(ch2)0–4oc(o)r°；–oc(o)(ch2)0–4sr°，sc(s)sr°；–(ch2)0–4sc(o)r°；–(ch2)0–4c(o)nr°2；–c(s)nr°2；–c(s)sr°；–sc(s)sr°，-(ch2)0–4oc(o)nr°2；-c(o)n(or°)r°；–c(o)c(o)r°；–c(o)ch2c(o)r°；–c(nor°)r°；-(ch2)0–4ssr°；–(ch2)0–4s(o)2r°；–(ch2)0–4s(o)2or°；–(ch2)0–4os(o)2r°；–s(o)2nr°2；-(ch2)0–4s(o)r°；-n(r°)s(o)2nr°2；–n(r°)s(o)2r°；–n(or°)r°；–c(nh)nr°2；–p(o)2r°；-p(o)r°2；-op(o)r°2；–op(o)(or°)2；sir°3；–(c1–4直鏈或支鏈亞烷基)o–n(r°)2；或(c1–4直鏈或支鏈亞烷基)c(o)o–n(r°)2，其中各r°可如下文所定義經(jīng)取代并且獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族基、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph、-nh(ch2)0–1ph、-ch2-(5-6元雜芳基環(huán))、或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個(gè)獨(dú)立存在的r°連同插入其間的原子一起形成具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或多環(huán)，此環(huán)可如下文所定義經(jīng)取代。r°(或由兩個(gè)獨(dú)立存在的r°連同插入其間的原子一起形成的環(huán))上的合適單價(jià)取代基獨(dú)立地為氘、鹵素、–(ch2)0–2r●、–(鹵代r●)、–(ch2)0–2oh、–(ch2)0–2or●、–(ch2)0–2ch(or●)2、-o(鹵代r●)、–cn、–n3、–(ch2)0–2c(o)r●、–(ch2)0–2c(o)oh、–(ch2)0–2c(o)or●、–(ch2)0–2sr●、–(ch2)0–2sh、–(ch2)0–2nh2、–(ch2)0–2nhr●、–(ch2)0–2nr●2、–no2、–sir●3、–osir●3、-c(o)sr●、–(c1–4直鏈或支鏈亞烷基)c(o)or●、或–ssr●，其中各r●未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代，并且獨(dú)立地選自c1-4脂肪族基、–ch2ph、–o(ch2)0–1ph、或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。r°的飽和碳原子上的合適二價(jià)取代基包括＝o和＝s?！叭芜x經(jīng)取代”的基團(tuán)的飽和碳原子上的合適二價(jià)取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、–o(c(r*2))2–3o–、或–s(c(r*2))2–3s–，其中各獨(dú)立存在的r*是選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的c1-6脂肪族基或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。與“任選經(jīng)取代”的基團(tuán)的鄰位可取代碳結(jié)合的合適二價(jià)取代基包括：–o(cr*2)2–3o–，其中各獨(dú)立存在的r*是選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的c1-6脂肪族基或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。r*的脂肪族基上的合適取代基包括鹵素、–r●、-(鹵代r●)、-oh、–or●、–o(鹵代r●)、–cn、–c(o)oh、–c(o)or●、–nh2、–nhr●、–nr●2、或–no2，其中各r●未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代，并且獨(dú)立地為c1-4脂肪族基、–ch2ph,–o(ch2)0–1ph或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)?！叭芜x經(jīng)取代”的基團(tuán)的可取代氮上的合適取代基包括或其中各獨(dú)立地為氫、可如下文所定義經(jīng)取代的c1-6脂肪族基、未經(jīng)取代的-oph或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個(gè)獨(dú)立存在的連同插入其間的原子一起形成具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)。的脂肪族基上的合適取代基獨(dú)立地為鹵素、–r●、-(鹵代r●)、–oh、–or●、–o(鹵代r●)、–cn、–c(o)oh、–c(o)or●、–nh2、–nhr●、–nr●2、或-no2，其中各r●未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代，并且獨(dú)立地為c1-4脂肪族基、–ch2ph、–o(ch2)0–1ph,或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“任選經(jīng)取代的”，“任選經(jīng)取代的烷基”，“任選經(jīng)取代的烯基”，“任選經(jīng)取代的炔基”，“任選經(jīng)取代的碳環(huán)”，“任選經(jīng)取代的芳基”，“任選經(jīng)取代的雜芳基”，“任選經(jīng)取代的雜環(huán)”，以及本文中所使用的任何其它任選經(jīng)取代的基團(tuán)，是指未被取代的基團(tuán)或者被取代的基團(tuán)，其中由典型的取代基獨(dú)立地置換該基團(tuán)上一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子，所述典型的取代基不限于：-f、-cl、-br、-i、氘，-oh、保護(hù)的羥基、烷氧基、氧代、硫代氧代，-no2、-cn、cf3、n3，-nh2、保護(hù)的氨基、-nh烷基、-nh烯基、-nh鏈炔基、-nh環(huán)烷基、-nh-芳基、-nh-雜芳基、-nh-雜環(huán)基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基，-o-烷基、-o-烯基、-o-炔基、-o-環(huán)烷基、-o-芳基、-o-雜芳基、-o-雜環(huán)基，-c(o)-烷基、-c(o)-烯基、-c(o)-炔基、-c(o)-碳環(huán)基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、-c(o)-雜環(huán)基，-conh2、-conh-烷基、-conh-烯基、-conh-炔基、-conh-碳環(huán)基、-conh-芳基、-conh-雜芳基、-conh-雜環(huán)基，-oco2-烷基、-oco2-烯基、-oco2-炔基、-oco2-碳環(huán)基、-oco2-芳基、-oco2-雜芳基、-oco2-雜環(huán)基、-oconh2、-oconh-烷基、-oconh-烯基、-oconh-炔基、-oconh-碳環(huán)基、-oconh-芳基、-oconh-雜芳基、-oconh-雜環(huán)基，-nhc(o)-烷基、-nhc(o)-烯基、-nhc(o)-炔基、-nhc(o)-碳環(huán)基、-nhc(o)-芳基、-nhc(o)-雜芳基、-nhc(o)-雜環(huán)基、-nhco2-烷基、-nhco2-烯基、-nhco2-炔基、-nhco2-碳環(huán)基、-nhco2-芳基、-nhco2-雜芳基、-nhco2-雜環(huán)基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh-烷基、-nhc(o)nh-烯基、-nhc(o)nh-烯基、-nhc(o)nh-碳環(huán)基、-nhc(o)nh-芳基、-nhc(o)nh-雜芳基、-nhc(o)nh-雜環(huán)基、nhc(s)nh2、-nhc(s)nh-烷基、-nhc(s)nh-烯基、-nhc(s)nh-炔基、-nhc(s)nh-碳環(huán)基、-nhc(s)nh-芳基、-nhc(s)nh-雜芳基、-nhc(s)nh-雜環(huán)基、-nhc(nh)nh2、-nhc(nh)nh-烷基、-nhc(nh)nh--烯基、-nhc(nh)nh-烯基、-nhc(nh)nh-碳環(huán)基、-nhc(nh)nh-芳基、-nhc(nh)nh-雜芳基、-nhc(nh)nh-雜環(huán)基、-nhc(nh)-烷基、-nhc(nh)-烯基、-nhc(nh)-烯基、-nhc(nh)-碳環(huán)基、-nhc(nh)-芳基、-nhc(nh)-雜芳基、-nhc(nh)-雜環(huán)基，-c(nh)nh-烷基、-c(nh)nh-烯基、-c(nh)nh-炔基、-c(nh)nh-碳環(huán)基、-c(nh)nh-芳基、-c(nh)nh-雜芳基、-c(nh)nh-雜環(huán)基，-s(o)-烷基、-s(o)-烯基、-s(o)-炔基、-s(o)-碳環(huán)基、-s(o)-芳基、-s(o)-雜芳基、-s(o)-雜環(huán)基-so2nh2、-so2nh-烷基、-so2nh-烯基、-so2nh-炔基、-so2nh-碳環(huán)基、-so2nh-芳基、-so2nh-雜芳基、-so2nh-雜環(huán)基，-nhso2-烷基、-nhso2-烯基、-nhso2-炔基、-nhso2-碳環(huán)基、-nhso2-芳基、-nhso2-雜芳基、-nhso2-雜環(huán)基，-ch2nh2、-ch2so2ch3，-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-碳環(huán)基、-雜環(huán)基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-烷基、-s-烯基、-s-炔基、-s-碳環(huán)基、-s-芳基、-s-雜芳基、-s-雜環(huán)基、或者甲基硫代甲基。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”用以指在可靠醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸使用而沒有過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是公知的現(xiàn)有技術(shù)。例如，smberge等人在j.pharmaceuticalsciences,第1977年，66，1-19，詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，納入其內(nèi)容作為參考。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿衍生而來的那些鹽。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是氨基與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者與有機(jī)酸如乙酸，草酸，馬來酸、酒石酸，檸檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者通過使用諸如離子交換等本領(lǐng)域的其他方法形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1–4烷基)4鹽。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其它藥學(xué)可接受的鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的合適的無毒的銨鹽，季銨鹽和胺陽離子。除非另有說明，本文所描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)形式(例如，對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體)；例如，每一不對(duì)稱中心的r和s構(gòu)型、z和e雙鍵異構(gòu)體、以及z和e構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的混合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體、非對(duì)映體、和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體的混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)包括這樣的化合物：其區(qū)別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物包括由氘或氚替換氫、或由一個(gè)13c-或14c-富集碳置換碳，這些化合物都本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)氘原子。具有通式i的化合物還應(yīng)包括其同位素標(biāo)記形式。具有通式i的化合物的同位素標(biāo)記形式與所述化合物的區(qū)別僅在于所述化合物的一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或質(zhì)量數(shù)與通常是天然存在的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的一個(gè)或多個(gè)原子取代。市場上容易買到且可通過已知方法被結(jié)合到具有通式i的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分別為2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36ci。含有一或多個(gè)上述同位素和/或其他原子的同位素的通式i化合物、其前藥或它們中任一個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽都應(yīng)理解為本發(fā)明的一部分?？梢远喾N有利的方式使用同位素標(biāo)記的通式i化合物。例如，結(jié)合了諸如3h或14c的放射性同位素的同位素標(biāo)記的通式1化合物可用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。由于其制備簡單及可檢測(cè)性良好而尤其優(yōu)選這兩種放射性同位素，即氚(3h)和碳-14(14c)。由于諸如氘(2h)的較重的同位素具有較高的代謝穩(wěn)定性，將這種同位素標(biāo)記化合物結(jié)合到通式i化合物中在治療上是有好處的。較高的代謝穩(wěn)定性直接導(dǎo)致體內(nèi)半衰期延長或劑量減少，這在多數(shù)情況下代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。通?？赏ㄟ^進(jìn)行本文本的實(shí)施例部分和制備部分中的合成方案和相關(guān)描述中公開的步驟來制備同位素標(biāo)記的通式i化合物，用容易得到的同位素標(biāo)記反應(yīng)物代替非同位素標(biāo)記反應(yīng)物。本發(fā)明的化合物可以被18f所取代，用作pet顯像劑。為了通過一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)控制化合物的氧化代謝，可將氘(2h)結(jié)合到所述化合物中。一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)是由于同位素核的替換而導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率發(fā)生變化，這是由于所述同位素替換之后形成共價(jià)鍵所需的基態(tài)能量的變化而引起的。較重的同位素的替換通常導(dǎo)致化學(xué)鍵的基態(tài)能量降低，從而引起速率限制的鍵斷裂反應(yīng)的速率降低。如果鍵斷裂發(fā)生在沿著多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點(diǎn)區(qū)中或其附近，產(chǎn)物分布比率可被顯著改變。解釋如下：如果氘被鍵合到碳原子的非可替換位置上，通常速率差異km/kd＝2-7。如果該速率差異被成功地應(yīng)用于易于氧化的通式i化合物，則該化合物在體內(nèi)的性質(zhì)可被顯著地改變，從而改善藥物動(dòng)力學(xué)特性。在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療劑時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員嘗試在保持有利的體外特性的同時(shí)優(yōu)化藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)?？梢院侠淼卣J(rèn)為，許多藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差的化合物易于被氧化代謝?，F(xiàn)有的體外肝微粒體試驗(yàn)提供了關(guān)于這種類型的氧化代謝過程的有價(jià)值的信息，這些信息使得可以合理地設(shè)計(jì)具有通式i的含氘化合物，使其由于抗氧化代謝而提高穩(wěn)定性。因此，通式i化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)顯著地改善了，這種改善可用體內(nèi)半衰期(t/2)的延長、療效最好的濃度(cmax)、劑量響應(yīng)曲線下的面積(auc)以及f來定量地表示，也可用降低的清除率、劑量和材料成本來定量地表示。以下闡述用于說明上述內(nèi)容：把通式i化合物制備成一系列類似物，其中所述通式i化合物具有多個(gè)氧化代謝可能攻擊的位點(diǎn)，例如苯甲基氫原子和與氮原子鍵合的氫原子，在所述類似物中各種組合的氫原子被氘原子取代，因此所述氫原子中的一部分、大多數(shù)或全部被氘原子取代。半衰期的確定使得可以有利地及準(zhǔn)確地確定對(duì)氧化代謝的抵抗能力提高的程度。通過這種方式確定了，由于這種類型的氘-氫替換，母化合物的半衰期可被提高高達(dá)100％。通式i化合物中的氘-氫替換也可被用來有利地改變起始化合物的代謝物譜，以減少或消除不良有毒代謝物。例如，如果通過氧化性碳-氫(c-h)鍵斷裂產(chǎn)生了有毒代謝物，可以合理地認(rèn)為，含氘類似物將會(huì)顯著地減少或消除不良代謝物的產(chǎn)生，即使該具體的氧化反應(yīng)并不是速率決定步驟。更多現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于氘-氫替換的信息可參見例如hanzlik等，j.org.chem.55，3992-3997，1990，reider等，j.org.chem.52,3326-3334，1987，foster,adv.drugres.14，1-40，1985，gillette等，biochemistry33(10)2927-2937，1994，和jarman等carcinogenesis16(4)，683-688，1993。本文所使用的術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”被定義為以可測(cè)量的親和力結(jié)合和/或抑制靶的化合物。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約小于50μm。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約小于5μm。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約在1μm至5μm之間。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約小于1μm。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約在500nm至1000nm之間。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約小于500nm。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約在100nm至500nm之間。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約小于100nm。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約在10nm至100nm之間。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)小于約10nm。本文所使用的術(shù)語“可測(cè)量的親和力”和“可測(cè)量地抑制”是指在含有本發(fā)明化合物或其組合物和p2x7的樣本與包含p2x7但不含有本發(fā)明化合物或其組合物的等效樣品之間的p2x7活性發(fā)生可測(cè)量的變化。本發(fā)明預(yù)想的取代基和變量的組合僅為形成穩(wěn)定化合物的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指具有的穩(wěn)定性足以允許制造，并且能保持化合物的完整性足夠長的時(shí)間以用于本文詳述的各種目的(例如，向受試者治療性或預(yù)防性給藥)。本文的變量的任何定義中化學(xué)基團(tuán)列表的記載包括該變量作為任何單個(gè)基團(tuán)或列出基團(tuán)的組合的定義。本文的變量的實(shí)施方案的記載包括該實(shí)施方案作為任何單個(gè)實(shí)施方案或與任何其他實(shí)施方案結(jié)合。3.實(shí)施例化合物的描述本發(fā)明的一方面提供通式i所示的化合物，或藥學(xué)上可接受的鹽，式中：x是-鹵素、-鹵代烷基、–or、–sr、–cn、–no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或–n(r)2；或者x是氫，c1–6脂族基團(tuán)，c5–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代；y是o、s、so2、so、c(o)、co2、c(o)n(r)、nrc(o)、nrc(o)n(r)、nrso2或n(r)；環(huán)a是c5–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，或者具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6-18元雙環(huán)、稠合雙環(huán)、螺雙環(huán)或多環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代；每個(gè)r1獨(dú)立地是–r、鹵素、-鹵代烷基、-羥烷基、–or、–sr、–cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或–n(r)2；或者兩個(gè)r基團(tuán)與各自所連接的一個(gè)原子或多個(gè)原子一起形成稠合環(huán)或螺環(huán)，所述稠合環(huán)或螺環(huán)選自c5–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代；z是–r、鹵素、-鹵代烷基、-羥烷基、–or、–sr、–cn、–no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或–n(r)2。每個(gè)ra獨(dú)立地是–r、鹵素、-鹵代烷基、-羥烷基、–or、–sr、–cn、–no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或–n(r)2；每個(gè)r獨(dú)立地是氫，c1–6脂族基團(tuán)，c3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代；或者在同一個(gè)原子上的兩個(gè)r基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成c3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代；m是1或2；以及n是0、1、2或3；以及p是0、1或2。在某些實(shí)施例中，x是-鹵素、-鹵代烷基、–or、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrso2r或–n(r)2；或者x是任選取代的c1–6脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，x是-鹵素、-鹵代烷基，或者是任選取代的c1–6脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，x是f、cl、br、i、cf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、或直鏈或支鏈的己基。在某些實(shí)施例中，x是cl、甲基或者cf3。在某些實(shí)施例中，y是o、c(o)、co2、c(o)n(r)、nrc(o)、nrso2或者n(r)。在某些實(shí)施例中，y是o、c(o)、co2、c(o)nh、nhc(o)、nhso2或者nh。在某些實(shí)施例中，y是c(o)、co2、c(o)nh、nhc(o)或者nhso2。在某些實(shí)施例中，y是在某些實(shí)施例中，環(huán)a是任選取代的c5–10芳基。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是任選取代的3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是任選取代的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是任選取代的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是任選取代的c5–10芳基或者是任選取代的3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是苯基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基，[3.3.0]雙環(huán)辛烷基，[4.3.0]雙環(huán)壬烷基，[4.4.0]雙環(huán)癸烷基，[2.2.2]雙環(huán)辛烷基，芴基，茚滿基，四氫萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh-咔唑基，咔啉基，色滿基，色烯基，噌啉基，十氫喹啉基，2h,6h-1,5,2-二噻嗪基，二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h-吲唑基，吲哚烯基，二氫吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3h-吲哚基，異二氫吲哚，異吲哚烯基，異苯并呋喃基，異色滿基，異吲唑基，異二氫吲哚，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫雜環(huán)己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，6h-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)丁烷基，或呫噸基。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是在某些實(shí)施例中，每個(gè)r1獨(dú)立地是h。在某些實(shí)施例中，每個(gè)r1獨(dú)立地是–r、鹵素、-鹵代烷基、-羥烷基、–or、–sr、–cn、–no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者–n(r)2。在某些實(shí)施例中，每個(gè)r1獨(dú)立地是c1–6脂族基團(tuán)，c3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，每個(gè)r1獨(dú)立地是鹵素、-鹵代烷基、-羥烷基、–or、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrso2r或者–n(r)2。在某些實(shí)施例中，每個(gè)r1獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、或直鏈或支鏈的己基、oh、f、cl、br、i或者cf3。在某些實(shí)施例中，兩個(gè)r1基團(tuán)與各自所連接的一個(gè)原子或多個(gè)原子一起可形成稠合環(huán)或螺環(huán)，所述稠合環(huán)或螺環(huán)選自3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)。在某些實(shí)施例中，兩個(gè)r1基團(tuán)與各自所連接的一個(gè)原子或多個(gè)原子一起可形成稠合環(huán)或螺環(huán)，所述稠合環(huán)或螺環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在某些實(shí)施例中，環(huán)a是在某些實(shí)施例中，z是h。在某些實(shí)施例中，z是–r、鹵素、-鹵代烷基、-羥烷基、–or、–sr、–cn、–no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者–n(r)2。在某些實(shí)施例中，z是鹵素。在某些實(shí)施例中，z是i。在某些實(shí)施例中，z是c1–6脂族基團(tuán)，c3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，z是c1–6脂族基團(tuán)，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，或者具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)；上述每個(gè)基團(tuán)任選經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，z是在某些實(shí)施例中，m是1。在某些實(shí)施例中，m是2。在某些實(shí)施例中，n是0。在某些實(shí)施例中，n是1。在某些實(shí)施例中，n是2。在某些實(shí)施例中，p是0。在某些實(shí)施例中，p是1。在某些實(shí)施例中，p是2。在某些實(shí)施例中，環(huán)a、x、y、z、r1、ra、m、n和p各自的定義如上所述，且按實(shí)施例、類別、子類和本文單獨(dú)或結(jié)合進(jìn)一步加以描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式ii所示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a、x、z、r1和n各自的定義如上所述，且按實(shí)施例、類別、子類和本文單獨(dú)或結(jié)合進(jìn)一步加以描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式iii所示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x、z、r1和n各自的定義如上所述，且按實(shí)施例、類別、子類和本文單獨(dú)或結(jié)合進(jìn)一步加以描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式iv所示的化合物，：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x、z、r1和n各自的定義如上所述，且按實(shí)施例、類別、子類和本文單獨(dú)或結(jié)合進(jìn)一步加以描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式v所示的化合物，：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a、z、r1和n各自的定義如上所述，且按實(shí)施例、類別、子類和本文單獨(dú)或結(jié)合進(jìn)一步加以描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供通式vi所示的化合物，：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a、z、r1和n各自的定義如上所述，且按實(shí)施例、類別、子類和本文單獨(dú)或結(jié)合進(jìn)一步加以描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供表1中給出的化合物：表1在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供選自上文描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。