本申請要求2014年8月29日提交的美國臨時申請62/043,644的優(yōu)先權(quán)，針對所有目的將其通過引用的方式并入本申請。

分子成像方法諸如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(spect)的到來使得能夠在臨床前和臨床環(huán)境下測量全身的分子和細胞機制。所述測量具有廣泛的診斷用途且它們用于評價治療響應(yīng)以及輔助藥物開發(fā)的用途得到了快速發(fā)展。許多專家將最近引入的高分辨分子成像技術(shù)認定為一項主要突破，其將潛在地在保健方面引起革命性范式轉(zhuǎn)移(paradigmshift)且革新了臨床實踐。

pet涉及對受試者給予發(fā)射正電子的放射性核素示蹤劑，隨后檢測體內(nèi)的正電子發(fā)射(湮沒)事件。所述放射性核素示蹤劑通常包括具有摻入其中的一種或多種類型的發(fā)射正電子的放射性核素的靶標分子。

許多新的用發(fā)射正電子的放射性核素標記的分子探針以及相關(guān)的pet成像測定正在處于開發(fā)中，以靶向、檢測、可視并定量各種與諸如癌癥、心臟疾病和神經(jīng)障礙的疾病相關(guān)的細胞外和細胞內(nèi)分子和過程。例如，已經(jīng)合成了若干種類型的藥物并評價其在患有阿爾茲海默病(ad)的患者中對淀粉樣蛋白β(aβ)斑塊的成像，所述藥物包括芳基苯并噻唑類、茋類、咪唑并吡啶類、吡啶基苯并噻唑類、吡啶基苯并噁唑類和吡啶基苯并呋喃類(swahnetal.,bioorganic&medicinalchemistryletters,20(2010)1976-1980)。此外，已經(jīng)開發(fā)了苯乙烯基苯并咪唑(sbim)衍生物作為用于在患有ad的患者中對包括高度磷酸化的tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)成像的藥物。在使用重組tau和淀粉樣蛋白β1-42(aβ1-42)聚集體的結(jié)合實驗中，4-[(e)-2-(6-碘-1h-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-n,n-二甲基苯胺(sbim-3)顯示出相比于aβ1-42聚集體而言對tau聚集體更高的親和性(kd值的比為2.73)。在體外放射自顯影和熒光染色中，[¹²⁵i]sbim-3(或sbim-3)在ad腦組織的切片中結(jié)合nft。在使用正常小鼠的生物分布實驗中，所有[¹²⁵i]sbim衍生物顯示出在腦中的高初始攝取(在注射后2min為3.20-4.11％id/g)以及由腦的快速清除(在注射后60min為0.12–0.33％id/g)(matsumuraetal.,bioorganic&medicinalchemistry,21(2013)3356–3362)。

亨廷頓病(hd)為一種遺傳的進行性神經(jīng)變性疾病，其特征在于運動、認知和精神缺陷以及在紋狀體和皮質(zhì)中開始的并延伸到其它皮質(zhì)下腦區(qū)的神經(jīng)變性和腦萎縮。其屬于由突變引起的神經(jīng)變性疾病家族，在該突變中擴展的cag重復(fù)通道導(dǎo)致在編碼蛋白中的聚谷氨酰胺(polyq)的長的伸展。該家族還包括齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(drpla)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(sbma)和脊髓小腦共濟失調(diào)(scas)。在它們的polyq重復(fù)單位之外，所涉及的蛋白是不相關(guān)的，并且盡管它們均廣泛地表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，它們產(chǎn)生神經(jīng)變性的特征模式。在hd中，所述紋狀體的γ-氨基丁酸-釋放的多刺投射神經(jīng)元的選擇性神經(jīng)變性是主要存在的，盡管也報道了在許多其它腦區(qū)中的神經(jīng)元損失。在未受影響的群體中，在編碼hd蛋白亨廷頓蛋白(htt蛋白)的it15基因中的cag重復(fù)單元的數(shù)目由6變化至35；36個或以上的重復(fù)單元定義了hd等位基因。cag延伸的長度與疾病發(fā)作時的年齡呈反相關(guān)性，其中幼年發(fā)作的病例的特征為延伸超過60個重復(fù)單元。hd的患病率為在世界范圍內(nèi)每100,000人存在5-10個病例，這使得其成為最常見的遺傳性神經(jīng)變性疾病。htt蛋白為348-kda的多結(jié)構(gòu)域蛋白，其在其氨基末端含有多形態(tài)的谷氨酰胺/脯氨酸富集的區(qū)域。較長的polyq域似乎引起蛋白內(nèi)的構(gòu)象變化，這使其形成細胞內(nèi)聚集體，后者在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為核內(nèi)包涵體。然而，聚集體也可在細胞核外形成。htt蛋白存在于神經(jīng)元的細胞核、細胞體、樹突和神經(jīng)末梢中，且也與眾多細胞器包括高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相關(guān)。

若干臨床試驗為在臨床診斷的hd中減輕或減少癥狀并減緩進程的研究方法。與其他醫(yī)療狀況相一致的是，治療可理想地在最早發(fā)現(xiàn)疾病跡象時或之前開始進行。在設(shè)計針對前hd的臨床試驗中存在至少兩個主要挑戰(zhàn)：選擇在臨床試驗過程中最可能顯示出可測量變化的參與者，以及開發(fā)對干預(yù)敏感且可在前hd的自然史中顯示差異的結(jié)果測量。為了滿足這些和其他對于預(yù)防性臨床試驗的挑戰(zhàn)，需要針對極早期疾病的指示劑。

鑒于htt蛋白的聚集形式在hd發(fā)病中的累積的核心作用，需要用于在存活受試者中使用pet的分子成像的分子探針，其以高敏感性和特異性結(jié)合至所述異常(abnormalities)。本申請所述的化合物滿足所述和其他需求。

本申請?zhí)峁┝艘环N成像劑，其包括式i化合物或其藥用鹽：

其中

z1、z2、z3和z4獨立選自ch和n，條件是z1、z2、z3和z4中的至少兩個為ch；

r1選自芳基、雜芳基和雜環(huán)烯基，其各自任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：炔基、雜芳基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基；

l1選自o和nr4；

r4選自氫和低級烷基；

l2為(ch2)m，其中m為0、1或2；且

r2選自氫、芳基、取代有羥基或低級烷氧基的芳基、雜芳基和取代有羥基或低級烷氧基的雜芳基，

r5選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氧代(作為雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基)；且

n為0或1；

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。

本申請還提供了在個體中產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括向個體給予有效量的本申請所述的成像劑，并且產(chǎn)生所述個體的至少部分的圖像。

本說明書使用的以下詞語、短語及符號通常旨在具有下述意義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫和術(shù)語具有通篇所指示的含義：

不是在兩個字母或符號之間的破折號(“─”)用于表示取代基的連接點。例如，-conh2通過碳原子來連接。

本申請使用的術(shù)語“基團”、“基”或“片段”是指可與鍵或分子的其他片段連接的分子的官能團或片段。

當(dāng)給出值的范圍(例如c1-6烷基)時，包括了該范圍內(nèi)的每個值以及所有中間范圍。例如，“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c2-6、c3-6、c4-6、c5-6、c1-5、c2-5、c3-5、c4-5、c1-4、c2-4、c3-4、c1-3、c2-3和c1-2烷基。

當(dāng)將部分(moiety)定義為任選取代時，其可本身取代或作為另一基團的一部分取代。例如，若r^x定義為“c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基任選取代有鹵素”，則單獨的c1-6烷基以及構(gòu)成oc1-6烷基的一部分的c1-6烷基均可取代有鹵素。

術(shù)語“烷基”涵蓋具有所示碳原子數(shù)的直鏈和支鏈，通常為1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子。例如，c1-c6烷基涵蓋具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。當(dāng)提到具有具體碳數(shù)的烷基殘基時，旨在涵蓋具有該碳數(shù)的所有幾何異構(gòu)體；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。"低級烷基"是指具有1至6個碳的烷基。

“烷氧基”是指通過氧橋連接的具有所示碳原子數(shù)的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常將具有通過氧橋連接的1至6個碳原子。"低級烷氧基"是指具有1至6個碳的烷氧基?！碍h(huán)烷氧基”是指也經(jīng)氧橋連接的環(huán)烷基。

"炔基"是指具有所示碳原子數(shù)(例如2至8或2至6個碳原子)以及至少一個碳碳三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烷基，所述三鍵通過將相應(yīng)的烷基的相鄰碳原子的兩分子的氫移去來獲得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。"低級炔基"是指具有2至6個碳的炔基。

“芳基”是指具有所示碳原子數(shù)例如6至12個或6至10個碳原子的芳族的碳環(huán)。芳基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。在一些情況下，多環(huán)芳基中的兩個環(huán)都為芳族的(例如萘基)。在其它情況下，多環(huán)芳基可包括與芳族環(huán)稠合的非芳族的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基)，條件是所述多環(huán)芳基通過芳族環(huán)中的原子與母體結(jié)構(gòu)連接。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分通過非芳族氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是芳基。然而，術(shù)語“芳基”不包括“雜芳基”或不與“雜芳基”重疊而不論連接點在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是雜芳基)。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在一些情況下，芳基為苯基。

由取代的苯衍生物形成并在環(huán)原子處具有自由價的二價基團被命名為取代的亞苯基。由具有自由價的碳原子通過除去一個氫原子而衍生自其名稱以“-基”結(jié)尾的單價多環(huán)烴基的二價基團通過向相應(yīng)單價基團的名稱中加入“-亞基”來命名，例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。

“環(huán)烷基”表示具有所示碳原子數(shù)的非芳族的完全飽和的碳環(huán)，例如3至10個或3至8個或3至6個環(huán)碳原子。環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基及橋接環(huán)基團和籠形環(huán)基團(例如降莰烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷)。另外，多環(huán)環(huán)烷基中的一個環(huán)可為芳族的，條件是所述多環(huán)環(huán)烷基通過非芳族碳與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)為環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是環(huán)烷基。

“環(huán)烯基”表示具有所示碳原子數(shù)(例如3至10、或3至8、或3至6個環(huán)碳原子)以及至少一個碳碳雙鍵的非芳族的碳環(huán)，所述雙鍵通過將相應(yīng)的環(huán)烷基的相鄰碳原子的一分子的氫移去來獲得。環(huán)烯基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。環(huán)烯基的實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基，以及橋接環(huán)基團和籠形環(huán)基團(例如二環(huán)[2.2.2]辛烯)。另外，多環(huán)環(huán)烯基中的一個環(huán)可為芳族的，條件是所述多環(huán)環(huán)烯基通過非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，茚-1-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認為是環(huán)烯基，而茚-4-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是環(huán)烯基。

術(shù)語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

"鹵代烷基"包括具有所示碳原子數(shù)(例如1至6個碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈，其取代有至少一個鹵素原子。在其中所述鹵代烷基含有多于一個鹵素原子的情況下，該鹵素可為相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。鹵代烷基的實例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙基、五氯乙基和五氟乙基。