各種結(jié)構(gòu)示式可以顯示雜原子，沒有與其連接的基團(tuán)、根、電荷或反離子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)明白這樣的示式意指雜原子與氫連接(例如，應(yīng)理解為)。在某些實(shí)施例中，按照以下流程合成本發(fā)明的化合物。利用所述流程制備化合物的更具體實(shí)例在下面的實(shí)施例中提供。4.用途、制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的組合物。在本發(fā)明的組合物中化合物的量要能在生物樣品或病人中有效地可測(cè)量調(diào)節(jié)p2x7。在某些實(shí)施例中，在本發(fā)明的組合物中化合物的量要能在生物樣品或病人中有效地可測(cè)量調(diào)節(jié)p2x7。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物被配制用于施用至有需要該組合物的病人。本文所用的術(shù)語“病人”或“受試者”指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最佳是人。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物”指的是無毒的載體、佐劑、或媒介物，它們不會(huì)破壞與其一起配制的化合物的藥理學(xué)活性。用在本發(fā)明的組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。“藥學(xué)上可接受的衍生物”是指任何無毒性的鹽、酯、酯的鹽或本發(fā)明的化合物的其它衍生物，它們被施加于接受者后能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或具有抑制活性的代謝物或殘余物。本發(fā)明的組合物通過口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、口腔、陰道或植入容器給予。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的是，組合物是經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。本發(fā)明的組合物的無菌可注射形式包括水性或油性懸浮液。這些懸浮液按照在本領(lǐng)域中已知的技術(shù)使用適合的分散或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑也可以是用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的無菌可注射溶液或懸浮液。所使用的可接受的媒介物和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何可用的溫和的固定油包括合成的單-或二-甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制備注射劑，如同天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化油。這些油溶液或懸浮液還含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們常用于制備藥學(xué)上可接受的劑型制劑中，包括乳劑和混懸劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫(tweens)、司盤(spans)和其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們常用于制備藥學(xué)上可接受的固體、液體，或者其它劑型也可以用于配制的目的。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物以任何口服可接受的劑型口服給藥。示例性口服劑型是膠囊、片劑、水性混懸劑或溶液。對(duì)于口服用片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也會(huì)加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)需要口服水懸浮液時(shí)，活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果需要的話，任選地可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。或者，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些通過將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來制成，其中所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔融并釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂、蜂蠟和丙二醇。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部施用容易到達(dá)的部位和器官，包括眼、皮膚或下腸道疾病。根據(jù)各個(gè)部位或器官容易制備適合的局部制劑?？梢砸灾蹦c栓劑制劑(參見上文)或合適的灌腸劑來實(shí)現(xiàn)下腸道的局部施用。也可使用局部透皮貼劑。對(duì)于局部施用，在合適的軟膏中配制藥學(xué)上可接受的組合物，所述軟膏含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。局部施用本發(fā)明化合物的示例性載體包括礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蠟和水。可替代地，在合適的洗液或乳膏中配制藥學(xué)上可接受的組合物，所述洗液或乳膏含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。合適的載體包括，但不限于，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、cete芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物任選地通過鼻氣霧劑或吸入給藥。這種組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備，可制成在鹽水中的溶液，采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物配制用于口服給藥。這類制劑可與或不與食物施用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物不與食物一起施用。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物與食物施用。本發(fā)明的化合物任選地與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的組合物，所述化合物的量將取決于所治療的宿主、具體的給藥模式。優(yōu)選地，提供的組合物應(yīng)配制成0.01-100mg/kg體重/化合物之間的劑量，可以每天給予病人接受這些組合物。還應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何特定病人的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、以及治療醫(yī)師的判斷和具體疾病的嚴(yán)重程度。在組合物中本發(fā)明化合物的量還將取決于組合物中的特定化合物?；衔锖退帉W(xué)上可接受的組合物的用途在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了在病人或生物樣品中正向拮抗p2x7的方法，所述方法包括向所述病人給予本發(fā)明的化合物或者使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物接觸。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在拮抗p2x7中的用途?；衔锏奶卣魇蔷哂信cp2x7高的親和力，確?？煽康膒2x7結(jié)合，優(yōu)選地拮抗p2x7。在某些實(shí)施例中，物質(zhì)具有單特異性，以保證對(duì)單個(gè)p2x7靶的唯一和直接識(shí)別。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“識(shí)別”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之間的任何類別的相互作用，特別是共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合或締合，例如共價(jià)鍵、親水/疏水相互作用、范德華力、離子對(duì)、氫鍵、配體-受體相互作用等等。這樣的締合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白質(zhì)或核苷酸序列)的存在。本發(fā)明的受體/配體相互作用的特征是高親和力、高選擇性以及與其他靶分子有極小的甚至沒有交叉反應(yīng)，從而排除了對(duì)治療受試者產(chǎn)生不健康的和有害的作用。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及在拮抗p2x7受體的條件下使用本發(fā)明的至少一種通式i所示的化合物和/或生理學(xué)上可接受的鹽來拮抗p2x7的方法。在某些實(shí)施例中，所述系統(tǒng)是細(xì)胞系統(tǒng)。在其他實(shí)施例中，所述系統(tǒng)是體外翻譯系統(tǒng)，所述翻譯系統(tǒng)基于蛋白質(zhì)合成，不需要活細(xì)胞。細(xì)胞系統(tǒng)定義為任何受試者，只要該受試者包含細(xì)胞。因此，細(xì)胞系統(tǒng)可以選自單細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)基、組織、器官和動(dòng)物。在某些實(shí)施例中，拮抗p2x7的方法在體外進(jìn)行。本說明書上文有關(guān)通式i化合物(包括其任何優(yōu)選實(shí)施例)的教導(dǎo)是有效的和適用的，當(dāng)在用拮抗p2x7的方法中不限于通式i化合物及其鹽。在某些實(shí)施例中，拮抗p2x7的方法在體外進(jìn)行。本說明書上文有關(guān)通式i化合物(包括其任何優(yōu)選實(shí)施例)的教導(dǎo)是有效的和適用的，當(dāng)在用拮抗p2x7的方法中不限于通式i化合物及其鹽。在某些實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的生物活性，這在基于細(xì)胞培養(yǎng)物的測(cè)定法獲得證實(shí)，例如本文所述的測(cè)定法或現(xiàn)有技術(shù)的測(cè)定法(參見例如wo2002/09706，其內(nèi)容被引入作為參考)。在這些測(cè)定法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地表現(xiàn)出并引起激動(dòng)作用。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或改善受試者中與p2x7受體的異?；钚砸鸬南嚓P(guān)疾病、紊亂和狀況的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者給予有效治療量的此處通式所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物的步驟。在某些實(shí)施例中，所述疾病或紊亂是自身免疫性、炎性或心血管疾病或紊亂。在某些實(shí)施例中，所述疾病或紊亂是神經(jīng)退化性疾病或紊亂，包括帕金森病、多發(fā)性硬化(ms)；阿爾茨海默病，由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)或?qū)е碌募膊『臀蓙y，例如創(chuàng)傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和紊亂，例如抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、精神分裂癥、進(jìn)食障礙、睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作疾??；前列腺、膀胱和腸功能障礙，例如尿失禁、尿躊躇、直腸超敏反應(yīng)、大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸?。缓粑篮蜌獾兰膊『臀蓙y，例如過敏性鼻炎、哮喘和反應(yīng)性氣道疾病和慢性阻塞性肺?。挥裳装Y介導(dǎo)或?qū)е碌募膊『臀蓙y，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、心肌梗死、各種自身免疫性疾病和紊亂、葡萄膜炎和動(dòng)脈粥樣硬化等；瘙癢/搔癢癥，例如銀屑?。环逝?；脂質(zhì)疾??；癌癥；血壓；脊髓損傷；和腎臟疾病。在某些實(shí)施例中，所述疾病或紊亂是疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、牙痛和頭痛(包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在某些實(shí)施例中，所述疾病或紊亂是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，過敏性皮炎，哮喘，氣道高反應(yīng)性，慢性阻塞性肺病(copd)，支氣管炎，敗血性休克，腎小球性腎炎，腸易激病，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，動(dòng)脈粥樣硬化，惡性細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，成肌細(xì)胞白血病，糖尿病，神經(jīng)變性疾病，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化癥，腦膜炎，骨質(zhì)疏松癥，燒傷，缺血性心臟病，中風(fēng)，外周血管疾病，靜脈曲張，青光眼，雙相性精神障礙和神經(jīng)性疼痛疾病如糖尿病性神經(jīng)病，肝后神經(jīng)痛，腰痛，化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛，纖維肌痛和脊髓損傷疼痛。在某些實(shí)施例中，當(dāng)使用抑制p2x7受體的化合物預(yù)期能改善病理狀況時(shí)使用本發(fā)明。這樣的情況包括例如預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的腫脹、疼痛和骨代謝的惡化，預(yù)防和治療炎性腸病、慢性阻塞性肺病(copd)和骨關(guān)節(jié)炎，預(yù)防和治療炎性疼痛、癌癥疼痛和il-1β相關(guān)的疾病，例如克羅恩氏病，肺氣腫，急性呼吸窘迫綜合征，成人呼吸窘迫綜合征，哮喘，支氣管炎，慢性肺炎性疾病，硅肺病，肺結(jié)節(jié)病，過敏反應(yīng)，過敏性接觸性過敏，濕疹，接觸性皮炎，牛皮癬，曬傷，癌癥，組織潰瘍，再狹窄，牙周病，大皰性表皮溶解水皰癥，骨質(zhì)疏松癥，骨吸收疾病，人工關(guān)節(jié)植入物松動(dòng)，動(dòng)脈粥樣硬化，主動(dòng)脈瘤，充血性心力衰竭，心肌梗塞，中風(fēng)，腦缺血，頭部創(chuàng)傷，神經(jīng)外傷，脊髓損傷，神經(jīng)變性疾病，阿爾茨海默氏病，帕金森病，偏頭痛，抑郁癥，周圍神經(jīng)病，疼痛，腦淀粉樣血管病，促智或認(rèn)知增強(qiáng)，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化癥，眼血管生成，角膜損傷，黃斑變性，角膜瘢痕形成，鞏膜炎，異常傷口愈合，燒傷，自身免疫性疾病，亨廷頓舞蹈病，糖尿病，aids,惡病質(zhì)，敗血癥，敗血性休克，內(nèi)毒素休克，結(jié)膜炎休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，腦瘧疾，心臟和腎再灌注損傷，血栓形成，腎小球性腎炎，移植物抗宿主反應(yīng)，同種異體移植排斥，器官移植毒性，潰瘍性結(jié)腸炎或肌肉變性。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明包括治療患有情感障礙(包括患有治療耐受型抑郁癥)的患者的方法，所述方法包括向患有所述情感障礙的受試者施用治療有效量的具有p2x7受體活性的調(diào)節(jié)劑。應(yīng)當(dāng)理解，情緒障礙可以是影響情緒和行為的許多障礙中的一種。例如，情緒障礙包括抑郁障礙(包括重度抑郁障礙，情感低落癥)，雙相障礙(包括雙相i障礙、雙相ii障礙、循環(huán)性情感障礙)，由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情緒障礙和物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙(americanpsychiatricassociation：diagnostic和statisticalmanualofmentaldisorders(dsm-iv-tr)，fourthedition,textrevision.washington,d.c.，americanpsychiatricassociation,pages345-428，2000.)。在某些實(shí)施例中，障礙是抑郁障礙。本發(fā)明還包括治療患有焦慮癥的患者的方法。焦慮癥包括：驚恐發(fā)作，廣場恐怖癥，特定恐怖癥，社交恐怖癥，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙和廣泛性焦慮癥。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是選自與乳房切除術(shù)后疼痛綜合征相關(guān)的疼痛，殘肢疼痛，幻肢痛，口腔神經(jīng)性疼痛，夏科氏疼痛(charcot'spain)，牙痛，毒蛇咬傷，蜘蛛咬傷，昆蟲刺痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，反射性交感神經(jīng)病營養(yǎng)不良，三叉神經(jīng)痛，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，格林巴利綜合征，感覺異常性股痛，灼口綜合征，雙側(cè)周圍神經(jīng)病，灼痛，坐骨神經(jīng)炎，外周神經(jīng)炎，多發(fā)性神經(jīng)炎，節(jié)段性神經(jīng)炎，gombault氏神經(jīng)炎，神經(jīng)元炎，頸臂神經(jīng)痛，顱神經(jīng)痛，膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，移位神經(jīng)痛，特發(fā)性神經(jīng)痛，肋間神經(jīng)痛，乳房神經(jīng)痛，下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛，摩頓氏神經(jīng)痛(morton'sneuralgia)，鼻睫神經(jīng)痛，枕神經(jīng)痛，紅色神經(jīng)痛，sluder氏神經(jīng)痛，蝶腭神經(jīng)痛，眶上神經(jīng)痛，翼管神經(jīng)痛，竇性頭痛，緊張性頭痛，生產(chǎn)，分娩，腸氣，月經(jīng)，癌癥和創(chuàng)傷。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥與炎癥相關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，葡萄膜炎，哮喘，心肌梗死，創(chuàng)傷性腦損傷；膿毒性休克，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性肺阻塞性疾病(copd)，急性脊髓損傷，炎性腸病和免疫功能障礙。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥與疼痛反應(yīng)或維持感覺神經(jīng)的基礎(chǔ)活性的不平衡有關(guān)。本發(fā)明的胺化合物用作治療如下疼痛的鎮(zhèn)痛藥：各種基因或病因的疼痛，例如急性炎性疼痛(例如與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(例如皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，吉林巴利綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，切除后疼痛，周圍神經(jīng)病，hiv神經(jīng)病和化療誘導(dǎo)的和其他醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟疼痛(例如與胃食管反射疾病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿疾病相關(guān)的疼痛)，牙痛和頭痛(例如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是關(guān)節(jié)炎，葡萄膜炎，哮喘，心肌梗死，創(chuàng)傷性腦損傷，急性脊髓損傷或炎性腸病。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是多發(fā)性硬化癥。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是帕金森氏病。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是創(chuàng)傷性腦損傷。在某些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是疼痛。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物作為藥物的用途，特別是用于治療或預(yù)防上述病癥和疾病。本文還提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防上述病癥和疾病之一的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療如下病癥或疾病的藥物中的用途：選自p2x7受體介導(dǎo)的病癥或疾病。當(dāng)用于預(yù)防p2x7相關(guān)疾病/病癥的發(fā)作時(shí)，通常在醫(yī)生的建議和監(jiān)督下，向具有發(fā)展該病癥風(fēng)險(xiǎn)的病人施加如上所述劑量水平的本發(fā)明的化合物。具有發(fā)展特定病癥風(fēng)險(xiǎn)的病人通常包括患有該病癥的家族史的那些人或者通過遺傳測(cè)試或篩選鑒定為特別易于發(fā)展該病癥的那些人。本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時(shí)或依次或作為組合制劑施用，用于治療上述列出的一種或多種病癥。本發(fā)明的通式(i)化合物可以作為單獨(dú)的活性藥劑施用或可以與其它活性藥劑聯(lián)用。這些藥劑包括非甾體抗炎藥(nsaids)，例如塞來考昔，羅非考昔，西米考昔，艾托考昔，魯米昔布，伐地考昔，地拉考昔，n-(2-環(huán)己基氧基硝基苯基)甲烷磺酰胺，cox189，abt963，jte-522，gw-406381，las-34475，cs-706，pac-10649，svt-2016，gw-644784，替尼達(dá)普，乙酰水楊酸(阿司匹林)，安西普林，貝諾酯，膽堿水楊酸鎂，二氟尼柳，法西阿明，水楊酸甲酯，水楊酸鎂，水楊酸辛酯，雙氯芬酸，醋氯芬酸，醋美沙明，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸，托美丁，布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮洛酸，洛索洛芬，萘普生，奧沙普秦，噻洛芬酸，甲氧芬酸，保泰松，阿扎丙宗，安乃近，羥基保泰松，磺吡酮，吡羅昔康，氯諾昔康，美洛昔康，替諾昔康，尼美舒利，利福酮或撲熱息痛。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與如下試劑聯(lián)用：tnfα抑制劑例如抗tnf單克隆抗體(例如remicade，cdp-870和d2e7)和tnf受體免疫球蛋白分子(例如enbrel)，低劑量甲氨蝶呤，來氟米特；環(huán)索奈德；羥基氯喹，d-青霉胺，金諾芬或腸胃外或口服金。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與protnfα轉(zhuǎn)化酶(tace)抑制劑聯(lián)用，例如3-氨基-n-羥基-a-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，2(s)，3(s)-哌啶二羧酰胺，n3-羥基-1-甲基-n2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]，3-硫嗎啉羧酰胺，4-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鵠-n-羥基-2,2-二甲基-5-己烯酸，3-[(羥基氨基)羰基]-2-(2-甲基丙基)-6-苯基-2-(2-甲基丙基)-2-(甲基磺?；?酰肼，(2r,3s,5e)-2-哌啶羧酰胺，n,5-二羥基-1-[[4-(1-萘基甲氧基)苯基]磺?；鵠-(2r,5r)-戊酰胺，3-(甲?；u基氨基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-n-[(1s,2s)-2-甲基-1-[(2-吡啶基氨基)羰基]丁基]-(2r,3s)-2-丙烯酰胺，n-羥基-3-[3-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠(1-甲基乙基)氨基]苯基]-3-(3-吡啶基)-(2e)-苯甲酰胺，n-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬-9-基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-苯甲酰胺，n-[(1-乙?；?4-哌啶基)(2,5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]，或者2,4-咪唑烷二酮，5-甲基-5-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺?；鵠甲基]。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用，例如布地奈德，皮質(zhì)酮，皮質(zhì)醇，醋酸可的松，潑尼松，潑尼松龍，甲基潑尼松龍，地塞米松，倍他米松，曲安奈德，倍氯米松，醋酸氟氫可的松，醋酸脫氧皮質(zhì)酮(doca)或醛固酮。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與b2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑聯(lián)用，例如福莫特羅，沙丁胺醇(沙丁胺醇)，左旋沙丁胺醇，特布他林，吡布特羅，丙卡特羅，異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，班布特羅或克侖特羅。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與抗抑郁藥聯(lián)用，例如舍曲林，依他普侖，氟西汀，安非他酮，帕羅西汀，文拉法辛，曲唑酮，阿米替林，西酞普蘭，度洛西汀，米爾塔扎平，去甲替林，丙米嗪或鋰。本發(fā)明的式(i)化合物還可以與抗精神病藥聯(lián)用，例如氯丙嗪，氟奮乃靜，奮乃靜，丙氯拉嗪，甲硫噠嗪，三氟拉嗪，美索達(dá)嗪，丙嗪，三氟丙嗪，左美丙嗪，異丙嗪，氯丙嗪，氟哌噻噸，氟哌啶醇，氟哌啶醇，氟哌利多，匹莫齊特，美哌隆，苯哌利多，三氟哌多，氯氮平，奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮，氨磺必利，帕潘立酮，百芬普那(bifeprunox)或阿立哌唑。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與如下藥劑聯(lián)用：白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂氧合酶(5-lo)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(flap)拮抗劑，例如齊留通(zileuton)；abt-761；芬萊頓；替泊沙林；尼加拉文；via-2291；依托泊；酮洛芬，abt-79175；abt-85761；n-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺；tdt-070；地塞米松；pep-03；替諾昔康；2,6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如zenecazd-2138；化合物sb-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，如l-739-010；2-氰基喹啉化合物，如l-746-530；吲哚和喹啉化合物，例如mk-591，mk-886和bayx1005。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與白三烯ltb4、ltc4、ltd4和lte的受體拮抗劑聯(lián)用，例如吩噻嗪-3-酮，如l-651.392；脒基化合物，如cgs-25019c；苯并噁唑胺，如昂澤司特；苯甲酰亞胺酰胺，如biil284/260；以及諸如扎魯司特，阿布司特，孟魯司特，普侖司特，氟尿嘧啶(mk-679)，rg-12525，ro-245913，伊魯司特(cgp45715a)，bayx7195和馬魯司特。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與pde4抑制劑(包括同種型pde4d的抑制劑)聯(lián)用。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與抗組胺h1受體拮抗劑聯(lián)用，包括西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀和氯苯那敏。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與胃保護(hù)性h2受體拮抗劑聯(lián)用。本發(fā)明的通式(i)化合物還可以與α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥劑聯(lián)用，包括丙基己糖精，苯腎上腺素(phenylephrine)，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，木糖唑啉鹽酸鹽和乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與抗膽堿能劑聯(lián)用，包括異丙托溴銨；噻托溴銨；氧化丙啶；哌侖西平和替侖西平。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與b1-至b4-腎上腺素受體激動(dòng)劑聯(lián)用，包括奧西那林，異丙腎上腺素，異丙去甲腎上腺素，沙丁胺醇，舒喘寧，福莫特羅，沙美特羅，特布他林，奧西那林，甲磺酸比托特羅和吡布特羅；或者甲基黃嘌呤，包括茶堿和氨基籽晶；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(m1、m2和m3)拮抗劑。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與胰島素樣生長因子i型(igf-1)模擬物聯(lián)用。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與能降低全身副作用的吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合給藥，包括潑尼松，潑尼松龍，氟尼縮松，曲安奈德，丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與如下藥劑聯(lián)用：(a)類胰蛋白酶抑制劑，(b)血小板活化因子(paf)拮抗劑；(c)白介素轉(zhuǎn)化酶(ice)抑制劑；(d)impdh抑制劑；(e)粘附分子抑制劑，包括vla-4拮抗劑；(f)組織蛋白酶；(g)map激酶抑制劑；(h)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(i)激肽-b1-和b2-受體拮抗劑；(j)抗痛風(fēng)劑，例如秋水仙堿；(k)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；(l)尿酸排泄劑，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬?。?m)生長激素促分泌素；(n)轉(zhuǎn)化生長因子(tgfbβ)；(o)血小板衍生的生長因子(pdgf)；(p)成纖維細(xì)胞生長因子，例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bfgf)；(q)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)；(r)辣椒素膏；(s)速激肽nk1和nk3受體拮抗劑，例如nkp-608c、sb-233412(他奈特)和d-4418；以及(t)彈性蛋白酶抑制劑，例如ut-77和zd-0892。本發(fā)明的通式(i)的化合物可以與基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)抑制劑聯(lián)用，即速溶基質(zhì)素，膠原酶和明膠酶，以及軟骨聚集蛋白聚糖酶；特別是膠原酶-1(mmp-1)，膠原酶-2(mmp-8)，膠原酶-3(mmp-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(mmp-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(mmp-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(mmp-11)。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與抗癌藥物聯(lián)用，例如內(nèi)皮抑素和血管抑素或細(xì)胞毒性藥物如阿霉素，道諾霉素，順鉑，依托泊苷，紫杉醇，泰索帝和法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，vegf抑制劑，cox-2抑制劑和抗代謝物如甲氨蝶呤抗腫瘤劑，特別是抗有絲分裂藥物，包括長春花生物堿如長春花堿和長春新堿。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與抗病毒劑聯(lián)用，例如奈非那韋(viracept)，azt，阿昔洛韋和泛昔洛韋，以及抗菌化合物如valant。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與心血管藥劑聯(lián)用，例如鈣通道阻斷劑，降脂劑例如他汀類藥物，貝特類藥物，β-阻斷劑，ace抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑聯(lián)用，例如抗抑郁藥(如舍曲林)，抗帕金森藥(例如地塞米松，左旋多巴，力必平(requip)，米拉帕(mirapex)，maob抑制劑如司來吉蘭和雷沙吉蘭，comp抑制劑如tasmar,a-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，nmda拮抗劑，尼古丁激動(dòng)劑，神經(jīng)元一氧化氮合酶的多巴胺激動(dòng)劑和抑制劑，以及抗阿爾茨海默病藥物如多奈哌齊，他克林，cox-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲磷酯。本發(fā)明的通式(i)化合物可以與以下藥劑聯(lián)用，例如骨質(zhì)疏松藥劑，如羅索昔芬，屈洛昔芬，拉索昔芬或福善美(fosomax)，以及免疫抑制劑如fk-506，雷帕霉素，環(huán)孢霉素，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可以與下面列出的藥劑聯(lián)用。非甾體抗炎藥(以下稱為nsaid)，包括非選擇性環(huán)加氧酶cox-1/cox-2抑制劑(無論局部或全身施用)(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和非諾洛芬，芬那酸鹽如甲芬那酸，吲哚美辛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮如苯基丁酮，水楊酸鹽如阿司匹林)；選擇性cox-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯米昔布，帕瑞考昔和依托考昔)；環(huán)加氧酶抑制性一氧化氮供體(cinod)；糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑施用)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥基氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它腸胃外或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因；關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑例如透明質(zhì)酸衍生物；以及營養(yǎng)補(bǔ)充劑如葡糖胺。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：細(xì)胞因子或具有細(xì)胞因子功能的激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑的藥劑，例如socs系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括α-，β-和γ-干擾素；胰島素樣生長因子i(igf-1)；白介素(il)，包括il1至17，以及白細(xì)胞介素拮抗劑或抑制劑，如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(tnf-α)抑制劑，例如抗tnf單克隆抗體(例如英夫利昔單抗；阿達(dá)木單抗和cdp-870)；tnf受體拮抗劑，包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)；以及低分子量試劑，例如戊氧基乙烯。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：靶向b-淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如cd20(利妥昔單抗)、mra-ail16r和t-淋巴細(xì)胞、ctla4-ig、humaxi1-15)。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如c-c家族的ccr1、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9、ccr10和ccr11；c-x-c家族的cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4和cxcr5；以及c-x3-c家族的cx3cr1。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)抑制劑，即基質(zhì)溶解素，膠原酶和明膠酶以及聚集蛋白聚糖酶；特別是膠原酶-1(mmp-1)，膠原酶-2(mmp-8)，膠原酶-3(mmp-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(mmp-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(mmp-10)，溶基質(zhì)蛋白酶-3(mmp-11)，mmp-9和mmp-12，包括試劑例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂氧合酶(5-lo)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(flap)拮抗劑，例如齊留通(zileuton)；abt-761；芬萊頓；替泊沙林；尼加拉文；via-2291；依托泊；酮洛芬，abt-79175；abt-85761；n-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺；tdt-070；地塞米松；pep-03；替諾昔康；2,6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如zenecazd-2138；化合物sb-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，如l-739-010；2-氰基喹啉化合物，如l-746-530；吲哚和喹啉化合物，例如mk-591，mk-886和bayx1005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：白三烯ltb4、ltc4、ltd4和lte的受體拮抗劑，選自以下組內(nèi)：吩噻嗪-3-酮，如l-651.392；脒基化合物，如cgs-25019c；苯并噁唑胺，如昂澤司特；苯甲酰亞胺酰胺，如biil284/260；以及諸如扎魯司特，阿布司特，孟魯司特，普侖司特，氟尿嘧啶(mk-679)，rg-12525，ro-245913，伊魯司特(cgp45715a)，以及bayx7195和馬魯司特。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：磷酸二酯酶(pde)抑制劑，如甲基黃嘌呤，包括茶堿和氨基茶堿；選擇性pde同工酶抑制劑，包括pde4抑制劑，同工型pde4d抑制劑或pde5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：組胺1型受體拮抗劑，如西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯汀，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，氯苯那敏，異丙嗪，賽克力嗪或咪唑斯?。灰钥诜?、局部或胃腸外施用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與組胺4型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥劑，例如丙基己糖精，苯腎上腺素，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，曲馬唑啉鹽酸鹽和乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：抗膽堿能劑，包括包括毒蕈堿受體(m1、m2和m3)拮抗劑，如阿托品，東莨菪堿，格隆溴銨，異丙托溴銨，噻托溴銨，氧托溴銨，哌侖西平或替侖西平。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：β-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括β受體亞型1-4)，例如異丙腎上腺素，沙丁胺醇，福莫特羅，沙美特羅，特布他林，奧西那林，甲磺酸比托特羅或吡布特羅，或其手性對(duì)映體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與色酮(例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉)的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德或糠酸莫米他松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：調(diào)節(jié)核激素受體的試劑，例如ppars如羅格列酮。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：加巴噴丁，利多卡因，普瑞巴林及其等價(jià)物和藥物活性異構(gòu)體和代謝物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：塞來昔布，依托考昔，羅美昔布，羅非昔布，伐地考昔，雙氯芬酸，洛索洛芬，萘普生，對(duì)乙酰氨基酚及其等效物和藥學(xué)活性異構(gòu)體及其代謝物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：免疫球蛋白(ig)或ig制劑或調(diào)節(jié)ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗ige(例如奧馬珠單抗)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種全身或局部施用的抗炎劑(如沙利度胺或其衍生物、類視黃醇，二噻醇或卡泊三醇)的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：氨基水楊酸鹽和磺胺吡啶，例如柳氮磺吡啶，美色拉秦，巴柳氮和奧色拉嗪；免疫調(diào)節(jié)劑如硫嘌呤，和皮質(zhì)類固醇如布地奈德。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：抗菌劑，例如青霉素衍生物，四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，β-內(nèi)酰胺，氟喹諾酮，甲硝唑，吸入氨基糖苷；抗病毒劑，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋，金剛烷胺，金剛乙胺，利巴韋林，扎那米韋和奧塞米韋；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，扎西他濱或齊多夫定；或者非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平或依法韋侖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：心血管藥，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；降脂劑，例如他汀類或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)的調(diào)節(jié)劑，例如戊氧苯乙胺；溶栓劑，或抗凝血?jiǎng)?，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)藥劑，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森藥(例如苯炔胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，maob抑制劑如司來吉蘭和雷沙吉蘭，comp抑制劑如答是美(tasmar)，a-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，nmda拮抗劑，尼古丁激動(dòng)劑，多巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿爾茨海默病藥物如多奈哌齊，利伐斯的明，他克林，cox-2抑制劑，丙戊脯胺或美曲磷酯。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：用于治療急性或慢性疼痛的藥劑，例如中樞或外周作用的鎮(zhèn)痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)，卡馬西平，加巴噴丁，普瑞巴林，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林或其它抗抑郁藥的藥物，撲熱息痛，cb1激動(dòng)劑，毒蕈堿激動(dòng)劑，trpv-1拮抗劑，mglur5激動(dòng)劑或非甾體抗炎劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：腸胃外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑，例如利多卡因或其衍生物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：抗骨質(zhì)疏松癥藥物，包括激素藥物如雷洛昔芬、或雙膦酸鹽如阿侖膦酸鹽。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如下藥劑的組合：a：(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(paf)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ice)抑制劑；(iv)impdh抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括vla-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑(例如btk、itk、jak3或map，例如吉非替尼或甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如map激酶的抑制劑，例如p38、jnk、蛋白激酶a、b或c或ikk)，或參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的激酶(例如肌動(dòng)蛋白依賴性激酶)；(viii)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-b1-或b2-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)劑，例如秋水仙素；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；(xii)尿酸排泄試劑，例如丙磺舒，磺吡酮或苯溴馬?。?xiii)生長激素促分泌素；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(tgfβ)；(xv)血小板衍生的生長因子(pdgf)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bfgf)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)；(xviii)辣椒素膏；(xix)速激肽nk1或nk3受體拮抗劑，例如nkp-608c、sb-233412(他奈坦)或d-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，例如ut-77或zd-0892；(xxi)tnf-α轉(zhuǎn)換酶抑制劑(tace)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(inos)抑制劑；(xxiii)在th2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如crth2拮抗劑)；(xxiv)p38抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)toll樣受體(tlr)功能的藥劑，或(xxvi)轉(zhuǎn)錄因子激活抑制劑，例如nfkb、api或stats。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以與用于治療癌癥的現(xiàn)有治療藥劑聯(lián)用，例如合適的藥劑包括：(i)用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖藥物/抗腫瘤藥物或其組合，例如烷化劑(例如順鉑，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，美法侖，苯丁酸氮芥，白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如5-氟尿嘧啶或替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，羥基脲，吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類，如阿霉素，博來霉素，多柔比星，道諾霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素c，更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，如長春新堿，長春堿，長春地辛或長春瑞濱，或紫杉烷，如紫杉醇或泰索帝)；或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷，替尼泊苷，安吖啶，拓?fù)涮婵祷蛳矘鋲A)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬或碘屈芬)，雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特或醋酸環(huán)丙孕酮)，lhrh拮抗劑或lhrh激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林或布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑，來曲唑，伏羅唑或依西美坦)或5α-還原酶抑制劑，例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的試劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他或尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如：生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗或抗erbb1抗體西妥昔單抗[c225])，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如egfr家族酪氨酸激酶抑制劑，例如n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，azd1839)，n-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，osi-774)或6-丙烯酰氨基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ci-1033))，血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，或肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成劑(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗，三羧氨基喹啉，整合素αvb3功能抑制劑或血管抑制素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀a4；(vii)用于反義治療的試劑，例如針對(duì)上述靶標(biāo)之一的試劑，例如isis2503，抗ras反義；(viii)用于基因治療方法的試劑，例如用于如下方法的試劑：替代異?；?如異常p53或異常brca1或brca2)的方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶，胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的gdept(基因定向酶前藥治療)方法，以及增加患者對(duì)化療或放射性治療的耐受性的方法，例如多藥物抗性基因治療；或者(ix)免疫治療方法中使用的試劑，例如用于增加患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子如白介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染，降低t細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法以及使用抗獨(dú)特型抗體的方法。本發(fā)明的方法可以在體外或體內(nèi)進(jìn)行。可在研究和臨床應(yīng)用的過程中用體外試驗(yàn)測(cè)定對(duì)用本發(fā)明化合物治療具體細(xì)胞的敏感性。通?；旌吓嘤?xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物足夠時(shí)間，其時(shí)間使活性藥物得以拮抗p2x7的活性，培養(yǎng)時(shí)間常介于1小時(shí)與1周之間。可用活檢樣品或細(xì)胞系的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行體外處理。宿主或病人可屬于哺乳動(dòng)物，如靈長類動(dòng)物，具體是人；嚙齒動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔、馬、牛、狗、貓等。供實(shí)驗(yàn)研究的感興趣動(dòng)物模型可提供治療人類疾病的模型。為了鑒定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和檢測(cè)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的相互作用，許多科學(xué)家開發(fā)了適當(dāng)?shù)哪Ｐ突蚰Ｐ拖到y(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。為了檢測(cè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)所處的某些階段，可采用相互作用的化合物來調(diào)節(jié)信號(hào)。可將本發(fā)明化合物用作試劑來檢測(cè)動(dòng)物模型和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型或本申請(qǐng)書中所提及臨床疾病中的p2x7依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路狀況。本說明書前文段落描述的應(yīng)用可以在體外或體內(nèi)模型中進(jìn)行。通過本說明書整篇描述的技術(shù)可以監(jiān)測(cè)調(diào)節(jié)。在某些實(shí)施例中，體外應(yīng)用優(yōu)選地用于患有p2x7相關(guān)疾病的人的樣本。測(cè)試幾種具體化合物和/或其衍生物，就可以選擇最適合于治療人受試者的活性成分。有利地，針對(duì)相應(yīng)受試者的疾病的p2x7易感性和/或嚴(yán)重性的體外數(shù)據(jù)，預(yù)先調(diào)節(jié)所選擇的衍生物的體內(nèi)劑量率。這樣，會(huì)顯著增加治療效果。此外，本說明書以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制備預(yù)防、或治療和/或控制疾病進(jìn)程的藥物上的用途的教導(dǎo)是有效的和適用的，如果看起來合理，可不限于本發(fā)明化合物拮抗p2x7活性的用途。本發(fā)明還涉及通式i所示的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)測(cè)由p2x7活性引致、介導(dǎo)和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本發(fā)明涉及通式i所示的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)測(cè)由p2x7活性引致、介導(dǎo)和/或蔓延的疾病的藥物中的用途。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了通式i所示的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防性或治療性治療由p2x7介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。通式i所示的化合物和/或其生理上可接受的鹽可以用作制備其他藥物活性成分的中間體。藥物優(yōu)選地以非化學(xué)方法制備，例如通過將活性成分與至少一種固體、液體和/或半液體載體或賦形劑結(jié)合，任選地在合適的劑型中摻合一或多種其他活性物質(zhì)。本發(fā)明通式i所示的化合物可在發(fā)病前或后給予一次或多次作為治療。本發(fā)明的上述化合物和醫(yī)學(xué)產(chǎn)品特別用于治療性治療。治療相關(guān)作用指某程度上解除一種或多種疾病癥狀，或部分或完全地將與疾病或病理相關(guān)的或?qū)е录膊』虿±砀淖兊囊环N或多種生理或生化參數(shù)逆轉(zhuǎn)成正常狀態(tài)。假如化合物以不同的時(shí)間間隔給予，監(jiān)測(cè)可被認(rèn)為是一種治療，以增強(qiáng)應(yīng)答和完全根除疾病病原體和/或癥狀?？梢允┘油环N或不同種化合物。也可以使用藥物來減低發(fā)展疾病或者甚至預(yù)先防止與p2x7活性相關(guān)的病癥出現(xiàn)，或者治療出現(xiàn)的或持續(xù)有的病癥。在本發(fā)明的意義中，如果受試者擁有上述生理或病理狀況的前置條件，例如家族性傾向、基因缺陷、或者曾經(jīng)有過病史，給予預(yù)防性治療是可取的。本發(fā)明也涉及含有至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物的藥物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的藥物。本發(fā)明意義的“藥物”是藥物領(lǐng)域的任何藥劑，包括一或多種通式i化合物或其制劑(例如藥物組合物或藥物制劑)，可用于預(yù)防、治療、跟進(jìn)或治療后調(diào)養(yǎng)患有與p2x7活性相關(guān)的疾病的病人，所述病人至少暫時(shí)地顯示整體病況或病人機(jī)體個(gè)別部分的病理改變。本發(fā)明的另一方面提供藥盒，其由分開包裝的有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物，以及任選地有效量的其他活性成分所組成。該藥盒包含合適的容器，例如，盒子、各種瓶子、袋子或安瓿。例如，該藥盒可包含分置的安瓿，每個(gè)安瓿裝有溶解形式或凍干形式的有效量本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物，和有效量的其他活性化合物。