"雜芳基"是指含有所示原子數(shù)的芳族環(huán)(例如5至12元或5至10元雜芳基)，其含有一個或多個選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其余環(huán)原子為碳。雜芳基不含有相鄰的s和o原子。在一些實施方案中，雜芳基中s和o原子的總數(shù)不多于2個。在一些實施方案中，雜芳基中s和o原子的總數(shù)不多于1個。除非另有說明，在化合價允許的情況下，雜芳基可通過碳或氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。當(dāng)?shù)嬖谟陔s芳基環(huán)中時，在相鄰原子和基團的性質(zhì)允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n⁺-o^-)存在。另外，當(dāng)硫存在于雜芳基環(huán)中時，在相鄰原子和基團的性質(zhì)允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s⁺-o^-或so2)存在。雜芳基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。

在一些情況下，雜芳基為單環(huán)的。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、呋喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。

在一些情況下，多環(huán)雜芳基中的兩個環(huán)都為芳族的。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、異噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、異噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、異噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、異噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮雜萘(例如1,8-二氮雜萘、1,7-二氮雜萘、1,6-二氮雜萘、1,5-二氮雜萘、2,7-二氮雜萘、2,6-二氮雜萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1h-吡唑并[3,4-d]噻唑、1h-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。

在其它情況下，多環(huán)雜芳基可包括與雜芳基環(huán)稠合的非芳族的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基)，條件是所述多環(huán)雜芳基通過芳族環(huán)中的原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認為是雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是雜芳基。

“雜環(huán)烷基”是指具有所示原子數(shù)的非芳族的完全飽和的環(huán)(例如3至10元或3至7元雜環(huán)烷基)，其包含一個或多個選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其余環(huán)原子為碳。雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。

單環(huán)雜環(huán)烷基的實例包括氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基。

當(dāng)?shù)嬖谟陔s環(huán)烷基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n⁺-o^-)存在。實例包括哌啶基n-氧化物和嗎啉基n-氧化物。另外，當(dāng)硫存在于雜環(huán)烷基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s⁺-o^-或-so2-)存在。實例包括硫嗎啉s-氧化物和硫嗎啉s,s-二氧化物。

另外，多環(huán)雜環(huán)烷基中的一個環(huán)可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環(huán)雜環(huán)烷基通過非芳族碳或氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分通過非芳族氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認為是雜環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是雜環(huán)烷基。

“雜環(huán)烯基”是指具有所示原子數(shù)的非芳族的環(huán)(例如3至10元或3至7元雜環(huán)烯基)，其含有一個或多個選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其余環(huán)原子為碳且具有至少一個雙鍵，所述雙鍵通過由相應(yīng)的雜環(huán)烷基中相鄰的碳原子、相鄰的氮原子或相鄰的碳和氮原子除去一分子氫而得到。雜環(huán)烯基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。當(dāng)?shù)嬖谟陔s環(huán)烯基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n⁺-o^-)存在。另外，當(dāng)硫存在于雜環(huán)烯基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s⁺-o^-或-so2-)存在。雜環(huán)烯基的實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1h-吡咯基、2,5-二氫-1h-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1h-咪唑基、4,5-二氫-1h-咪唑基)、吡喃基、二氫吡喃基(例如3,4-二氫-2h-吡喃基、3,6-二氫-2h-吡喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)和二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環(huán)雜環(huán)烯基中的一個環(huán)可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環(huán)雜環(huán)烯基通過非芳族碳或氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，1,2-二氫喹啉-1-基(其中所述部分通過非芳族氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認為是雜環(huán)烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認為是雜環(huán)烯基。

“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的狀態(tài)及所述事件或情況不發(fā)生的狀態(tài)。例如，“任選取代的烷基”包括如本申請定義的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一個或多個取代基的任意基團而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，所述基團沒有預(yù)期引入在立體上不切實際的、在合成上不可行的和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的任意取代或取代模式。

本申請使用的術(shù)語“取代”是指所述原子或基團上的任意一個或多個氫用從指定組中選擇的基團替代，條件是不超過所述原子的正?；蟽r。當(dāng)取代基為氧代(即＝o)時，原子上的2個氫被代替。僅當(dāng)取代基和/或變量的組合得到穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)預(yù)示化合物足夠穩(wěn)定以經(jīng)歷(survive)從反應(yīng)混合物中分離和隨后配制成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)將(環(huán)烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點在烷基部分中。

除非另有明確定義，術(shù)語“取代的”烷基(包括但不限于c1-c4烷基)、“取代的”環(huán)烷基、“取代的”環(huán)烯基、“取代的”芳基、“取代的”雜環(huán)烷基、“取代的”雜環(huán)烯基和“取代的”雜芳基分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基替代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基：

-r^a、-or^b、-o(c1-c2烷基)o-(例如亞甲二氧基-)、-sr^b、胍基(-nhc(＝nh)nh2)、胍上的一個或多個氫用c1-c4烷基替代的胍基、-nr^br^c、鹵素、氰基、氧代(作為雜環(huán)烷基的取代基)、硝基、-cor^b、-co2r^b、-conr^br^c、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-sor^a、-so2r^a、-so2nr^br^c和-nr^cso2r^a，

其中r^a選自c1-c6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；

r^b選自h、c1-c6烷基、芳基和雜芳基；且

r^c選自氫和c1-c4烷基；或

r^b和r^c與和它們所連接的氮形成雜環(huán)烷基；且

其中每個c1-c6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基任選取代有一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基：c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基-、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基雜芳基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

術(shù)語“取代的氨基”是指基團-nhr^d或-nr^dr^d，其中每個r^d獨立選自：任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、亞磺?；突酋；?，其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基替代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基：

-r^a、-or^b、-o(c1-c2烷基)o-(例如亞甲二氧基-)、-sr^b、胍基、胍上的一個或多個氫用低級烷基替代的胍基、-nr^br^c、鹵素、氰基、硝基、-cor^b、-co2r^b、-conr^br^c、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-co2r^b、-conr^br^c、-nr^ccor^b、-sor^a、-so2r^a、-so2nr^br^c和-nr^cso2r^a，