本文所用的術(shù)語“治療”指逆轉(zhuǎn)、減緩、延遲此處描述的疾病或病癥或者一或多種癥狀的出現(xiàn)或抑制此處描述的疾病或病癥或者一或多種癥狀的發(fā)展。在一些實(shí)施方案中，在一或多種癥狀已經(jīng)出現(xiàn)后給予治療。在其他實(shí)施方案中，治療是在沒有癥狀的情況下給予。例如，在易感個(gè)體的癥狀發(fā)作之前給予治療(例如，基于癥狀歷史和/或遺傳或其它感受因素)。在癥狀消失后可繼續(xù)治療，例如防止或延遲其復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的方法采用任何能有效地治療或減輕上述病癥的嚴(yán)重程度的給藥量和給藥途徑給予化合物和組合物。所需要的確切量視乎不同受試者會(huì)有所不同，取決于人種、年齡和受試者的一般狀況、感染的嚴(yán)重程度、特定藥物、給藥方式等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成劑量單元形式，易于給藥和保持劑量均一。如本文中所使用的術(shù)語“單位劑型”指在物理上分開的單位，適于給待治療的病人單一劑量使用。然而，可以理解的是，本發(fā)明的化合物與組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任一具體病人或生物的特定劑量水平取決于多種因素，包括，需要治療的具體病情及其嚴(yán)重程度、所選用具體化合物的活性、所使用的具體組合物、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食狀態(tài)、給藥時(shí)間和途徑、具體化合物的排泄率、治療的持續(xù)時(shí)間、與所述用具體化合物聯(lián)用或共享的藥物等等本領(lǐng)域內(nèi)公知的因素。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可經(jīng)口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏、或滴劑)、頰內(nèi)、口用或鼻用噴霧劑等等途徑施用于人和其他動(dòng)物，這取決于感染的嚴(yán)重程度。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物以劑量水平約0.01mg/kg受試者體重至100mg/kg受試者體重，優(yōu)選約1mg/kg受試者體重至50mg/kg受試者體重經(jīng)口服或腸胃外給藥，每天一次或更多次，以獲得所需的治療效果。適合口服給藥的液體劑型包括，但不限于，藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型任選地含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)，增溶劑和乳化劑(例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸浮液，是按照已知技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可以是用無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成無菌注射溶液、懸浮液或乳液?？刹捎玫目山邮艿妮d體和溶劑中有水、林格氏溶液、u.s.p和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌的不揮發(fā)性作為油溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，制備注射劑可使用脂肪酸例如油酸。在使用之前，通過細(xì)菌截留過濾器進(jìn)行滅菌，或以滅菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，所述組合物可溶解或分散在滅菌水或其它滅菌可注射介質(zhì)中，以將注射用制劑滅菌。為了延長本發(fā)明化合物的作用，一般會(huì)減慢化合物經(jīng)皮下或肌肉注射的吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或非晶態(tài)物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，而溶解速率又取決于晶體大小和結(jié)晶形式而變化的。或者，通過將化合物溶解或懸浮在油類載體中，延遲腸胃外給藥的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微膠囊基質(zhì)，制備注射劑的儲(chǔ)庫形式。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。將化合物包埋在與機(jī)體組織兼容的脂質(zhì)體或微乳液中，也可制備貯庫式可注射制劑。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地是栓劑，所述栓劑可通過將本發(fā)明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備，其中所述賦形劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中熔融并釋放出活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥用可接受賦形劑或載體混合，所述藥用可接受賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或補(bǔ)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)致濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻斷劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑?；钚曰衔镆部膳c一種或多種賦形劑，例如上文描述的賦形劑，一起配制為微膠囊形式。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣、控釋包衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，所述稀釋劑例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常實(shí)踐中，這樣的劑型也包括除惰性稀釋劑之外的壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放活性成分。可使用的包埋組合物的例子包括聚合物和蠟。用于局部或經(jīng)皮給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑?；钚曰衔镌跍缇鷹l件下與藥用可接受載體以及任何需要的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用的制劑、滴耳劑和滴眼劑也在本發(fā)明考慮的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其額外優(yōu)點(diǎn)是能夠可控地向機(jī)體遞送化合物。在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中溶解或分散化合物，可制成這種劑型。也可使用吸收增強(qiáng)劑，用于增加化合物通過皮膚的通量。提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中，可以控制所述速率。本發(fā)明的化合物也可用作各種醫(yī)學(xué)研究和診斷用途的商業(yè)研究試劑。這樣的用途包括但不限于：在各種功能性試驗(yàn)中用作定量候選p2x7拮抗劑的活性的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)；在隨機(jī)化合物篩選中用作阻斷劑，即在尋找新的p2x7受體配體家族時(shí)，可使用化合物來阻斷本發(fā)明要求保護(hù)的p2x7化合物的恢復(fù)；與p2x7受體在共結(jié)晶中使用，即本發(fā)明的化合物允許化合物與p2x7結(jié)合形成晶體，從而通過x射線晶體照相術(shù)來確定酶/化合物的結(jié)構(gòu)；用于其他研究和診斷應(yīng)用；用在分析試驗(yàn)中作為探針來確定細(xì)胞內(nèi)p2x7的表達(dá)；以及用于研發(fā)分析試驗(yàn)中檢測(cè)p2x7結(jié)合配體所在的位點(diǎn)的化合物。通式(i)化合物及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、對(duì)映體形式、非對(duì)映體、外消旋體、衍生物、前藥和/或代謝物的特征是高特異性和穩(wěn)定性、低制造成本和方便處理。這些特征構(gòu)成能重復(fù)再現(xiàn)作用的基礎(chǔ)，其中包括沒有交叉反應(yīng)，并且可靠安全地與靶結(jié)構(gòu)相互作用。本文所用的術(shù)語“生物樣品”包括，但不限于，細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物、從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料、以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或者其他體液或其提取物。拮抗生物樣品中的p2x7的活性可用于各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種目的。這類目的的實(shí)例包括，但不限于，輸血、器官移植、生物試樣儲(chǔ)存和生物試驗(yàn)。具體實(shí)施方式如在下面的實(shí)施例所描述那樣，在某些示例性實(shí)施方案中按照以下一般程序制備化合物。應(yīng)當(dāng)理解，盡管一般方法描述了本發(fā)明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其他方法的也適用于合成本文描述的所有化合物及每個(gè)化合物的子類和種類。以下實(shí)施例使用的化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于上文的化合物編號(hào)。1hnmr(核磁共振)在bruker400mhz光譜儀上記錄1hnmr,用氘代溶劑的殘留信號(hào)作為內(nèi)標(biāo)。相對(duì)于四甲基硅烷記錄化學(xué)位移，以在每百萬份(ppm)表示。1hnmr數(shù)據(jù)記錄如下：化學(xué)位移(多重性、耦合常數(shù)和氫的數(shù)目)。多重性表示如下：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(寬)。在已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行l(wèi)cms分析。流程1中間體1.8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸步驟1.4-甲氧基丁醛-78℃下向4-甲氧基丁酸甲酯(3.43g，26mmol)在dcm(26ml)中的溶液加入dibal-h(33ml，33mmol，1m在甲苯中的溶液)。-78℃下攪拌50分鐘，用甲醇(10ml)淬滅反應(yīng)，然后加入鹽水(20ml)。分離出來的有機(jī)層用na2so4干燥，真空濃縮，獲得4-甲氧基丁醛(2.25g，85％)，為無色液體，無需純化可直接用在下一步驟。步驟2.2-溴-4-甲氧基丁醛0℃下向4-甲氧基丁醛(2.5g，24.5mmol)和d,l-脯氨酸(0.550g，4.9mmol)在dcm(30ml)中的溶液分批加入nbs(3.93g，22mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，用水淬滅反應(yīng)混合物，然后用dcm(100ml)萃取。分離出來的有機(jī)層用無水na2s2o3和鹽水洗滌，mgso4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)純化，獲得2-溴-4-甲氧基丁醛(1.1g，24％)，為褐色液體。步驟3.2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯60℃下向nah(0.400g，10mmol，60％在礦物油中的溶液)在二噁烷(10ml)中的懸液加入丙二酸二乙酯(3.2g，20mmol)。反應(yīng)物在60℃下攪拌0.5小時(shí)，加入cucl(990mg，10mmol)，然后在80℃下滴加入2,3-二氯吡啶(1.48g，10mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液。在80℃下攪拌過夜，用1n鹽酸溶液淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。分離出來的有機(jī)層干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)純化，獲得2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.88g，44％)，為黃色液體。步驟4.8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸乙酯2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.19g，11mmol)、2-溴-4-甲氧基丁醛(2.7g，15mmol)和nahco3(4.62g，55mmol)的混合物在120℃加熱，過夜。待冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用dcm(100ml)稀釋，用硅藻土過濾。濾液在真空下濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)純化，獲得8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸乙酯(1.7g，65％)，為褐色液體。步驟5.8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸室溫下向8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸乙酯(0.562g，2.0mmol)在甲醇(5.0ml)中的溶液加入naoh水溶液(5.0ml，1n)。反應(yīng)混合物在80oc下攪拌4小時(shí)，然后用飽和nh4cl溶液中和，乙酸乙酯(8x10ml)萃取。有機(jī)層合并，用na2so4干燥，真空濃縮，獲得8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.300g，75％)，為粉紅色固體，無需純化直接用在下一個(gè)反應(yīng)。實(shí)施例1.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(37)8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.100g，0.4mmol)、(4,4-二氟環(huán)己基)甲胺(0.060g，0.4mmol)、hobt(0.108g，0.8mmol)、edci(0.152g，0.8mmol)和三乙胺(0.121g，1.2mmol)在dmf(3.0ml)中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用乙酸乙酯(20ml)稀釋。有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，mgso4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型tlc(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)純化，獲得8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.100g，65.1％)，為白色固體。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.18(d，j＝7.0hz，1h)，8.11(d，j＝6.0hz，1h)，6.95(d，j＝7.0hz，1h)，6.78(s,1h)，6.67(t，j＝7.0hz，1h)，3.66(t，j＝6.5hz，2h)，3.27(s,3h)，3.15-3.10(m，4h)，2.03-2.00(m，2h)，1.83-1.81(m，3h)，1.74-1.71(m，2h)，1.25-1.22(m，2h)ppm；[m+h]+385.1。實(shí)施例2.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(51)8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.076g，0.2mmol)和吡啶鹽酸(0.50g，4.2mmol)的混合物在密封試管中于150℃下攪拌1.5小時(shí)。待冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，并用水(3x20ml)洗滌，na2so4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)純化，獲得8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.030g，40.5％)，為白色固體。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.17(d，j＝7.5hz，1h)，8.05(t，j＝6.0hz，1h)，6.93(d，j＝6.5hz，1h)，6.78(s,1h)，6.65(t，j＝7.5hz，1h)，4.79(t，j＝10.0hz，1h)，3.74(dd，j＝6.0hz，2h)，3.13(t，j＝6.5hz，2h)，3.00(t，j＝6.5hz，2h)，2.04-1.99(m，2h)，1.83-1.67(m，4h)，1.26-1.17(m，2h)ppm；m/z：371.1[m+h]+。實(shí)施例3.8-氯-n-(環(huán)己基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-中氮茚-1-羧酰胺(8)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸和環(huán)己基甲胺為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.83(d，j＝5.0hz，1h)，6.88-6.86(m，2h)，6.54(t，j＝7.5hz，1h)，5.93(s,1h)，3.72(t，j＝7.0hz，2h)，3.36(s,3h)，3.33-3.30(m，2h)，3.07(t，j＝6.0hz，2h)，1.81-1.55(m，6h)，1.27-1.02(m，5h)ppm；m/z：349[m+h]+。實(shí)施例4.8-氯-n-(環(huán)己基甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(15)采用8-氯-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.480g，2.0mmol)、edci(0.800g，0.42mmol)、hobt(0.425g，3.1mmol)、三乙胺(0.525g，5.2mmol)和環(huán)己基甲胺(0.226g，2.0mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.130g，20％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.83(d，j＝5.5hz，1h)，6.90-6.87(m，2h)，6.55(t，j＝7.5hz，1h)，5.95(s,1h)，3.97(t，j＝6.5hz，2h)，3.33-3.30(m，2h)，3.09-3.07(t，j＝6.0hz，2h)，1.81-1.55(m，6h)，1.27-1.02(m，5h)ppm；m/z：335[m+h]+。實(shí)施例5.8-氯-n-((1-羥基-3,3-二甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(10)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3,3-二甲基-環(huán)己醇(106.93mg；0.68mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)(edci)、苯并三唑-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(173mg，74％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝7.0hz，1h)，7.74(t，j＝6.0hz，1h)，6.97(d，j＝7.1hz，1h)，6.83(s,1h)，6.68(t，j＝7.1hz，1h)，4.19(s,1h)，3.68(t，j＝6.4hz，2h)，3.28(s,3h)，3.22–3.06(m，4h)，1.82–1.15(m，8h)，1.05(s,3h)，0.85(s,3h)。m/z：393.0[m+h]+。實(shí)施例6.8-氯-3-(2-甲氧基乙基)-n-(螺[2.5]辛-5-基甲基)中氮茚-1-羧酰胺(2)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、c-螺[2.5]辛-5-基-甲基胺鹽酸鹽(119.47mg；0.68mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)(edci)、苯并三唑-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(161mg，73％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.17(d，j＝7.0hz，1h)，7.95(t，j＝5.9hz，1h)，6.93(d，j＝7.1hz，1h)，6.76(s,1h)，6.65(t，j＝7.1hz，1h)，3.66(t，j＝6.4hz，2h)，3.30(d，j＝16.4hz，3h)，3.07(dp，j＝31.8，7.0，6.4hz，4h)，1.90–1.52(m，4h)，1.36(td，j＝12.1,5.1hz，2h)，1.10–0.78(m，4h)，0.36–0.04(m，4h)。m/z：375.0[m+h]+。實(shí)施例7.8-氯-n-((5-羥基螺[2.5]辛-5-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(29)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、5-氨基甲基-螺[2.5]辛-5-醇鹽酸鹽(130.35mg；0.68mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)(edci)、苯并三唑-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(176mg，73％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.87(d，j＝7.1hz，1h)，6.92(d，j＝7.1hz，2h)，6.58(t，j＝7.1hz，1h)，3.74(t，j＝6.5hz，2h)，3.59(d，j＝5.8hz，2h)，3.39(s,3h)，3.10(t，j＝6.5hz，2h)，1.66(tt，j＝11.6，5.8hz，5h)，1.39(t，j＝12.3hz，2h)，1.20(d，j＝13.6hz，1h)，0.45–0.23(m，4h)。實(shí)施例8.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(53)的制備采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.050g，0.20mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟環(huán)己醇(0.060g，0.30mmol)、hobt(0.041g，0.30mmol)、edci(0.047g，0.30mmol)和dipea(0.077g，0.60mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.070g，88％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.20(d，j＝7.0hz，1h)，7.95(d，j＝6.0hz，1h)，6.97(d，j＝7.5hz，1h)，6.83(s,1h)，6.68(t，j＝7.0hz，1h)，4.74(s,1h)，3.67(t，j＝6.0hz，2h)，3.29-3.27(m，5h)，3.12(t，j＝6.0hz，2h)，2.09-1.96(m，2h)，1.89-1.85(m，2h)，1.67-1.62(m，4h)ppm；m/z：401[m+h]+。實(shí)施例9：8-氯-n-((3,3-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(31)的制備采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.100g，0.4mmol)、(3,3-二氟環(huán)己基)甲胺(0.0596g，0.4mmol)、edci(0.0913g，0.5mmol)、hobt(0.069g，0.5mmol)和三乙胺(0.121g，1.2mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.105g，70％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.18(d，j＝7.0hz，1h)，8.11-8.09(t，j＝5.2hz，1h)，6.95(d，j＝7.0hz，1h)，6.79(s,1h)，6.68-6.66(t，j＝7.0hz，1h)，3.68-3.65(t，j＝6.5hz，2h)，3.28(s,1h)，3.21-3.18(m，1h)，3.13-3.11(t，j＝6.2hz，3h)，2.13(m，1h)，1.99-1.98(m，1h)，1.81-1.63(m，4h)，1.56-1.36(m，2h)，1.08-1.00(m，1h)ppm；m/z：385.1[m+h]+。實(shí)施例10.8-氯-n-((3,3-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(45)的制備-78℃下向8-氯-n-((3,3-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.070g，0.18mmol)在dcm(5ml)中的混合物加入15-冠-5和碘化鈉在dcm(3ml)中的飽和溶液，再滴加入三溴化硼(1.56ml，0.3m在dcm中的溶液)。系統(tǒng)在該溫度下攪拌3.5小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅該系統(tǒng)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有機(jī)層合并，na2so4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)制備型hplc純化，獲得8-氯-n-((3,3-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.020g，26％)，為白色固體。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ8.18(d，j＝7.5hz，1h)，8.08(t，j＝6.0hz，1h)，6.94(d，j＝7.0hz，1h)，6.79(s,1h)，6.67(t，j＝7.0hz，1h)，4.81(t，j＝5.0hz，1h)，3.76-3.73(m，2h)，3.22-3.17(m，1h)，3.14-3.09(m，1h)，3.02(t，j＝6.5hz，2h)，2.13-2.10(m，1h)，1.99-1.98(m，1h)，1.77-1.63(m，4h)，1.57-1.47(m，2h)，1.08-1.00(m，1h)ppm；m/z：371.1[m+h]+。實(shí)施例11.8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺(62)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(0.50g，0.74mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇鹽酸鹽(0.22g，1.11mmol，1.50eq)、三乙胺(0.31ml，2.22mmol，3.00eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.29g，1.48mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.18g，1.11mmol，1.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(250mg，62％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝6.9hz，1h)，7.90(t，j＝6.1hz，1h)，6.96(d，j＝6.9hz，1h)，6.84(s,1h)，6.67(t，j＝7.1hz，1h)，4.68(s,1h)，3.66(t，j＝6.4hz，2h)，3.32(s,1h)，3.26(s,3h)，3.21-3.16(m，1h)，3.11(t，j＝6.4hz，1h)，2.00-1.92(m，3h)，1.73(t，j＝8.2hz，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：401.20[m+h]+。實(shí)施例12.8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((s)-3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(63)通過chiralcelhplc法分離8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺的外消旋混合物(35.00mg，0.09mmol，1.00eq)，得到8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((s)-3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(57.4mg，53％)，為白色粉末。流動(dòng)相：0.1％dea在己烷中的溶液：ipa：80：20柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μm流速：1.0ml/min1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝6.9hz，1h)，7.90(t，j＝6.1hz，1h)，6.96(d，j＝6.9hz，1h)，6.84(s,1h)，6.67(t，j＝7.0hz，1h)，4.68(s,1h)，3.66(t，j＝6.4hz，2h)，3.32(s,1h)，3.26(s,3h)，3.21-3.16(m，1h)，3.11(t，j＝6.4hz，1h)，2.00-1.92(m，3h)，1.73(t，j＝5.2hz，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：401.20[m+h]+。實(shí)施例13.8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((s)-3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(64)通過chiralcelhplc法分離8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺的外消旋混合物(35.00mg，0.09mmol，1.00eq)，得到8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((s)-3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(57mg，53％)，為白色粉末。流動(dòng)相：0.1％dea在己烷中的溶液：ipa：80：20柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μm流速：1.0ml/min1hnmr(400mhz，dmso-d6)8.19(d，j＝6.9hz，1h)，7.90(t，j＝6.1hz，1h)，6.96(d，j＝6.9hz，1h)，6.84(s,1h)，6.67(t，j＝7.0hz，1h)，4.68(s,1h)，3.66(t，j＝6.4hz，2h)，3.32(s,1h)，3.26(s,3h)，3.21-3.16(m，1h)，3.11(t，j＝6.4hz，1h)，2.00-1.92(m，3h)，1.73(t，j＝5.2hz，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：401.20[m+h]+。實(shí)施例14.8-氯-3-(2-羥基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(68)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸、(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(0.40g，0.99mmol，1.00eq)和吡啶鹽酸鹽(2.57g，21.79mmol，22.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例2描述的程序合成標(biāo)題化合物(6mg，2％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.21(d，j＝6.2hz，1h)，7.89(s,1h)，6.97(d，j＝7.0hz，1h)，6.86(s,h)，6.69(d，j＝7.0hz，1h)，4.82(s,1h)，4.71(s,1h)，3.76(s,2h)，3.28-3.27(m，1h)，3.02-3.00(m，2h)，2.00-1.93(m，3h)，1.75-1.72(m，2h)，1.58-1.55(m，3h)。m/z：387.0[m+h]+。實(shí)施例15.8-氯-n-((4,4-二氟-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(11)采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.100g，0.39mmol)、(4,4-二氟-3-甲基環(huán)己基)甲胺(0.064g，0.59mmol)、hobt(0.080g，0.59mmol)、edci(0.113g，0.59mmol)和diea(0.153g，1.18mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(90mg，57％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.88(d，j＝7.0hz，1h)，6.92(d，j＝6.0hz，2h)，6.58(d，j＝7.5hz，1h)，6.02-5.98(m，1h)，3.75(t，j＝7.0hz，2h)，3.46-3.42(m，1h)，3.39(s,3h)，3.38-3.36(m，1h)，3.10(t，j＝6.5hz，2h)，2.24-2.16(m，1h)，2.00-1.51(m，6h)，1.37-1.14(m，1h)，1.09-1.06(m，3h)ppm；m/z：399.0[m+h]+。實(shí)施例16.8-氯-n-((4,4-二氟-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(32)采用8-氯-n-((4,4-二氟-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.050g，0.16mmol)、15-冠-5和碘化鈉(0.38mmol，0.3m)、三溴化硼(1m，0.63ml)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例10描述的程序合成標(biāo)題化合物(16mg，33％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.17(d，j＝7.5hz，1h)，8.07-8.03(m，1h)，6.94(d，j＝7.0hz，1h)，6.78(s,1h)，6.66(t，j＝7.0hz，1h)，4.82(t，j＝5.0hz，1h)，3.74(q，j＝6.0hz，2h)，3.20(brs,1h)，3.10(t，j＝6.0hz，1h)，3.01(t，j＝6.5hz，2h)，2.21-2.03(m，1h)，1.92-1.85(m，2h)，1.83-1.42(m，4h)，1.24-0.86(m，4h)ppm；[m+h]+385.1；lc-ms(254nm)純度：>99％；tr＝4.03min；hplc(254nm)純度：>99％；tr＝4.14min。實(shí)施例17.8-氯-n-((3,3-二氟-5-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(13)采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.200g，0.79mmol)、(3,3-二氟-5-甲基環(huán)己基)甲胺(0.129g，0.79mmol)、hobt(0.160g，1.18mmol)、edci(0.226g，1.18mmol)在dcm(30ml)中的溶液和dipea(0.305g，2.36mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(90mg，57％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.17(d，j＝7.0hz，1h)，8.08(t，j＝5.5hz，1h)，6.95(d，j＝7.0hz，1h)，6.78(brs,1h)，6.66(t，j＝7.0hz，1h)，3.65(t，j＝6.5hz，2h)，3.26(s,3h)，3.17(d，j＝5.0hz，1h)，3.12-3.07(m，3h)，2.14-1.93(m，4h)，1.77-1.51(m，3h)，1.34-1.29(m，1h)，0.96(d，j＝7hz，3h)，ppm；m/z：399.1[m+h]+。實(shí)施例18.8-氯-n-((3,3-二氟-5-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(36)采用8-氯-n-((3,3-二氟-5-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.120g，0.30mmol)、15-冠-5、碘化鈉在dcm中的溶液(6.3ml，0.3m)和三溴化硼(1m，1.05ml)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例10描述的程序合成標(biāo)題化合物(23mg，20％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.18(d，j＝7.0hz，1h)，8.07(t，j＝5.5hz，1h)，6.94(d，j＝6.5hz，1h)，6.78(s,1h)，6.66(t，j＝7.0hz，1h)，4.80(t，j＝5.5hz，1h)，3.74(q，j＝6.0hz，2h)，3.28-3.26(m，1h)，3.12-3.08(m，1h)，3.01(t，j＝6.5hz，2h)，2.14-1.92(m，4h)，1.78-1.73(m，1h)，1.64-1.52(m，2h)，1.34-1.29(m，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)ppm；m/z：385.1[m+h]+。實(shí)施例19.8-氯-n-(((1r,3r)-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(87)采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸和(1r,3r)-1-(氨基甲基)-3-甲基環(huán)己醇為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ8.19(d，j＝7.0hz，1h)，7.75(t，j＝5.5hz，1h)，6.96(d，j＝7.5hz，1h)，6.83(s,1h)，6.68(t，j＝7.0hz，1h)，4.25(s,1h)，3.67(t，j＝6.5hz，2h)，3.27(s,3h)，3.18(d，j＝6.0hz，2h)，3.12(t，j＝6.5hz，2h)，1.71-1.69(m，1h)，1.62-1.50(m，4h)，1.46-1.44(m，1h)，1.28-1.18(m，1h)，0.97-0.92(m，1h)，0.83(d，j＝6.5hz，3h)，0.78-0.71(m，1h)ppm；[m+h]+379.1；lc-ms純度(254nm)：99％；tr＝4.07min；hplc純度(254nm)：99％；tr＝4.12min；手性hplc純度(254nm)：99％；tr＝4.22min。實(shí)施例20.8-氯-n-((3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(24)的制備采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.080g，0.31mmol)、hobt(0.046g，0.34mmol)、edci(0.066g，0.34mmol)、dipea(0.122g，0.94mmol)和1-(氨基甲基)-3,3-二氟環(huán)己醇(0.052g，0.31mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.070g，55％，白色固體)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝7.0hz，1h)，7.75(t，j＝5.5hz，1h)，6.96(dd，j＝7.5hz，1h)，6.83(s,1h)，6.68(t，j＝7.0hz，1h)，4.25(s,1h)，3.67(t，j＝6.5hz，2h)，3.27(s,3h)，3.18(d，j＝6.0hz，2h)，3.12(t，j＝6.5hz，2h)，1.74–1.69(m，1h)，1.62–1.50(m，4h)，1.46–1.44(m，1h)，1.24–1.18(m，1h)，0.97–0.92(m，1h)，0.83(d，j＝6.5hz，3h)，0.81–0.71(m，1h)ppm；m/z：379.1，[m+h]+。實(shí)施例21.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(43)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-3-甲基-環(huán)己醇(121.86mg；0.68mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)在n，n-二甲基-甲酰胺中的溶液為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(45mg，30％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.89(d，j＝7.0hz，1h)，7.29(s,1h)，6.95(d，j＝7.3hz，2h)，6.61(t，j＝7.1hz，1h)，6.44(t，j＝6.1hz，1h)，3.75(t，j＝6.4hz，2h)，3.66(d，j＝6.1hz，2h)，3.39(s,3h)，3.10(t，j＝6.5hz，2h)，2.27–1.49(m，6h)，1.08(d，j＝6.6hz，3h)。m/z：415.0[m+h]+。實(shí)施例22.8-氯-n-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(59)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、1-(2-氨基-乙基)-環(huán)戊醇(87.85mg；0.68mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(141mg，65％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.16(d，j＝7.1hz，1h)，7.90(t，j＝5.6hz，1h)，6.94(d，j＝7.1hz，1h)，6.77(s,1h)，6.66(t，j＝7.0hz，1h)，4.17(s,1h)，3.66(t，j＝6.4hz，2h)，3.37(m，2h)，3.27(s,3h)，3.10(t，j＝6.4hz，2h)，1.89–1.33(m，10h)。m/z：365[m+h]+。實(shí)施例23.8-氯-n-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(3)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、2-氯-3-三氟甲基-芐基胺(142.52mg；0.68mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)(edci)、苯并三唑l-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(161mg，61％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.67(t，j＝5.9hz，1h)，8.22(d，j＝7.0hz，1h)，7.85–7.73(m，2h)，7.58(t，j＝7.8hz，1h)，6.99(d，j＝7.1hz，1h)，6.93(s,1h)，6.71(t，j＝7.0hz，1h)，4.58(d，j＝5.9hz，2h)，3.69(t，j＝6.4hz，2h)，3.29(s,3h)，3.14(t，j＝6.5hz，2h)。m/z：446.0[m+h]+。實(shí)施例24.8-氯-n-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-3-[2-(三氘化甲氧基)乙基]-n-(三氘化甲基)中氮茚-1-羧酰胺(72)步驟1：8-氯-3-(2-羥基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(0.40g，1.03mmol，1.00eq)和吡啶鹽酸鹽(2.68g，22.69mmol，22.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例10描述的程序合成標(biāo)題化合物(250mg，64％)。tm/z：371.20[m+h]+。步驟2.8-氯-n-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-3-[2-(三氘化甲氧基)乙基]-n-(三氘化甲基)中氮茚-1-羧酰胺0℃下向60％nah在礦物油(3.78mg，0.09mmol，0.80eq)中的溶液溶解在干thf(10.00ml，200.00v)中的溶液加入8-氯-3-(2-羥基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(50.00mg，0.12mmol，1.00eq)，攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物加入三氘化(碘)甲烷(0.03ml，0.18mmol，1.50eq)，反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成，用水(10ml)淬滅反應(yīng)，混合物用二氯甲烷(15mlx3)萃取，有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，產(chǎn)物用乙酸乙酯在石油醚(60-70％)中的溶液洗脫，獲得8-氯-n-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]-3-[2-(三氘化甲氧基)乙基]中氮茚-1-羧酰胺(3.20mg，0.01mmol，6.8％)，為白色粉末。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.17(d，j＝6.80hz，1h)，8.10-8.07(m，1h)，6.93(d，j＝7.20hz，1h)，6.76(s,1h)，6.65(t，j＝7.20hz，1h)，3.64(t，j＝6.40hz，2h)，3.13-3.08(m，4h)，2.02-1.99(m，2h)，1.79-1.69(m，5h)，1.26-1.17(m，2h)。m/z：388.0[m+h]+。實(shí)施例25.8-氯-n-(環(huán)己基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(1)采用8-氯-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酸(0.050g，0.198mmol)、edci(0.492g，0.257mmol)、hobt(0.347g，0.257mmol)和tea(0.1ml)和環(huán)己基甲胺(0.252g，0.198mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.050g，69.6％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)8.16(d，j＝7.0hz，1h)，8.00(t，j＝6.0hz，1h)，6.93(d，j＝7.0hz，1h)，6.76(s,1h)，6.65(t，j＝7.0hz，1h)，3.66(t，j＝6.5hz，2h)，3.27(s,3h)，3.11(t，j＝7.0hz，2h)，3.04(t，j＝6.5hz，2h)，1.77-1.70(m，3h)，1.68-1.61(m，2h)，1.57-1.53(m，2h)，1.50-1.46(m，2h)，1.42-1.35(m，2h).1.24-1.13(m，2h)ppm；m/z：363.1[m+h]+。實(shí)施例26.8-氯-n-(環(huán)己基甲基)-3-(2-羥基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(6)采用8-氯-n-(環(huán)己基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(0.092g，0.254mmol)、15-冠-5(0.5ml，3m)、nai和bbr3(0.254ml，3m在dcm中的溶液)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例10描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.026g，29.4％，淺黃色固體)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)8.16(d，j＝7.0hz，1h)，7.98(t，j＝6.0hz，1h)，6.92(d，j＝7.5hz，1h)，6.76(s,1h)，6.65(t，j＝7.0hz，1h)，4.79(t，j＝5.0hz，1h)，3.74(dd，j＝6.5，12hz，2h)，3.04(t，j＝6.5hz，2h)，3.01(t，j＝6.5hz，2h)，1.77-1.66(m，3h)，1.65-1.61(m，2h)，1.58-1.50(m，4h)，1.49-1.35(m，2h)，1.21-1.15(m，2h)ppm；m/z：349.1[m+h]+。實(shí)施例27.8-氯-n-((1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)中氮茚-1-羧酰胺(35)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(150.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-環(huán)庚醇鹽酸鹽(122.19mg；0.68mmol；1.15eq.)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(147.36mg；0.77mmol；1.30eq.)(edci)、苯并三唑-1-醇(103.87mg；0.77mmol；1.30eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(0.29ml；1.77mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(150mg，67％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.20(d，j＝7.0hz，1h)，7.69(s,1h)，6.97(d，j＝7.1hz，1h)，6.70(d，j＝7.1hz，1h)，4.40(s,1h)，3.68(t，j＝6.4hz，2h)，3.28(s,3h)，3.23(d，j＝5.9hz，2h)，3.12(t，j＝6.5hz，2h)，1.83–1.14(m，12h)。m/z：379.0[m+h]+。流程2中間體2.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸步驟1：4-乙氧基-丁酸乙酯邊攪拌邊向二氫-呋喃-2-酮(22.32ml，287.49mmol，1.00eq)在原甲酸三乙酯(86.95g，98ml，2.00eq)中的溶液加入濃硫酸(2.88ml，28.75mmol，0.10eq)?；旌衔镌?0℃加熱12小時(shí)。在30-35℃下蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去過量的乙醇，用dcm(500ml)稀釋，再用nahco3溶液(1x100ml)洗滌。分離出有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，在35℃下真空濃縮。粗產(chǎn)物在真空條件下蒸餾(0.1mm/hg下沸點(diǎn)是50-55°)，得到4-乙氧基-丁酸乙酯(35g，218.46mmol，76.0％)，為無色液體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ4.16-4.11(m，2h)，3.50-3.44(m，3h)，2.45-2.38(m，2h)，1.94-1.87(m，2h)，1.29-1.26(m，4h)，1.25-1.18(m，2h)。m/z：373[m+h]+。步驟2：4-乙氧基-丁醛-78℃下邊攪拌邊向4-乙氧基-丁酸乙酯(30.00g，187.25mmol，1.00eq)在dcm(300ml，10.00v)中的溶液加入dibal-h(1m在甲苯中的溶液)(205.98ml，205.98mmol，1.10eq)，在同一溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，用甲醇(20ml)淬滅反應(yīng)混合物，并讓其流過硅藻土，用dcm(100ml)洗滌。濾液用鹽水溶液(1x100ml)洗滌。分離有機(jī)層，用na2so4干燥，過濾，真空濃縮，獲得4-乙氧基-丁醛(15.00g，129.13mmol，69.0％)，為淺黃色油。通過tlc確認(rèn)粗產(chǎn)物無需純化可用在下一步驟。步驟3：2-溴-4-乙氧基-丁醛0℃下向4-乙氧基-丁醛(15.00g，129.13mmol，1.00eq)和dl脯氨酸(3.03g，25.83mmol，0.20eq)在干dcm(150ml，10.00v)中的溶液分批加入1-溴-吡咯烷-2,5-二酮(20.89g，116.22mmol，0.90eq)。室溫?cái)嚢柽^夜后，用水(50ml)淬滅混合物，并用dcm(1x100ml)萃取。分離有機(jī)層，用na2s2o3水溶液、鹽水洗滌，無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物獲得2-溴-4-乙氧基-丁醛(10g，51.27mmol，39.7％)，為深黃色油，無需純化用在下一步驟。步驟4：2-(3-氯-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯在60℃和氮?dú)鈿夥障录s1小時(shí)內(nèi)向60％nah(3.18g，79.47mmol，1.00eq)在干1,4-二噁烷(120ml，10.00v)中的溶液滴加入丙二酸二乙酯(25.71g，158.93mmol，2.00eq)，混合物在同一溫度下攪拌0.5小時(shí)。80℃下向該混合物滴加入在50ml干1,4-二噁烷中的氯化亞銅(7.95g，79.47mmol，1.00eq)和2,3-二氯-吡啶(12.00g，79.47mmol，1.00eq)?；旌衔镌诨亓鳁l件下攪拌22小時(shí)。待反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向該反應(yīng)混合物加入15ml鹽酸、水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，混合物用硅藻土過濾。分離出濾液，用乙酸乙酯萃取，飽和鹽水洗滌，無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-石油醚(10％-20％)洗脫產(chǎn)物，獲得3.90g2-(3-氯-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(3.96g，13.70mmol，17.2％)，為黃色液體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(dd，j＝1.3,4.7hz，1h)，7.72(dd，j＝1.4，8.1hz，1h)，7.27-7.23(m，1h)，5.23(s,1h)，4.33-4.28(m，4h)，1.31-1.27(m，6h)。m/z：272.0[m+h]+。步驟5：(3-氯-吡啶-2-基)-乙酸乙酯0℃下向2-(3-氯-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(45g，117.26mmol，1.00eq)在dmso(450ml，10.00v)中的溶液加入nacl(8.66g，140.71mmol，1.20eq)和水(90ml，2.00v)，反應(yīng)混合物在145oc攪拌5小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成，讓反應(yīng)混合物冷卻，向反應(yīng)混合物加入水(50ml)，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，收集合并后的有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯(20-30％)洗脫產(chǎn)物，獲得(3-氯-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(18g，80.71mmol，68.8％)，為黃色液體。m/z：200[m+h]+。步驟6：8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸乙酯(3-氯-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(3g，14.09mmol，1.00eq)、2-溴-4-乙氧基丁醛(10g，51.27mmol，3.64eq)和碳酸氫鈉(6.04g，70.46mmol，5.00eq)的混合物在120℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物用lcms監(jiān)測(cè)，待起始材料完全轉(zhuǎn)化后，反應(yīng)混合物用dcm(200ml)稀釋，并流過硅藻土墊。濾液在真空下濃縮，殘留物經(jīng)柱色譜法純化，獲得8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸乙酯(2.50g，7.13mmol，50.6％)，為綠色油。m/z：296[m+h]+。步驟7：8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸向8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸乙酯(2.50g，7.13mmol，1.00eq)在甲醇(12.50ml，5.00v)中的溶液加入10％氫氧化鈉水溶液(12.50ml，5.00v)，在80℃攪拌7小時(shí)。反應(yīng)混合物用lcms監(jiān)測(cè)，待起始材料完全轉(zhuǎn)化后，真空移除溶劑。用10％硫酸氫鉀溶液將水溶液的ph調(diào)至6，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮，獲得8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(1.60g，4.79mmol，67.1％)，為淺黃色固體。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.28-8.27(m，1h)，7.15-7.13(m，1h)，7.02(s,1h)，6.82-6.78(m，1h)，3.71(t，j＝6.4hz，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.08-3.09(m，2h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)。m/z：268.0[m+h]+。實(shí)施例28.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((1r,3r)-1-羥基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺(76)8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(100mg，0.33mmol，1.00eq)、氨基甲基-3-甲基-環(huán)己醇(76.25mg，0.49mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(107.84mg，0.56mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(71.54mg，0.52mmol，1.60eq)和乙基二異丙胺(0.31ml，1.80mmol，5.50eq)在干thf(10ml，100v)中的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。用水(10ml)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(15mlx3)萃取混合物，有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯在石油醚(60％-70％)中的溶液洗脫產(chǎn)物，獲得8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((1r,3r)-1-羥基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺(50.00mg，0.13mmol，38.5％)，為白色粉末。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.18-8.17(m，1h)，7.75(t，j＝6.0hz，1h)，6.96-6.94(m，1h)，6.82(s,1h)，6.68-6.65(m，1h)，4.25(s,1h)，3.71-3.68(m，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.32-3.10(m，4h)，1.59-1.44(m，5h)，1.20-1.07(m，4h)，0.97-0.90(m，3h)，0.82-0.74(m，1h)。