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；

其中每個任選取代的基團任選取代有一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基：c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基-、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基雜芳基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

術(shù)語“取代的氨基”也指-nr^er^f，其中r^e和r^f與它們所連接的氮一起形成任選取代的5-至7-元含氮、非芳族的雜環(huán)，其任選含有1或2個選自氮、氧和硫的額外的雜原子。

“氨基羰基”涵蓋式-(c＝o)(任選取代的氨基)的基團，其中取代的氨基如本申請所述。

本申請所述化合物包括但不限于它們的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和它們的其它混合物。在這些情況下，單一的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體即光學(xué)活性形式可通過不對稱合成或通過對外消旋體進行拆分來得到。外消旋體可例如通過常規(guī)方法(例如在拆分劑存在下進行結(jié)晶)或色譜法(使用例如手性高壓液相色譜(hplc)柱)來拆分。術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同分子式的不同化合物。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指僅在原子空間排列的方式上不同的異構(gòu)體。術(shù)語“對映異構(gòu)體”是指彼此是不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1:1混合物是“外消旋”混合物。在適當(dāng)情況下，符號“(±)”可用于表示外消旋混合物。術(shù)語“非對映異構(gòu)體”是指具有至少兩個不對稱原子，但彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。絕對立體化學(xué)根據(jù)cahn-ingold-prelogr-s系統(tǒng)指定。當(dāng)化合物是純的對映異構(gòu)體時，每個手性碳的立體化學(xué)可以由r或s指定。絕對構(gòu)型未知的拆分化合物可以命名為(+)或(-)，這取決于它們旋轉(zhuǎn)在鈉d線波長的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。

當(dāng)本申請所述的化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時，術(shù)語“化合物”包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。這種化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術(shù)語“鹽”包括化合物的所有互變異構(gòu)形式和晶體形式。術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指通過互變異構(gòu)化相互轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)化是異構(gòu)化的一種形式，并且包括質(zhì)子轉(zhuǎn)移(prototropic)或質(zhì)子移動(proton-shift)互變異構(gòu)化，其被認為是酸堿化學(xué)的亞組。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)化或質(zhì)子移動互變異構(gòu)化涉及伴隨鍵級變化的質(zhì)子遷移，通常是單鍵與相鄰雙鍵的互換。當(dāng)互變異構(gòu)化是可能的(例如在溶液中)時，可達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡?；プ儺悩?gòu)化的實例是酮-烯醇互變異構(gòu)化。酮-烯醇互變異構(gòu)化的具體實例是戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化?；プ儺悩?gòu)化的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)化。酚-酮互變異構(gòu)化的具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化。

本申請所述化合物的藥學(xué)上可接受的形式包括其藥用鹽及其混合物。在一些實施方案中，本申請所述的化合物是藥用鹽的形式。

“藥用鹽”包括但不限于與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹵代烷酸鹽例如三氟乙酸鹽以及烷酸鹽例如乙酸鹽、hooc-(ch2)n-cooh(其中n為0-4)鹽等。類似地，藥用陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。另外，若以酸加成鹽形式得到本申請所述化合物，則游離堿可通過對所述酸加成鹽的溶液進行堿化來得到。相反地，若產(chǎn)物為游離堿，則加成鹽且特別是藥用加成鹽可如下得到：按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)操作將所述游離堿溶解在合適的有機溶劑中并用酸對溶液進行處理。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到可用于制備無毒藥用加成鹽的各種合成方法學(xué)。

本申請與診斷劑諸如本申請所述的正電子發(fā)射劑標記的化合物組合使用的術(shù)語“給予”是指向靶標組織中或靶標組織上直接給予診斷劑或向患者全身給予診斷劑，由此該診斷劑用于對所述組織或與其靶標的組織相關(guān)的病理成像。“給予”組合物可通過注射、輸注或與其他已知技術(shù)組合的方法來完成。

術(shù)語“居里(curie)”(ci)為放射性的測量單位。一ci是指將以3.7×10¹⁰次衰變/秒的速率衰變的任何放射性物質(zhì)的量。術(shù)語“毫居里”(mci)是指10^-3居里。應(yīng)當(dāng)理解的是放射性的國際分類(si)單位，即貝可(becquerel)，等于一次衰變/秒。因此1貝可＝2.7×10^-11居里。

本申請使用的術(shù)語“診斷性成像”是指針對診斷的目的使用電磁輻射以產(chǎn)生人或動物體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的圖像。

本申請使用的化合物的術(shù)語“有效量”為經(jīng)計算以實現(xiàn)預(yù)期效果的預(yù)定量，諸如足以能夠獲取個體的靶標器官的預(yù)期圖像的量。在一些情況下，所述靶標器官為腦。

本申請使用的術(shù)語“亨廷頓蛋白”或“htt蛋白”是指由位于位置16.3的染色體4的短(p)臂上的人亨廷頓蛋白基因(htt基因)編碼的蛋白。更準確的是，編碼htt蛋白的it15基因位于染色體4上的堿基對3,076,407至堿基對3,245,686。

本申請使用的術(shù)語“htt蛋白聚集體”是指包含錯折疊的htt蛋白分子的不可溶纖維淀粉樣蛋白。

本申請使用的術(shù)語“β-淀粉樣蛋白聚集體”是指包含錯折疊的β-淀粉樣蛋白分子的不可溶纖維淀粉樣蛋白。

本申請使用的術(shù)語“成像劑”是指用一種或多種發(fā)射正電子的同位素或放射性核素標記的本申請所述的化合物。正電子發(fā)射劑標記的化合物僅需要以允許使用適于特定應(yīng)用的技術(shù)檢測的程度而富集有可檢測的同位素。

本申請使用的術(shù)語“病理過程”是指改變的內(nèi)源性生物學(xué)過程，其可與蛋白、肽、rna和其他與所述生物學(xué)過程相關(guān)的物質(zhì)的異常產(chǎn)生和/或功能化相關(guān)。

本申請使用的術(shù)語“pet成像”是指使用正電子發(fā)射劑標記的化合物以產(chǎn)生人或動物體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的圖像。

術(shù)語“藥物組合物”是指包含至少一種本申請所述的成像劑的組合物，由此該組合物適于針對哺乳動物(例如但不限于人)中特定的有效結(jié)果進行研究。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)其需求理解并認識到適于確定組合物是否具有預(yù)期有效結(jié)果的技術(shù)。

本申請使用的術(shù)語“發(fā)射正電子的放射性核素”是指顯示出特定類型的放射性衰變，即稱為β+衰變的放射性同位素，其中在放射性核素核內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)化為中子并同時釋放正電子和電子中微子(νe)。發(fā)射正電子的放射性核素的一些實例包括¹⁵o、¹³n、¹¹c、¹⁸f、⁷⁶br和¹²⁴i。這些放射性核素分別具有約2、10、20、110分鐘、16小時和4.2天的半衰期。

本申請使用的術(shù)語“斷層掃描成像”是指通過分段(section)成像的過程。該圖像可單個觀察，作為一系列二維切片或一起觀察，作為計算機產(chǎn)生的三維圖像觀察。

本申請?zhí)峁┝艘环N成像劑，其包括式i化合物成像劑或其藥用鹽：

其中

z1、z2、z3和z4獨立選自ch和n，條件是z1、z2、z3和z4中的至少兩個為ch；

r1選自芳基、雜芳基和雜環(huán)烯基，其各自任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：炔基、雜芳基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基；

l1選自o和nr4；

r4選自氫和低級烷基；

l2為(ch2)m，其中m為0、1或2；且

r2選自氫、芳基、取代有羥基或低級烷氧基的芳基、雜芳基和取代有羥基或低級烷氧基的雜芳基，

r5選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氧代(作為雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基)；且

n為0或1；

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。

本申請還提供了一種成像劑，其包括式i化合物或其藥用鹽：

其中

z1、z2、z3和z4獨立選自ch和n，條件是z1、z2、z3和z4中的至少兩個為ch；

r1選自芳基和雜芳基，其各自任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基；

l1選自o和nr4；

r4選自氫和低級烷基；

l2為(ch2)m，其中m為0、1或2；且

r2選自氫、雜芳基和取代有羥基或低級烷氧基的雜芳基，

r5選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素；且

n為0或1；

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。

在一些實施方案中，r1為苯基，其任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基。

在一些實施方案中，r1為苯基，其任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：氰基、甲基和取代有氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的甲基。

在一些實施方案中，r1為2-氰基苯基。

在一些實施方案中，r1為雜芳基，其任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基。

在一些實施方案中，r1選自吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基、1,2-二氫吡啶-2-酮-3-基、1h-吲唑-4-基和1h-吲唑-7-基，其各自任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基。

在一些實施方案中，r1選自吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和嘧啶-4-基，其各自任選取代有一個或兩個獨立選自以下的基團：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級烷基和取代有任選取代的氨基的低級烷基。

在一些實施方案中，r1選自5-氰基-嘧啶-4-基、吡啶-4-基、5-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮-3-基、3-乙酰氨基-吡啶-4-基、2-乙酰氨基-吡啶-6-基、3-氰基-吡啶-4-基、3-氰基-吡啶-6-基、3-溴-吡啶-4-基、3-溴-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、4-氰基-吡啶-3-基和3-乙炔基-吡啶-4-基。

在一些實施方案中，r1為吡啶-4-基或3-氰基-吡啶-4-基。

在一些實施方案中，r1為任選取代有低級烷基的雜環(huán)烯基。

在一些實施方案中，r1為任選取代有低級烷基的2,3-二氫噠嗪-6-基。

在一些實施方案中，l1為o。

在一些實施方案中，m為1。

在一些實施方案中，r2選自氫、芳基、取代有羥基或低級烷氧基的芳基、雜芳基和取代有羥基或低級烷氧基的雜芳基。

在一些實施方案中，r2選自氫、雜芳基和取代有羥基或低級烷氧基的雜芳基。

在一些實施方案中，r2選自氫、苯基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和嘧啶-5-基，除了氫之外，其各自任選取代有羥基或低級烷氧基。

在一些實施方案中，r2選自氫、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和嘧啶-5-基，除了氫之外，其各自任選取代有羥基或低級烷氧基。

在一些實施方案中，z1、z2、z3和z4為ch。

在一些實施方案中，z1為n且z2、z3和z4為ch。

在一些實施方案中，z2為n且z1、z3和z4為ch。

在一些實施方案中，z2和z4為n且z1和z3為ch。

本申請還提供了一種成像劑，其包括選自以下的式i化合物或其藥用鹽：

2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈；

2-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈；

2-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]吡啶-3-甲腈；

4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)嘧啶-5-甲腈；

4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}嘧啶-5-甲腈；

4-{5-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈；和

4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]吡啶-3-甲腈，

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。

本申請還提供了一種成像劑，其包括選自以下的式i化合物或其藥用鹽：

2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈；

2-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈；

2-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]吡啶-3-甲腈；

4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)嘧啶-5-甲腈；

4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}嘧啶-5-甲腈；

4-{5-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]吡啶-3-甲腈；

5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚；

4-[5-(芐基氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]嘧啶-5-甲腈；

4-{5-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}嘧啶-5-甲腈；

6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮；和

5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮，

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。

式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記?？蓳饺氡旧暾埶龅幕衔锏暮线m的發(fā)射正電子的放射性核素包括但不限于¹¹c、¹³n、¹⁵o、¹⁸f、⁵²fe、⁶²cu、⁶⁴cu、⁶⁸ga、⁷⁴as、⁸²rb、⁸⁹zr、¹²²i和¹²⁴i。在一些實施方案中，所述一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素選自¹¹c、¹³n、¹⁵o、¹⁸f、⁷⁶br和¹²⁴i。在一些實施方案中，所述一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素選自¹¹c、¹³n、¹⁵o和¹⁸f。