m/z：393.20[m+h]+。實(shí)施例29.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((1s,3s)-1-羥基-3-乙基-環(huán)己基甲基)-酰胺(77)通過chiralcelhplc法分離8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(1-羥基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺的外消旋混合物(30.00mg，1.00eq)，得到8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((1s,3s)-1-羥基-3-乙基-環(huán)己基甲基)-酰胺(10.00mg，50.0％)，為白色粉末。流動(dòng)相：0.1％dea在己烷中的溶液：ipa：：80：20柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μm流速：1.0ml/min1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.18-8.17(m，1h)，7.75(t，j＝6.0hz，1h)，6.96-6.94(m，1h)，6.82(s,1h)，6.68-6.65(m，1h)，4.25(s,1h)，3.71-3.68(m，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.32-3.10(m，4h)，1.59-1.44(m，5h)，1.20-1.07(m，4h)，0.97-0.90(m，3h)，0.82-0.74(m，1h)。m/z：393.20[m+h]+。實(shí)施例30.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((1r,3r)-1-羥基-3-乙基-環(huán)己基甲基)-酰胺(73)通過chiralcelhplc法分離8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(1-羥基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺的外消旋混合物(30.00mg，1.00eq)，得到8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸((1r,3r)-1-羥基-3-乙基-環(huán)己基甲基)-酰胺(10.00mg，50.0％)，為白色粉末。流動(dòng)相：0.1％dea在己烷中的溶液：ipa：80：20柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μm流速：1.0ml/min1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.19-8.17(m，1h)，7.73(t，j＝6.0hz，1h)，6.98-6.96(m，1h)，6.81(s,1h)，6.69-6.65(m，1h)，4.21(s,1h)，3.70-3.68(m，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.32-3.10(m，4h)，1.58-1.43(m，5h)，1.20-1.07(m，4h)，0.97-0.91(m，3h)，0.82-0.74(m，1h)。m/z：393.20[m+h]+。實(shí)施例31.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(19)采用8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(100mg，1.00eq)、c-(4,4-二氟環(huán)己基)-甲基胺(43.98mg，0.29mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(64.70mg，0.33mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(42.92mg，0.31mmol，1.60eq)和乙基-二異丙基胺(0.19ml，1.08mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(20mg，24％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.18(d，j＝6.8hz，1h)，8.08(t，j＝5.2hz，1h)，6.93(d，j＝7.2hz，1h)，6.77(s,1h)，6.67-6.63(m，1h)，3.69(t，j＝6.4hz，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.14-3.08(m，4h)，2.02-1.99(m，2h)，1.80-1.69(m，5h)，1.26-1.20(m，2h)，1.11-1.08(m，3h)。m/z：399.0.[m+h]+。實(shí)施例32.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(69)采用8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(100mg，0.33mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-4,4-二氟-環(huán)己醇(89.39mg，0.49mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(107.84mg，0.56mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(71.54mg，0.52mmol，1.60eq)和乙基二異丙基胺(0.31ml，1.80mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(50mg，34％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝7.2hz，1h)，7.96(t，j＝6.0hz，1h)，6.96(d，j＝7.2hz，1h)，6.82(s,1h)，6.69-6.65(m，1h)，3.71-3.68(m，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.28-3.27(m，2h)，3.11-3.08(m，2h)，2.05-1.85(m，4h)，1.63-1.60(m，4h)，1.11-1.07(m，3h)。m/z：415.0[m+h]+。實(shí)施例33.8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(70)采用8-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(100mg，0.33mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇(81.17mg，0.49mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(107.84mg，0.56mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(71.54mg，0.52mmol，1.60eq)和乙基二異丙基胺(0.31ml，1.80mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(50mg，36％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.20(d，j＝6.8hz，1h)，7.90(t，j＝6.0hz，1h)，6.97(d，j＝6.8hz，1h)，6.84(s,1h)，6.69-6.66(m，1h)，3.71-3.68(m，2h)，3.48-3.43(m，2h)，3.37-3.35(m，1h)，3.21-3.16(m，1h)，3.12-3.09(m，2h)，2.00-1.92(m，3h)，1.76-1.70(m，2h)，1.54-1.48(m，3h)，1.11-1.07(m，3h)。m/z：415.0[m+h]+。實(shí)施例34.8-氯-3-(2-氟-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(34)步驟1：8-氯-3-(2-羥基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺)采用8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(0.40g，1.03mmol，1.00eq)和吡啶鎓鹽酸鹽(2.68g，22.69mmol，22.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例2描述的程序合成標(biāo)題化合物(250.00mg，0.66mmol，64.4％)。m/z：371.20[m+h]+。步驟2：8-氯-3-(2-氟-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺在-78℃和氮?dú)鈿夥障逻厰嚢柽呄?-氯-3-(2-羥基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(100mg，0.26mmol，1.00eq)在干thf(1.00ml，10.00v)加入二乙氨基三氟化硫(dast)(0.06ml，0.40mmol，1.50eq)，室溫?cái)嚢柽^夜。待反應(yīng)完成后，用10％nahco3溶液淬滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水溶液(1x25ml)洗滌，收集合并后的有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮，獲得8-氯-3-(2-氟-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(8mg，0.02mmol，7.6％)，為乳白色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.21(d，j＝6.8hz，1h)，8.12-8.11(m，1h)，6.96(d，j＝6.4hz，1h)，6.83(s,1h)，6.69-6.66(m，1h)，4.82-4.79(m，1h)，4.70-4.67(m，1h)，3.32-3.30(m，1h)，3.28-3.27(m，1h)，3.14-3.10(m，2h)，2.02-1.98(m，2h)，1.81-1.67(m，5h)，1.26-1.17(m，2h)。m/z：373[m+h]+。中間體3：3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(3.00g，11.77mmol，1.00eq)、2-溴-4-甲氧基-丁醛(2.94g，16.24mmol，1.38eq)和碳酸氫鈉(5.04g，58.85mmol，5.00eq)的混合物在120℃加熱過夜。待冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋，并流過硅藻土床。濾液在真空下濃縮，殘留物經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯在石油醚(20-30％)中的溶液洗脫產(chǎn)物，獲得3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(2.10g，6.46mmol，54.9％)，為綠色油。m/z：316.20[m+h]+。實(shí)施例35.3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(60)0℃下向裝在25ml微波小瓶中的3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(100.00mg，0.29mmol，1.00eq)在干thf(2.00ml，20.00v)中的溶液加入1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇鹽酸鹽(72.18mg，0.35mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(227.09mg，0.88mmol，3.00eq)，在微波小瓶中的反應(yīng)混合物接受100℃微波輻射20分鐘。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(1x20ml)稀釋，先后用水(1x20ml)和鹽水(1x20ml)溶液洗滌，再用無水na2so4干燥，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，洗脫液是(50-60％)乙酸乙酯在石油醚中的溶液，獲得3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(12.00mg，0.03mmol，9.0％)，為黃色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.46-8.44(m，1h)，7.87-0.00(m，1h)，7.34-7.33(m，1h)，6.92(s,1h)，6.83-6.79(m，1h)，4.68(s,1h)，3.69-3.66(m，2h)，3.33-3.32(m，2h)，3.27-3.26(m，3h)，3.17-3.15(m，3h)，1.98-1.93(m，2h)，1.74-1.72(m，2h)，1.55-1.48(m，3h)。m/z：435.0[m+h]+。實(shí)施例36.3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-酰胺(26)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(100.00mg，0.28mmol，1.00eq)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺(50.88mg，0.33mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(216.34mg，0.84mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(35mg，30％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.42(d，j＝6.8hz，1h)，8.06(t，j＝6.0hz，1h)，7.30(d，j＝7.2hz，1h)，6.83(s,1h)，6.79-6.76(m，1h)，3.68-3.64(m，2h)，3.26(s,3h)，3.15-3.12(m，2h)，3.10-3.07(m，2h)，2.02-1.97(m，2h)，1.82-1.65(m，5h)，1.24-1.18(m，2h)。m/z：419.2[m+h]+。實(shí)施例37.3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺(49)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(100.00mg，0.27mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-4,4-二氟-環(huán)己醇(55.17mg，0.33mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(211.88mg，0.82mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(10mg，8％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.44(d，j＝6.8hz，1h)，7.91(t，j＝6.4hz，1h)，7.33(d，j＝7.2hz，1h)，6.89(s,1h)，6.82-6.78(m，1h)，4.72(s,1h)，3.68-3.65(m，2h)，3.26-3.24(m，5h)，3.16-3.13(m，2h)，2.07-1.88(m，4h)，1.61-1.58(m，4h)。m/z：435.2[m+h]+。實(shí)施例38.3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸((1r,3r)-1-羥基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺(22)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-三氟甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(200.00mg，0.63mmol，1.00eq)、(1r,3r)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己醇(111.25mg，0.76mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(492.75mg，1.90mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(20mg，8％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.44(d，j＝7.2hz，1h)，7.71(t，j＝6.0hz，1h)，7.31(d，j＝6.8hz，1h)，6.89(s,1h)，6.81-6.77(m，1h)，4.23(s,1h)，3.68-3.65(m，2h)，3.26(s,3h)，3.16-3.13(m，4h)，1.68-1.44(m，6h)，1.20-1.13(m，1h)，0.93-0.87(m，1h)，0.82-0.80(m，3h)，0.75-0.68(m，1h)。m/z：413.2[m+h]+。中間體4：3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯邊攪拌邊向8-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-中氮茚-1-羧酸乙酯(3.00g，9.53mmol，1.00eq)在1,4-二噁烷(60.00ml，20.00v)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物(2.41g，2.86mmol，0.30eq)和二甲基鋅(1.2m在己烷中的溶液)(15.89ml，19.06mmol，2.00eq)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在100℃加熱1小時(shí)。通過tlc監(jiān)測(cè)到反應(yīng)完成，用甲醇(10ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(50ml)稀釋。反應(yīng)混合物用水(2x20ml)洗滌。分離出有機(jī)層，合并。合并的有機(jī)層用無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯在石油醚中的溶液(20-30％)洗脫產(chǎn)物，獲得3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(2.10g，7.00mmol，73.4％)，為淺綠色油。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05-8.03(m，1h)，7.80(t，j＝6.0hz，1h)，6.87(s,1h)，6.67-6.63(m，2h)，4.78(s,1h)，3.68-3.64(m，2h)，3.39-3.32(m，1h)，3.27(s,1h)，3.22-3.17(m，1h)，3.10-3.07(m，2h)，2.46(s,3h)，1.98-1.91(m，3h)，1.74-1.72(m，2h)，1.59-1.56(m，1h)，1.48-1.33(m，2h)。m/z：381.2[m+h]+。實(shí)施例39.3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(57)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(100.00mg，0.37mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇鹽酸鹽(91.68mg，0.45mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(288.43mg，1.11mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(20mg，13％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05-8.03(m，1h)，7.80(t，j＝6.1hz，1h)，6.87(s,1h)，6.67-6.63(m，2h)，4.78(s,1h)，3.68-3.64(m，2h)，3.39-3.32(m，1h)，3.27(s,1h)，3.22-3.17(m，1h)，3.10-3.07(m，2h)，2.46(s,3h)，1.98-1.91(m，3h)，1.74-1.72(m，2h)，1.59-1.56(m，1h)，1.48-1.46(m，2h)。m/z：381.2[m+h]+。實(shí)施例40.3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(25)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(50.00mg，0.17mmol，1.00eq)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺(30.69mg，0.20mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(130.51mg，0.50mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(15mg，24％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.99(m，2h)，6.79(s,1h)，6.64-6.62(m，2h)，3.65(t，j＝6.4hz，2h)，3.27(s,3h)，3.13-3.05(m，4h)，2.46(s,3h)，2.02-1.98(m，2h)，1.81-1.77(m，3h)，1.69-1.68(m，2h)，1.22-1.17(m，4h)。m/z：365.20[m+h]+。實(shí)施例41.3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸((1r,3r)-1-羥基-3-甲基環(huán)己基甲基)-酰胺(16)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(50.00mg，0.16mmol，1.00eq)、(1r,3r)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己醇(28.86mg，0.20mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(127.82mg，0.49mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(15mg，25％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04-8.03(m，1h)，7.67-7.62(m，1h)，6.85(s,1h)，6.64-6.64(m，2h)，4.33(s,1h)，3.66-3.64(m，2h)，3.27(s,3h)，3.18-3.17(m，2h)，3.09-3.06(m，2h)，2.46(s,3h)，1.71-1.68(m，1h)，1.66-1.44(m，5h)，1.19-1.12(m，1h)，0.92-0.72(m，5h)。m/z：359.20[m+h]+。實(shí)施例42.3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(46)采用3-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基-中氮茚-1-羧酸乙酯(50mg，0.16mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-4,4-二氟-環(huán)己醇(33.28mg，0.20mmol，1.20eq)和雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(127.82mg，0.49mmol，3.00eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(3.5mg，5％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05-8.03(m，1h)，7.86(t，j＝6.0hz，1h)，6.85(s,1h)，6.64-6.63(m，2h)，4.81(s,1h)，3.67-3.64(m，2h)，3.32-3.27(m，4h)，3.09-3.06(m，2h)，2.46(s,3h)，2.05-1.86(m，5h)，1.61-1.45(m，4h)。m/z：381.2[m+h]+。實(shí)施例43.8-氯-3-環(huán)丁基-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(5)采用8-氯-3-環(huán)丁基-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.57mmol；1.00eq.)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(126.71mg；0.68mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.19ml；1.14mmol；2.00eq.)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(437.41mg；1.71mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(95mg，44％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.60(d，j＝7.0hz，1h)，6.99–6.81(m，2h)，6.56(t，j＝7.1hz，1h)，6.11(s,1h)，3.79–3.59(m，1h)，3.41(t，j＝6.4hz，2h)，2.52(dtd，j＝9.6，7.0，6.1,3.5hz，2h)，2.35–1.21(m，13h)。m/z：381[m+h]+。實(shí)施例44.8-氯-3-環(huán)丁基-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(12)采用8-氯-3-環(huán)丁基-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.57mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-環(huán)己醇鹽酸鹽(137.63mg；0.68mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(diea)(0.19ml；1.14mmol；2.00eq.)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(437.41mg；1.71mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(95mg，44％)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.59(d，j＝6.9hz，1h)，7.01–6.84(m，2h)，6.56(t，j＝7.0hz，1h)，3.75–3.56(m，1h)，3.46(s,2h)，2.49(qt，j＝7.5，3.7hz，2h)，2.29–1.47(m，12h)。m/z：397[m+h]+。實(shí)施例45.8-氯-3-環(huán)丁基-n-((3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(20)采用8-氯-3-環(huán)丁基-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.57mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇鹽酸鹽(137.63mg；0.68mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.19ml；1.14mmol；2.00eq.)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(437.41mg；1.71mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(15mg，7％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱5小時(shí)。m/z：396.0[m+h]+。實(shí)施例46.8-氯-3-環(huán)丁基-n-((1-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(4)采用8-氯-3-環(huán)丁基-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.57mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3-三氟甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(159.48mg；0.68mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.19ml；1.14mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(437.41mg；1.71mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(82mg，37％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.61(d，j＝7.0hz，1h)，6.99–6.84(m，2h)，6.52(dt，j＝38.4,6.6hz，2h)，3.83–3.41(m，3h)，2.52(qd，j＝6.1,2.7hz，2h)，2.41–1.73(m，9h)，1.64–1.10(m，4h)。m/z：429[m+h]+。實(shí)施例47.8-氯-3-環(huán)丁基-n-((4,4-二氟-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(7)采用8-氯-3-環(huán)丁基-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.57mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-3-甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(147.20mg；0.68mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.19ml；1.14mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(437.41mg；1.71mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(82mg，35％)。