非金屬放射性核素可通過本領(lǐng)域公知的反應(yīng)共價連接至本申請所述的化合物。當(dāng)所述放射性核素為金屬正電子發(fā)射劑時，應(yīng)當(dāng)理解的是標記可能需要使用螯合劑。所述螯合劑是本領(lǐng)域公知的。

pet成像劑可用正電子發(fā)射劑¹¹c或¹⁸f標記。用于引入¹¹c的方法包括但不限于使用[¹¹c]碘甲烷或[¹¹c]三氟甲磺酸甲酯的烷基化。碳-11具有約20分鐘的半衰期，因此¹¹c需要在現(xiàn)場回旋加速器中產(chǎn)生，且通常作為[¹¹c]二氧化碳產(chǎn)生。所述[¹¹c]二氧化碳轉(zhuǎn)化為適于放射合成的化學(xué)物種(通常為[¹¹c]碘甲烷等)，且在已經(jīng)確定適當(dāng)?shù)姆派浠瘜W(xué)純度和比放射性之后，放射藥物的合成在pet成像研究中現(xiàn)場完成并使用。引入¹⁸f的典型方法可包括但不限于用[¹⁸f]四丁基氟化銨或[¹⁸f]氟化鉀kryptofix-222置換鹵素、甲苯磺酸酯或其他離去基團。氟-18具有約110分鐘的半衰期，因此[¹⁸f]放射藥物的合成不必需要在回旋加速器位點或接近pet成像研究中心來發(fā)生。用于引入這些正電子發(fā)射劑的一般方法描述于文獻(milleretal.,angewandtechemieinternationaledition,47(2008),8998-9033)中。

本申請?zhí)峁┝嗽趥€體中產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括向個體給予有效量的本申請所述的成像劑，且產(chǎn)生所述個體的至少部分的圖像。

本申請還提供了在生物樣品中產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括使所述生物樣品與有效量的本申請所述的成像劑接觸，并產(chǎn)生與所述生物樣品相關(guān)的用正電子發(fā)射劑標記的化合物的圖像。在該方法中，所述接觸和產(chǎn)生均可在體外進行，或者所述接觸在體內(nèi)進行且所述產(chǎn)生在體外進行。

本申請還提供了用于在個體中檢測存在或不存在與亨廷頓蛋白(htt蛋白)相關(guān)的神經(jīng)變性病理過程的方法，包括：給予有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物；產(chǎn)生圖像以在所述個體的腦中檢測存在或不存在htt蛋白聚集體；且檢測存在或不存在病理過程。在一些實施方案中，所述htt蛋白聚集體存在于所述個體的腦的基底神經(jīng)節(jié)。在一些實施方案中，所述病理過程為亨廷頓病(hd)。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實施方案中，產(chǎn)生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實施方案中，產(chǎn)生圖像包括pet成像。

本申請還提供了使用成像劑以在患者中監(jiān)測疾病進程的診斷方法，其通過定量靶標聚集體在所述患者中的水平的變化。

本申請還提供了用于在個體中檢測存在或不存在與亨廷頓蛋白(htt蛋白)相關(guān)的神經(jīng)變性病理過程的方法，包括：給予有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物；產(chǎn)生圖像以在所述個體中檢測存在或不存在htt蛋白聚集體；且檢測存在或不存在病理過程。在一些實施方案中，所述htt蛋白單體或聚集體存在于所述個體的腦、肝、心臟或肌肉中。在一些實施方案中，所述htt蛋白聚集體存在于所述個體的腦的基底神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)、海馬或腦干中。在一些實施方案中，所述病理過程為亨廷頓病(hd)。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實施方案中，產(chǎn)生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實施方案中，產(chǎn)生圖像包括pet成像。

本申請還提供了用于在個體中檢測存在或不存在與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性病理過程的方法，包括：給予有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物；產(chǎn)生圖像以在所述個體中檢測存在或不存在β-淀粉樣蛋白聚集體；且檢測存在或不存在病理過程。在一些實施方案中，所述β-淀粉樣蛋白單體或聚集體存在于所述個體的腦、肝、心臟或肌肉中。在一些實施方案中，所述β-淀粉樣蛋白聚集體存在于所述個體的腦的基底神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)、海馬或腦干中。在一些實施方案中，所述病理過程為阿爾茲海默病(ad)。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實施方案中，產(chǎn)生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實施方案中，產(chǎn)生圖像包括pet成像。

本申請?zhí)峁┝司哂泻线m的htt蛋白聚集體或β-淀粉樣蛋白聚集體結(jié)合動力學(xué)的化合物，其作為用于htt蛋白聚集體或β-淀粉樣蛋白聚集體的有效成像劑起作用。對于本發(fā)明化合物作為用于htt蛋白聚集體的有效成像劑起作用的要求為：1)對于htt蛋白聚集體的高親和性；2)對于附近結(jié)構(gòu)的低親和性；3)與htt蛋白聚集體的緩慢解離動力學(xué)，其可方便地表示為如在以下等式中定義的解離速率常數(shù)kdiss，其中a和b是指htt蛋白聚集體和成像劑，且kassn為締合速率常數(shù)。

d[ab]/dt＝kassn[a][b]-kdiss[ab]