反應(yīng)物加熱3小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.62(d，j＝7.0hz，1h)，7.03–6.87(m，2h)，6.67–6.33(m，2h)，3.68(dd，j＝12.3，6.9hz，3h)，2.52(dq，j＝9.7，6.0，4.8hz，2h)，2.35–1.48(m，11h)，1.08(d，j＝6.8hz，3h)。m/z：411[m+h]+。實(shí)施例48.8-氯-3-環(huán)丁基-n-(((1r,3r)-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(71)采用8-氯-3-環(huán)丁基-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.57mmol；1.00eq.)、(1r,3r)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己醇(97.76mg；0.68mmol；1.20eq.)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(437.41mg；1.71mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(15mg，7％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱5小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.61(d，j＝7.0hz，1h)，6.97(s,1h)，6.91(d，j＝7.1hz，1h)，6.56(t，j＝7.1hz，1h)，6.39(d，j＝6.6hz，1h)，3.83–3.59(m，1h)，3.48(d，j＝6.1hz，2h)，2.53(qd，j＝9.5，8.0，2.8hz，2h)，2.35–1.50(m，10h)，1.36–1.18(m，1h)，1.06–0.72(m，5h)。m/z：375.0[m+h]+。流程3中間體5步驟1：8-氯-3-(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯向冷卻至-78℃的8-氯-3-碘-中氮茚-1-羧酸甲酯(1000.00mg；2.98mmol；1.00eq.)在無水thf(100ml)中的溶液加入丁基鋰(229.09mg；3.58mmol；1.20eq.)(1.6m在己烷中的溶液)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?0分鐘。然后加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(322.17mg；4.47mmol；1.50eq.)，混合物攪拌2小時(shí)。將該混合物倒入飽和nh4cl溶液(200ml)中，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)相合并，用飽和鹽水(250ml)洗滌，無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1純化，獲得8-氯-3-(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯。m/z：282.0[m+h]+。步驟2：8-氯-3-(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-中氮茚-1-羧酸8-氯-3-(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(300mg，1.06mmol)在thf/甲醇(2ml/2ml)中的溶液和氫氧化鈉(425.97mg，10.65mmol)在水(1ml)中的溶液之混合物在70℃攪拌2小時(shí)。移除溶劑，用反相柱純化粗產(chǎn)物。m/z：268.0[m+h]+。實(shí)施例49.8-氯-3-(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(58)采用8-氯-3-(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-中氮茚-1-羧酸鈉(30.00mg；0.10mmol；1.00eq.)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺(18.54mg；0.12mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(23.83mg；0.12mmol；1.20eq.)(edci)、苯并三唑-1-醇(16.79mg；0.12mmol；1.20eq.)(hobt)和乙基-二異丙基胺(40.16mg；0.31mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(27mg，67％)。1hnmr(dmso-d6)：8.17(1h)，7.24(1h)，7.06(1h)，，6.94(1h)，6.89(1h)，6.76(1h)，4.98(2h)，4.89(2h)，3.14(2h)，1.98(2h)，1.81(3h)，1，71(1h)，1.26(2h)。m/z：399.0[m+h]+。實(shí)施例50.8-氯-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(75)向8-氯-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(30mg，0.08mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的溶液加入二碘鋅(36.02mg，0.11mmol)和氰基硼氫化鈉(35.45mg，0.56mmol)?；旌衔锘亓?0小時(shí)。待冷卻至室溫后，產(chǎn)物經(jīng)反相hplc純化(11.08mg，44％產(chǎn)率)。1hnmr(氯仿-d)：7.96(1h)，6.84(2h)，6.60(1h)，3.75(2h)，3.43(2h)，3.26(1h)，2.75(1h)，2.15(2h)，1.81(3h)，1，71(1h)，1.26(5h)。m/z：385]m+h]+。流程4中間體6：8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸步驟1：2-(4-甲磺?；?苯氧基甲基)-四氫-呋喃(四氫-呋喃-2-基)-甲醇(10.00g，96.93mmol，1.00eq)和吡啶(20.00ml，2.00v)在dcm(50.00ml，5.00v)中的混合物在0℃攪拌。向該溶液加入4-甲基-苯磺酰氯(22.63g，116.32mmol，1.20eq.)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入水，用dcm(1x50ml)萃取。有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)，獲得2-(4-甲磺?；?苯氧基甲基)-四氫-呋喃(17g，66.21mmol，68.3％)，為無色液體。m/z：257.30[m+h]+。步驟2：四氫-呋喃-3-基)-乙腈邊攪拌邊向甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-3-基甲酯(17.00g.65.83mmol，1.00eq)在干dmf(51.45ml，658.33mmol，10.00eq)中的溶液加入氰化鈉(6.47g，131.67mmol，2.00eq)。反應(yīng)混合物在90℃加熱過夜，通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，水(3x25ml)洗滌。有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯在石油醚(10-20％)中的溶液洗脫產(chǎn)物，獲得(四氫-呋喃-3-基)-乙腈(3.20g，28.79mmol，43.7％)，為無色油。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ4.03-4.00(m，1h)，3.82-3.77(m，1h)，3.67-3.63(m，1h)，2.79-2.78(m，1h)，2.75-2.64(m，1h)，2.02-1.97(m，1h)，1.89-1.81(m，2h)，1.57-1.52(m，1h)。步驟3：(四氫-呋喃-2-基)-乙醛在0℃下向(四氫-呋喃-2-基)-乙腈(3.20g，28.79mmol，1.00eq)在dcm(32.00ml，10.00v)中的溶液緩慢地加入二異丁基氫化鋁(1mintoluene)(34.55ml，34.55mmol，1.20eq)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，用水(50ml)淬滅反應(yīng)混合物，有機(jī)層用水(3x30ml)洗滌。有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，獲得(四氫-呋喃-2-基)-乙醛(2.00g，17.52mmol，60.9％)，為深褐色油，無需純化用在下一步驟。步驟4：溴-(四氫-呋喃-2-基)-乙醛(四氫-呋喃-2-基)-乙醛(2.00g，17.52mmol，1.00eq)和5,5-二溴-嘧啶-2,4,6-三酮(3.04g，10.51mmol，0.60eq)在dcm(20.00ml，10.00v)中的混合物用47％氫溴酸水溶液(0.12ml，0.06v)處理，反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物過濾，濾液用水(3x320ml)洗滌。收集合并后的有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，獲得溴-(四氫-呋喃-2-基)-乙醛(1.50g，7.77mmol，44.3％)為深褐色油，無需純化直接用在下一步驟。步驟5：8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸乙酯向溴-(四氫-呋喃-2-基)-乙醛(1.50g，7.77mmol，1.00eq)和(2-氯-吡啶基)-乙酸乙酯(0.25g，1.18mmol，0.15eq)的混合物加入nahco3(0.97g，11.35mmol，1.46eq)。反應(yīng)混合物在90℃攪拌過夜，通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，將粗化合物直接裝入硅膠柱色譜儀(30％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)純化，獲得8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸乙酯(150.00mg，0.34mmol，4.4％)，為綠色油。m/z：294.2[m+h]+。步驟6：8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸乙酯(0.20g，0.65mmol，1.00eq)和氫氧化鉀(0.20g，3.26mmol，5.00eq)在甲醇(10.00ml，50.00v)/水(8.00ml，40.00v)中的溶液在80℃攪拌7小時(shí)。通過tlc確認(rèn)反應(yīng)完成后，真空下移除溶劑。用10％硫酸氫鉀水溶液調(diào)該溶液的ph至6，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層合并，用無水na2so4干燥，真空濃縮，獲得8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(200.00mg，0.42mmol，64.6％)，為乳白色固體。m/z：266.30[m+h]+。實(shí)施例51.8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(54)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(50mg，1.00eq)、1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇(31.33mg，0.19mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(41.63mg，0.21mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(38.9mg，1.60eq.)和乙基-二異丙基胺(0.12ml，0.70mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(11mg，21％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.24(d，j＝6.7hz，1h)，7.95(t，j＝6.0hz，1h)，7.05(d，j＝6.7hz，1h)，7.01(s,1h)，6.72(t，j＝7.1hz，1h)，5.20-5.22(m，1h)，4.66(s,1h)，3.83-3.79(m，2h)，3.21-3.16(m，1h)，2.32-2.25(m，2h)，2.05-2.23(m，4h)，1.74-1.70(m，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：413.2[m+h]+。實(shí)施例52.8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(17)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(50mg，0.11mmol，1.00eq)、c-(3,3-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(29.35mg，0.16mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(34.69mg，0.18mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(23.01mg，0.17mmol，1.60eq)和乙基-二異丙基胺(0.10ml，0.58mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(12mg，28％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.22(d，j＝6.8hz，1h)，8.14(t，j＝5.8hz，1h)，7.03(d，j＝7.1hz，1h)，6.94(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，5.21-5.20(m，1h)，3.82-3.78(m，2h)，3.12-3.10(m，2h)，2.27-2.22(m，2h)，2.20-2.06(m，1h)，2.05-1.95(m，3h)，1.80-1.72(m，3h)，1.44-1.36(m，2h)，1.04-1.01(m，1h)。m/z：397.0[m+h]+。實(shí)施例53.8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(23)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(50.00mg，0.11mmol，1.00eq)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺(23.58mg，0.16mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(34.69mg，0.18mmol，1.70eq)、1-羥基苯并三唑水合物(26.08mg，0.17mmol，1.60eq)和乙基-二異丙基胺(0.10ml，0.58mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(4mg，9％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.22(d，j＝6.9hz，1h)，8.13(t，j＝5.8hz，1h)，7.02(d，j＝7.0hz，1h)，6.93(s,1h)，6.70(t，j＝7.1hz，1h)，5.21(t，j＝7.0hz，1h)，3.82-3.78(m，2h)，3.12(t，j＝6.3hz，2h)，2.32-2.16(m，2h)，2.07-1.97(m，4h)，1.82-1.72(m，5h)，1.30-1.29(m，2h)。m/z：397.0[m+h]+。實(shí)施例54.8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(4,4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(48)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-2-基)-中氮茚-1-羧酸(50mg，0.11mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-4,4-二氟-環(huán)己醇(26.17mg，0.16mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(34.69mg，0.18mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(23.01mg，0.17mmol，1.60eq)和乙基二異丙基胺(0.10ml，0.58mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(15mg，34％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.24(d，j＝6.80hz，1h)，8.04(t，j＝14.6hz，1h)，7.05(d，j＝6.8hz，1h)，6.99(s,1h)，6.72(t，j＝7.0hz，1h)，5.24-5.20(m，1h)，4.72(s,1h)，3.82-3.78(m，2h)，3.28-3.26(m，2h)，2.32-2.17(m，2h)，2.09-1.97(m，4h)，1.90-1.86(m，2h)，1.69-1.51(m，4h)。m/z：413.30[m+h]+。流程5中間體7：8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸.步驟1：2-(四氫呋喃-3-基)乙腈(四氫呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(17.0g，66.4mmol)和nacn(6.51g，132.8mmol)在dmf(30ml)中的混合物在70℃攪拌過夜。得到的混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，鹽水(100mlx3)洗滌，na2so4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(0-25％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)純化，獲得2-(四氫呋喃-3-基)乙腈(4.0g，54％)，為無色油。m/z：112.30[m+h]+。步驟2：2-(四氫呋喃-3-基)乙醛.0℃下向2-(四氫呋喃-3-基)乙腈(4.0g，36.0mmol)在無水dcm(40ml)中的溶液緩慢地加入dibal-h(39.6ml，1m)。反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。得到的混合物用水(50ml)淬滅。有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(0-25％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)純化，獲得2-(四氫呋喃-3-基)乙醛(0.650g，16％)，為無色油。m/z：115.30[m+h]+。步驟3：2-溴-2-(四氫呋喃-3-基)乙醛.2-(四氫呋喃-3-基)乙醛(0.620g，5.44mmol)，和5,5-二溴巴比妥酸(dbba)(0.933g，3.26mmol)在dcm(15ml)中的混合物用hbr(40％，0.2ml)處理。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過濾。濾液用水(20mlx3)洗滌，na2so4干燥，濃縮，獲得2-溴-2-(四氫呋喃-3-基)乙醛(0.630g，58％)，為黃色油，無需進(jìn)一步純化直接用在下一步驟。步驟4：乙基8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸酯2-溴-2-(四氫呋喃-3-基)乙醛(0.600g，3.1mmol)、2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.621g，3.1mmol)和nahco3(1.3g，15.5mmol)的混合物在90℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜?；旌衔锝?jīng)硅膠柱色譜法(30％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)純化，獲得8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸乙酯(0.450g，58％)，為無色油。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.37(d，j＝7.0hz，1h)，7.21(d，j＝7.2hz，1h)，6.87(s,1h)，6.85(t，j＝7.8hz，1h)，4.18-4.16(m，2h)，4.15-4.14(m，1h)，3.90-3.85(m，3h)，3.45-3.40(m，1h)，2.49-2.49(m，1h)，2.42-2.40(m，1h)，2.00-1.94(m，1h)，1.65-1.50(m，3h)。m/z：294.2[m+h]+。步驟5：8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸.8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸乙酯(0.450g，1.53mmol)和koh(0.428g，7.65mmol)在甲醇(10ml)和水(10ml)中的溶液在80℃攪拌7小時(shí)。移除甲醇，用10％khso4水溶液將所獲得的溶液的ph調(diào)至6，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，濃縮，獲得8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸(0.380g，93％)，為白色固體。m/z：266.2[m+h]+。實(shí)施例55.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(四氫-呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(40)采用8-氯-3-(四氫呋喃-2-基)中氮茚-1-羧酸(0.058g，0.22mmol)、(4,4-二氟環(huán)己基)甲胺(0.047g，0.31mmol)、edci(0.070g，0.37mmol)、hobt(0.058g，0.42mmol)和dipea(0.159g，1.23mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(50mg，58％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ8.25(d，j＝7.0hz，1h)，8.10(t，j＝6.0hz，1h)，6.98(d，j＝7.0hz，1h)，6.85(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.16(t，j＝7.5hz，1h)，3.94-3.89(m，1h)，3.87-3.77(s,2h)，3.71-3.70(m，1h)，3.13(t，j＝6.0hz，2h)，2.46-2.38(m，1h)，2.08-1.94(m，3h)，1.84-1.67(m，5h)，1.28-1.19(m，2h)ppm；m/z：397.1[m+h]+。實(shí)施例56.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(61)的制備采用8-氯-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酸(0.060g，0.22mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟環(huán)己醇(0.056g，0.34mmol)、edci(0.073g，0.38mmol)、hobt(0.048g，0.36mmol)和dipea(0.156g，1.21mmol)、羧酰胺(0.055g，61％)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(55mg，61％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：8.26(d，j＝5.5hz，1h)，7.97(t，j＝5.5hz，1h)，7.00(d，j＝7.5hz，1h)，6.91(s,1h)，6.73-6.70(m，1h)，4.72(s,1h)，4.15(t，j＝7.0hz，1h)，3.93-3.79(m，3h)，3.72-3.69(m，1h)，2.51-2.36(m，2h)，2.01-1.87(m，6h)，1.63(s,4h)ppm；m/z：413.2[m+h]+。實(shí)施例57.8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺(39)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸(60.00mg，0.20mmol，1.00eq)、c-(3,3-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(55.15mg，0.30mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(65.19mg，0.34mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(43.25mg，0.32mmol，1.60eq)和乙基-二異丙基胺(0.19ml，1.09mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(45mg，57％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ5.76hz，1h)，6.97(d，j＝7.1hz，1h)，6.84(s,1h)，6.68(t，j＝7.1hz，1h)，4.14-4.12(m，1h)，3.91-3.76(m，4h)，3.20-3.07(m，2h)，2.49-2.49(m，2h)，2.11-2.10(m，1h)，2.00-1.94(m，2h)，1.79-1.71(m，3h)，1.45-1.39(m，2h)，1.03-1.01(m，1h)。m/z：397.0[m+h]+。實(shí)施例58.8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺(65)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸(60.00mg，0.20mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-3,3-二氟-環(huán)己醇(49.07mg，0.30mmol，1.50eq)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(65.19mg，0.34mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(43.25mg，0.32mmol，1.60eq)和乙基二異丙基胺(0.19ml，1.09mmol，5.50eq)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例1描述的程序合成標(biāo)題化合物(45mg，54％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.26(d，j＝6.9hz，1h)，7.92(t，j＝6.1hz，1h)，7.00(d，j＝6.8hz，1h)，6.92(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.60(s,1h)，4.15(t，j＝7.8hz，1h)，3.92-3.80(m，3h)，3.71-3.67(m，1h)，3.32-3.30(m，1h)，3.20-3.15(m，1h)，2.49-2.48(m，1h)，2.01-1.92(m，4h)，1.76-1.70(m，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：413.3[m+h]+。實(shí)施例59.8-氯-n-(((r)-3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(66)通過chiralcelhplc法分離8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺的外消旋混合物(35.00mg，0.08mmol，1.00eq)，得到8-氯-n-(((r)-3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(9mg，0.02mmol，50.9％)，為白色粉末。流動(dòng)相：0.1％dea在己烷中的溶液：ipa：80：20柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μm流速：1.0ml/min1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.26(d，j＝6.9hz，1h)，7.92(t，j＝6.1hz，1h)，7.00(d，j＝6.8hz，1h)，6.92(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.60(s,1h)，4.15(t，j＝7.8hz，1h)，3.92-3.80(m，3h)，3.71-3.67(m，1h)，3.32-3.30(m，1h)，3.20-3.15(m，1h)，2.49-2.48(m，1h)，2.01-1.92(m，4h)，1.76-1.70(m，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：413.3[m+h]+。實(shí)施例60.8-氯-n-(((s)-3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(67)通過chiralcelhplc法分離8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸(3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺的外消旋混合物(35.00mg，0.08mmol，1.00eq)，得到8-氯-n-(((s)-3,3-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(5.00mg；0.01mmol；28.1％)，為白色粉末。