腦中最受hd影響且因此最可能含有htt蛋白異常的部分為位于腦基底的一組神經(jīng)細胞，其統(tǒng)稱為基底神經(jīng)節(jié)。所述基底神經(jīng)節(jié)組織身體的肌肉驅(qū)動的移動或“運動性移動”。所述基底神經(jīng)節(jié)的主要成分為尾狀核和殼核(一起稱為紋狀體)和蒼白球(外部和內(nèi)部區(qū)域)。黑質(zhì)和丘腦下核也通常被包括作為所述基底神經(jīng)節(jié)的一部分。

術(shù)語基底神經(jīng)節(jié)是指主要負責(zé)運動控制以及發(fā)揮其他作用諸如運動學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能和行為以及情感的一組皮質(zhì)下核。對基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞構(gòu)成了若干移動障礙的基礎(chǔ)。基底神經(jīng)節(jié)的正常功能需要對神經(jīng)元興奮性在每個核內(nèi)的微調(diào)以確定在任何給定的瞬間對移動的促進或抑制的精確程度。這通過所述紋狀體的復(fù)雜組織來介導(dǎo)，其中中等多刺神經(jīng)元的興奮性通過若干突觸前和突觸后機制以及神經(jīng)元間活性來控制，且通過若干反復(fù)或內(nèi)部基底神經(jīng)節(jié)回路來固定?；咨窠?jīng)節(jié)的運動回路具有兩個進入點，即紋狀體和丘腦底核，以及一個出口，即蒼白球內(nèi)側(cè)(globuspallidusparsinterna)，其經(jīng)運動丘腦與皮質(zhì)連接。

本申請?zhí)峁┝擞糜趯€體的腦的一部分成像的方法，包括向所述個體給予本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物，例如給予至所述個體的血管系統(tǒng)，其由此處通過血腦屏障，然后產(chǎn)生其中分布有所述化合物的所述個體的腦的至少部分的圖像。

本申請還提供了藥物組合物，其包含有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物或其藥用鹽，以及一種或多種藥用輔料、賦形劑或稀釋劑。

成像劑或其藥物組合物可通過任何合適途徑對需要治療的患者給予。給予途徑可包括例如腸胃外給予(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)，通過例如滴片(drippatch)給予)。其他合適的給予途徑包括(但不限于)口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、輸注、經(jīng)陰道、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、顱內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外給予，或經(jīng)口或鼻部吸入給予，其借助于例如噴霧器或吸入器，或通過植入給予。

成像劑或其藥物組合物也可經(jīng)置于某些組織包括血液中的微球、脂質(zhì)體、其他微粒遞送系統(tǒng)或持續(xù)釋放制劑給予。持續(xù)釋放載體的合適實例包括半滲透的聚合物基質(zhì)，其為共享物品(sharedarticle)的形式，例如栓劑或微囊。如上提及的技術(shù)和規(guī)程以及可根據(jù)本發(fā)明使用的其他技術(shù)和規(guī)程的實例可在remington'spharmaceuticalsciences,18thedition,gennaro,a.r.,lippincottwilliams&wilkins；20thedition(dec.15,2000)isbn0-912734-04-3和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems；ansel,n.c.etal.7theditionisbn0-683305-72-7中找到，將其全部公開內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。

本申請還提供了本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物在制備成像劑中的用途，所述成像劑用于診斷個體的方法。

本申請?zhí)峁┝水a(chǎn)生診斷圖像的方法，包括質(zhì)子發(fā)射斷層掃描(pet)。pet涉及向個體給予發(fā)射正電子的放射性核素示蹤劑。一旦所述示蹤劑已經(jīng)有足夠時間來與感興趣的靶標締合，將所述個體置于包括閃爍探測器環(huán)路的掃描裝置內(nèi)。所發(fā)射的正電子通過所述個體的組織達一段短的(同位素依賴性的)距離，直到其與電子相互作用。該相互作用湮沒了所述電子和正電子兩者，由此產(chǎn)生了以大致相反的方向移動的光子對。當(dāng)它們到達所述掃描裝置中的閃爍探測器時檢測到以上現(xiàn)象。忽略未成對的光子。

本申請還提供了產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)或pet連同磁共振成像(pet/mri)。計算機斷層掃描使用x射線來顯示腦結(jié)構(gòu)，而磁共振成像使用磁場和無線電波。

基于(特別是)對本公開的瀏覽，所披露的成像劑和方法的其他用途將對于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見。

如將所認識到的，本申請所述的方法的步驟不需要以任何特定的次數(shù)或任何特定的順序來進行?；趯σ韵聦嵤├M行研究后，本公開的其他目標、優(yōu)勢和新穎特征將對于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見，所述實施例意在示例說明而不意在限制。

實施例

一般實驗詳細內(nèi)容

未經(jīng)進一步純化即使用可商購得到的試劑和溶劑(hplc級別)。¹hnmr譜記錄于brukerdrx500mhz光譜儀或brukerdpx250mhz光譜儀(在氘代溶劑中)上。化學(xué)位移(δ)以百萬分率計。scx色譜使用biotageisoluteflashscx-2(在甲醇中加載樣品，并用甲醇、然后5％氨水/甲醇洗脫)進行。

分析性hplc-ms(metcr1278)在shimadzulcms-2010ev系統(tǒng)上進行，其使用反相atlantisdc18柱(3μm,2.1x50mm)，梯度為歷時3分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸,b＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積為3μl，流速＝1.0ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用spd-m20a光電二極管陣列檢測器。質(zhì)譜在m/z150至850的范圍以2次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用lcms2010ev。使用shimadzulcms-solutions和psiport軟件整合并報道數(shù)據(jù)。