流動(dòng)相：0.1％dea在己烷中的溶液：ipa：80：20柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μm流速：1.0ml/min1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.26(d，j＝6.9hz，1h)，7.92(t，j＝6.1hz，1h)，7.00(d，j＝6.8hz，1h)，6.92(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.60(s,1h)，4.15(t，j＝7.8hz，1h)，3.92-3.80(m，3h)，3.71-3.67(m，1h)，3.32-3.30(m，1h)，3.20-3.15(m，1h)，2.49-2.48(m，1h)，2.01-1.92(m，4h)，1.76-1.70(m，2h)，1.56-1.48(m，3h)。m/z：413.3[m+h]+。實(shí)施例61：8-氯-n-((1-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(74)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.54mmol；1.00eq)、1-氨基甲基-3-三氟甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(150.36mg；0.64mmol；1.20eq.)、乙基-丙基胺(0.18ml；1.07mmol；2.00eq.)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(412.39mg；1.61mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(67mg，28％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.84(d，j＝7.0hz，1h)，6.96(d，j＝5.0hz，2h)，6.76–6.52(m，2h)，4.23(t，j＝7.9hz，1h)，4.11–3.78(m，4h)，3.76–3.39(m，4h)，2.59–1.73](m，5h)，1.61–1.13(m，5h)。m/z：445[m+h]+。實(shí)施例62.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(44)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.54mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-3-甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(138.78mg；0.64mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(diea)(0.18ml；1.07mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(dial-dabco)(412.39mg；1.61mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(47mg，21％)。反應(yīng)混合物加熱5小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.82(d，j＝7.0hz，1h)，6.93(d，j＝7.4hz，2h)，6.77(d，j＝6.8hz，1h)，6.61(t，j＝7.1hz，1h)，4.21(t，j＝7.9hz，1h)，4.10–3.78(m，4h)，3.64(dd，j＝13.9，6.3hz，3h)，2.57–2.31(m，1h)，2.25–1.42(m，9h)，1.03(d，j＝6.6hz，3h)。m/z：427[m+h]+。實(shí)施例63.8-氯-n-(((1r,3r)-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(38)采用8-氯-3-(四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.54mmol；1.00eq)、(1r,3r)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己醇(115.21mg；0.80mmol；1.50eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(412.39mg；1.61mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(47mg，21％)。反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.85(d，j＝6.9hz，1h)，7.07–6.92(m，2h)，6.84–6.55(m，2h)，4.24(t，j＝8.0hz，1h)，4.13–3.58(m，6h)，3.06(s,3h)，2.28(ddd，j＝138.7，12.8，6.3hz，2h)，1.82–1.52(m，6h)，0.98–0.82(m，3h)。m/z：391[m+h]+。實(shí)施例64.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(3-羥基四氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(55)采用8-氯-3-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(113.00mg；0.61mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.17ml；1.01mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(390.08mg；1.52mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(4.3mg，1.9％)。m/z：413[m+h]+。實(shí)施例65.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(2,5-二氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(21)采用8-氯-3-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(113.00mg；0.61mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.17ml；1.01mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(390.08mg；1.52mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(50mg，25％)。m/z：395[m+h]+。實(shí)施例66.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(4，5-二氫呋喃-3-基)中氮茚-1-羧酰胺(14)采用8-氯-3-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(113.00mg；0.61mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.17ml；1.01mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(390.08mg；1.52mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(50mg，25％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.90(d，j＝7.0hz，1h)，6.98–6.87(m，2h)，6.83(s,1h)，6.63(t，j＝7.1hz，1h)，6.14(d，j＝27.7hz，1h)，4.53(t，j＝9.6hz，2h)，3.40(t，j＝6.4hz，2h)，3.09(td，j＝9.8，2.1hz，2h)，2.30–1.11(m，9h)。13cnmr(101mhz，cdcl3)δ166.14，141.99，127.64，124.65，123.05，120.51,119.60，114.87，111.90，111.11,105.77，77.33,77.22，77.01，76.70，69.53,45.00，44.97，36.10，33.36，33.13,33.10，32.87，32.55,26.84，26.74.m/z：395[m+h]+。實(shí)施例67.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)中氮茚-1-羧酰胺(33)采用8-氯-3-(四氫-吡喃-4-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、c-(4,4-二氟-環(huán)己基)-甲基胺鹽酸鹽(113.76mg；0.61mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.17ml；1.02mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(392.70mg；1.53mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(20mg，10％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱5小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.81(d，j＝7.0hz，1h)，7.01–6.75(m，2h)，6.59(t，j＝7.1hz，1h)，6.09(t，j＝6.2hz，1h)，4.23–3.99(m，3h)，3.62(t，j＝11.7hz，2h)，3.40(t，j＝6.5hz，2h)，3.08(dd，j＝13.6，9.4hz，1h)，2.26–1.60(m，10h)，1.52–1.30(m，2h)。m/z：411.0[m+h]+。實(shí)施例68.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)中氮茚-1-羧酰胺(56)采用8-氯-3-(四氫-吡喃-4-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-環(huán)己醇鹽酸鹽(123.56mg；0.61mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.17ml；1.02mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(392.70mg；1.53mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(97mg，44％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱4小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.83(d，j＝6.8hz，1h)，7.01–6.83(m，2h)，6.63(dt，j＝7.2,3.6hz，1h)，6.52(d，j＝6.2hz，1h)，4.22–4.04(m，2h)，3.61(t，j＝11.7hz，2h)，3.53–3.41(m，3h)，3.18–2.97(m，2h)，2.37–1.47(m，15h)。m/z：427.0[m+h]+。實(shí)施例69.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)中氮茚-1-羧酰胺(41)采用8-氯-3-(四氫-吡喃-4-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-3-甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(132.16mg；0.61mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基胺(0.17ml；1.02mmol；2.00eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(392.70mg；1.53mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(70mg，31％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱5小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.82(d，j＝7.1hz，1h)，7.00–6.86(m，2h)，6.62(t，j＝7.1hz，1h)，6.45(d，j＝7.3hz，1h)，4.20–4.00(m，2h)，3.68–3.53(m，4h)，3.08(dd，j＝13.5，9.4hz，1h)，2.26–1.43(m，11h)，1.07(d，j＝6.7hz，3h)。m/z：441.0[m+h]+。實(shí)施例70.8-氯-n-(((1r,3r)-1-羥基-3-甲基環(huán)己基)甲基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)中氮茚-1-羧酰胺(27)采用8-氯-3-(四氫-吡喃-4-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、(1r,3r)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己醇(109.71mg；0.77mmol；1.50eq.)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(392.70mg；1.53mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(56mg，27％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱5小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.81(d，j＝7.1hz，1h)，6.92(d，j＝8.4hz，2h)，6.59(t，j＝7.1hz，1h)，6.36(d，j＝6.3hz，1h)，4.24–3.99(m，2h)，3.62(t，j＝11.7hz，2h)，3.47(d，j＝6.0hz，2h)，3.20–2.92(m，1h)，2.02–1.52(m，10h)，1.28(dt，j＝13.3，8.6hz，1h)，1.10–0.71(m，5h)。m/z：405.0[m+h]+。實(shí)施例71.8-氯-n-((1-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)中氮茚-1-羧酰胺(28)采用8-氯-3-(四氫-吡喃-4-基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(150.00mg；0.51mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3-三氟甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(178.98mg；0.77mmol；1.50eq.)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三甲基鋁(392.70mg；1.53mmol；3.00eq.)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例34描述的程序合成標(biāo)題化合物(56mg，27％)。反應(yīng)物在100℃微波加熱5小時(shí)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.81(d，j＝7.0hz，1h)，6.93(d，j＝7.2hz，1h)，6.88(s,1h)，6.61(t，j＝7.1hz，1h)，6.45(t，j＝6.1hz，1h)，4.19–4.04(m，2h)，3.72–3.48(m，5h)，3.16–2.99(m，1h)，2.39–2.22(m，1h)，2.12(d，j＝13.0hz，1h)，2.06–1.77(m，8h)，1.59–1.17(m，5h)。m/z：459.0[m+h]+。流程6中間體8.8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸步驟1.(e)-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯醛四氫呋喃-3-甲醛(14.5g，145mmol)和(三苯基膦烯)乙醛(49g，159.5mmol)在dcm(300ml)中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用水淬滅。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，mgso4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液是石油醚/乙酸乙酯，20：1-10：1)純化，獲得(e)-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯醛(10.0g，56％)，為黃色油。步驟2.3-(四氫呋喃-3-基)丙醛(e)-3-(四氫呋喃-3-基)丙烯醛(6g，47.6mmol)和10％pd/c(0.600g)在乙酸乙酯(250ml)中的混合物在1個(gè)氫氣壓力和室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后流過硅藻土墊。濾液濃縮，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液是石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化，獲得3-(四氫呋喃-3-基)丙醛(3.5g，58％)，為無色油。步驟3.2-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙醛3-(四氫呋喃-3-基)丙醛(0.770g，6.0mmol)和5,5-二溴巴比妥酸(dbba)(1.03g，3.6mmol)在dcm(15ml)中的混合物用hbr(40％，0.2ml)處理。所獲得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再流過硅藻土墊。濾液用水(20mlx3)洗滌，干燥，濃縮，獲得2-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙醛(570mg，46％)，為黃色油，無需進(jìn)一步純化直接用在下一步驟步驟4.8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸乙酯2-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙醛(0.550g，2.6mmol)、2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.530g，2.6mmol)和nahco3(1.1g，13.0mmol)的混合物在90℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜?；旌衔锝?jīng)硅膠色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)純化，獲得8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸乙酯(0.400g，53％)，為綠色油。步驟5.8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸乙酯(0.400g，1.3mmol)和koh(0.365g，6.5mmol)在甲醇/水(10ml/10ml)中的溶液在80℃攪拌7小時(shí)，然后移除甲醇。用10％khso4水溶液調(diào)所獲得的溶液的ph至6，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥，濃縮，獲得8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-羧酸(0.300g，82％)，為白色固體。實(shí)施例72.8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(30)向8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸(0.120g，0.43mmol)在dmf(2ml)中的溶液加入(4,4-二氟環(huán)己基)甲胺鹽酸鹽(0.789g，0.43mmol)、hatu(0.245g，0.64mmol)和tea(0.217mg，2.15mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取反應(yīng)混合物。萃取液合并，用na2so4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型hplc純化，獲得8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(0.021g，11.9％)，為白色固體。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ8.18(d，j＝7.0hz，1h)，8.08-8.06(m，1h)，6.96(d，j＝6.5hz，1h)，6.79(s,1h)，6.68(t，j＝7.0hz，1h)，3.82-3.78(m，2h)，3.69-3.65(m，1h)，3.41-3.38(m，1h)，3.15-3.12(m，2h)，2.91-2.90(m，2h)，2.64-2.61(m，1h)，2.06-2.01(m，3h)，1.83-1.58(m，6h)，1.27-1.22(m，2h)ppm；m/z：411.1[m+h]+。實(shí)施例73.8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(47)采用8-氯-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酸(0.120g，0.43mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟環(huán)己醇鹽酸鹽(0.087g，0.43mmol)、hatu(0.245g，0.64mmol)和tea(0.217g，2.15mmol)為起始材料，依據(jù)實(shí)施例62描述的程序合成標(biāo)題化合物(0.024g，12.8％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ8.19(d，j＝7.0hz，1h)，7.95(t，j＝6.0hz，1h)，6.99(d，j＝7.0hz，1h)，6.84(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.73(s,1h)，3.83-3.79(m，2h)，3.69-3.65(m，1h)，3.42-3.39(m，1h)，3.29(d，j＝6.0hz，2h)，2.92-2.90(m，2h)，2.65-2.62(m，1h)，2.07-1.97(m，3h)，1.89-1.85(m，2h)，1.64-1.58(m，5h)ppm；[m+h]+427.1；lc-ms純度(254nm)：100％；tr＝3.85min；hplc純度(254nm)：100％；tr＝3.82min。實(shí)施例74.(s)-8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(52)通過手性hplc法分離8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺的外消旋混合物，得到(s)-8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺。手性-hplc條件：共溶劑：25％meoh,柱：od-h(4.6*250mm，5um)co2流速：2.25ml/min，共溶劑流速：0.75ml/min，總流速：3ml/min運(yùn)行時(shí)間：9min1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝7.0hz，1h)，7.95(t，j＝6.0hz，1h)，6.99(d，j＝7.0hz，1h)，6.84(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.73(s,1h)，3.83-3.79(m，2h)，3.69-3.65(m，1h)，3.42-3.39(m，1h)，3.29(d，j＝6.0hz，2h)，2.92-2.90(m，2h)，2.65-2.62(m，1h)，2.07-1.97(m，3h)，1.89-1.85(m，2h)，1.64-1.58(m，5h)ppm；m/z：427.1[m+h]+。實(shí)施例75.(r)-8-氯-n-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺(50)通過手性hplc法分離8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺的外消旋混合物，得到8-(r)-8-氯-n-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基)-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)中氮茚-1-羧酰胺。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝7.0hz，1h)，7.95(t，j＝6.0hz，1h)，6.99(d，j＝7.0hz，1h)，6.84(s,1h)，6.70(t，j＝7.0hz，1h)，4.73(s,1h)，3.83-3.79(m，2h)，3.69-3.65(m，1h)，3.42-3.39(m，1h)，3.29(d，j＝6.0hz，2h)，2.92-2.90(m，2h)，2.65-2.62(m，1h)，2.07-1.97(m，3h)，1.89-1.85(m，2h)，1.64-1.58(m，5h)ppm；m/z：427.1[m+h]+。實(shí)施例76il-1β釋放試驗(yàn)：通過atp激活p2x7，導(dǎo)致細(xì)胞快速瞬時(shí)激活，獲得ca2+內(nèi)流，隨后將前il-1β轉(zhuǎn)化為活性il-1β。通過夾心elisa檢測(cè)在thp-1細(xì)胞培養(yǎng)基中釋放出來的成熟il-1β，以測(cè)量p2x7化合物的功能活性。將細(xì)胞維持在完全生長培養(yǎng)基(rpmi1640+10％hi-fcs+2mml-谷氨酰胺+1×ps)中。每三天將細(xì)胞稀釋1/3至1/4，更新培養(yǎng)基，細(xì)胞密度不超過50萬個(gè)細(xì)胞/ml(接種細(xì)胞密度為1×105個(gè)細(xì)胞/ml)。以100g離心細(xì)胞3分鐘，從50ml燒瓶中收獲thp-1細(xì)胞。將細(xì)胞重懸于用0.5μmpma補(bǔ)充的培養(yǎng)基中，懸液的細(xì)胞密度為2x105個(gè)細(xì)胞/ml，并孵育。將細(xì)胞洗滌，并重懸于用10ng/mllps補(bǔ)充的培養(yǎng)基中，懸液的細(xì)胞密度為1.5×105個(gè)細(xì)胞/ml，并將細(xì)胞在37℃、5％co2下引發(fā)4小時(shí)。在加入20μl預(yù)稀釋的測(cè)試化合物、空白試劑、標(biāo)準(zhǔn)試劑和對(duì)照試劑后，將細(xì)胞在37℃下再孵育20分鐘，并用0.8mmbzatp刺激30分鐘。將細(xì)胞離心，收集上清液，并使用雙重性人il-1b試劑盒根據(jù)制造商的說明檢測(cè)成熟il-1β是否存在。四氫苯并二氮雜類似物有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞中p2x7的活性，這通過因p2x7受體激活而釋放的促炎細(xì)胞因子il-1β的水平來測(cè)量。孔滲透試驗(yàn)用人p2x7受體轉(zhuǎn)染hek293，測(cè)量轉(zhuǎn)染后的hek293中的yopro熒光染料被細(xì)胞攝取的數(shù)量，藉此測(cè)定由激動(dòng)劑誘導(dǎo)所形成的孔。使用hqtase試劑從t75cm燒瓶中分離細(xì)胞，收獲過表達(dá)人p2x7的hek293細(xì)胞。將收獲的細(xì)胞在室溫下以1200rpm離心5分鐘。通過trypan藍(lán)染料確定細(xì)胞的存活力，并將50ul體積的細(xì)胞以10，000個(gè)細(xì)胞/孔接種在384wbd聚賴氨酸涂覆的孔板中，在37℃下孵育過夜。孵育過夜后，用35ul/孔試驗(yàn)緩沖液(5mmkcl，0.1mmcacl2,5mm葡萄糖，含有125mmnacl的10mmhepes緩沖液ph7.4)替換培養(yǎng)基。使用bravo液體處理儀器將化合物進(jìn)行一系列稀釋，使用bravo將化合物加入到細(xì)胞試驗(yàn)孔板中，開始濃度是2.5um，三次稀釋10點(diǎn)(threedilutionsfor10points)。將陽性對(duì)照抑制劑化合物加入第23行?？装逶诎逭袷幤魃暇徛龘u動(dòng)10秒。細(xì)胞與化合物在室溫下孵育20分鐘。孵育期后，將yopro染料(1um)與bzatp(10um)一起以10ul/孔加入到細(xì)胞中。將孔板以1000rpm離心5秒，并在室溫下溫育30分鐘。使用envision熒光板讀數(shù)儀器(perkinelmer)測(cè)量進(jìn)入細(xì)胞的yopro染料攝取量。按照以下定義理解數(shù)據(jù)：實(shí)施例77.藥物制劑(a)注射液瓶：將100g本發(fā)明化合物作為活性成分與5g磷酸二氫鈉在3l再蒸餾水中的溶液用2n鹽酸調(diào)它的ph至6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射瓶中，無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每個(gè)注射液瓶含有5mg活性成分。(b)栓劑：將20g本發(fā)明化合物作為活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷卻。每片栓劑含20mg活性成分。(c)溶液制劑：由1g作為活性成分的本發(fā)明化合物、9.38gnah2po4·2h2o、28.48gna2hpo4·12h2o和0.1g苯扎氯銨在940ml再蒸餾水中制成一種溶液。將該溶液的ph調(diào)至6.8，再將該溶液配至1l，放射滅菌。該溶液以眼藥水形式使用。(d)軟膏：在無菌條件下將500mg本發(fā)明化合物作為活性成分與99.5g凡士林混合。(e)片劑：將1kg本發(fā)明化合物作為活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂按照常規(guī)方法壓成片劑，以致于每片含10mg活性成分。(f)包衣片劑：類似實(shí)施例e壓成片劑，然后按照常規(guī)方法用蔗糖包衣、馬鈴薯粉、滑石、黃芪膠和染料來包衣片劑。(g)膠囊劑：將2kg本發(fā)明化合物作為活性成分按照常規(guī)方法導(dǎo)入硬膠囊中，以致于每個(gè)膠囊含20mg活性成分。(h)安瓿劑：將1kg本發(fā)明化合物作為活性成分在60l再蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10mg活性成分。(i)吸入噴霧劑：將14g本發(fā)明化合物作為活性成分溶解在10l等滲氯化鈉溶液中，將該溶液轉(zhuǎn)移至商業(yè)可買到的帶泵機(jī)構(gòu)的噴霧容器中?？蓪⑷芤簢娙胱旎虮莾?nèi)。一次噴射(約0.1ml)相當(dāng)于一劑約0.14mg。盡管此處描述了本發(fā)明的許多實(shí)施例，但顯然采用本發(fā)明的化合物和方法可以改變基本實(shí)施例，從而提供其他實(shí)施例。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書而非以示例方式提供的具體實(shí)施例限定。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12