可替換地，(metcr1416)分析性hplc-ms在shimadzulcms-2010ev系統(tǒng)上進行，其使用反相wateratlantisdc18柱(3μm,2.1x100mm)，梯度為歷時7分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸,b＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積為3μl，流速＝0.6ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用spd-m20a光電二極管陣列檢測器。質(zhì)譜在m/z150至850的范圍以2次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用lcms2010ev。使用shimadzulcms-solutions和psiport軟件整合并報道數(shù)據(jù)。

可替換地，(met-uhplc-ab-101)分析性hplc-ms在具有waterspda和els檢測器的watersacquityuplc系統(tǒng)上進行，其使用phenomenexkinetex-xbc-18柱(1.7μm,2.1mmx100mm，柱溫為40℃，梯度為歷時5.3分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸；b＝乙腈/0.1％甲酸)，然后歷時0.5分鐘的100％b，流速＝0.6ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用watersacquity光電二極管陣列檢測器。質(zhì)譜在m/z150至850的范圍以5次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用waterssqd。使用watersmasslynx和openlynx軟件整合并報道數(shù)據(jù)。

所有實施例化合物均展現(xiàn)出lc純度>95％，除非另外說明。

方法1

方法1的方案

步驟1,方法1：5-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽

在0℃向嘧啶-5-基甲醇(48mg,0.43mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中逐滴加入亞硫酰氯(0.26ml,3.6mmol)。將混合物加熱至回流2小時，然后將混合物濃縮。加入二氯甲烷(5ml)并將混合物濃縮(x3)得到標題化合物，其為黃色油狀物，其直接用于下一步。tr(metcr1278)＝0.90min,(es⁺)(m+h)⁺129/131。

步驟2,方法1：4-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈

將5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚鹽酸鹽(500mg,2.69mmol)、4-氯吡啶-3-甲腈(448mg,3.23mmol)和二異丙基乙基胺(1.4ml,8.08mmol)懸浮于正丁醇(6ml)。將反應(yīng)混合物在微波中在140℃加熱且保持1小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之間分配并將水相用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾過并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物230mg(34％收率)，其為灰白色固體。tr(metcr1278)＝1.28min,(es⁺)(m+h)⁺252。

步驟3,方法1：4-(5-羥基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈

將4-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈(230mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并在氮氣氣氛下攪拌。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并緩慢加入1m三溴化硼/二氯甲烷(4.58ml,4.58mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并緩慢加入甲醇(20ml)。將溶劑真空除去得到標題化合物313mg(定量收率)，其為米色固體。tr(metcr1278)＝1.36min,(es⁺)(m+h)⁺238,90％。

步驟4,方法1：4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-羥基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈(90％,313mg,1.19mmol)、5-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽(粗的，1.42mmol)和碘化鉀(217mg,1.31mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(3ml)并在室溫攪拌5分鐘。加入氫化鈉(60％在礦物油中,142mg,3.56mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。加入水(0.1ml)并將溶劑真空除去。將殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配并將水相用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾過并濃縮。經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標題化合物19.5mg(5％收率)，其為灰白色固體。

實施例1,方法1：4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基]吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.19(s,1h),8.93(s,2h),8.51(s,1h),8.29(d,j＝6.3hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝1.9hz,1h),7.05(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.77(d,j＝6.3hz,1h),5.23(s,2h),5.03(s,2h),4.97(s,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.4min,(es⁺)(m+h)⁺330。

以下實施例使用如上所述的方法1制備：

表1

方法2

方法2的方案

步驟1,方法2：5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯

將氫化鈉(60％在礦物油中,144mg,3.59mmol)懸浮于無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中并冷卻至0℃。將5-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(500mg,3.27mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液緩慢加入至混懸液。將反應(yīng)混合物在氮氣下攪拌并歷時30分鐘溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物冷卻至0℃并歷時15分鐘逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(0.26ml,3.43mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時。加入水(20ml)并將溶劑真空除去。將混合物在乙酸乙酯和水(1:1,100ml)之間分配并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(3x80ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濾過并濃縮得到標題化合物0.6g(89％收率)，其為橙色油狀物，其靜置后固化。tr(metcr1278)＝1.33min,(es⁺)(m+h)⁺198。

步驟2,方法2：[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇

將5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.39g,1.9mmol)溶于無水四氫呋喃(15ml)并在氮氣氣氛下冷卻至0℃。歷時5分鐘逐滴加入2.4m氫化鋁鋰/四氫呋喃(0.87ml,2.09mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并歷時10分鐘在劇烈攪拌下逐滴加入飽和羅謝爾鹽水溶液(1ml)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡_1小時。將所得的乳液經(jīng)玻璃纖維濾紙濾過。將濾紙用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、隨后乙酸乙酯(3x10ml)洗滌。分離各相并將水相用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾過，并濃縮得到標題化合物276mg(86％收率)，且橙色油狀物。tr(metcr1278)＝1.09min,(es⁺)(m+h)⁺170。

步驟3,方法2：甲磺酸[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲酯

將[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇(276mg,1.63mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在氮氣氣氛下冷卻至0℃并攪拌。加入三乙胺(250μl,1.79mmol)，隨后逐滴加入甲磺酰氯(133μl,1.71mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌45分鐘并溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胨?5ml)并分離各相。將水層用二氯甲烷(3x15ml)萃??；將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾過，并濃縮得到標題化合物，275mg(59％收率)，其為深紅色油狀物。tr(metcr1278)＝1.35min,(es⁺)(m+h)⁺248。

步驟4,方法2：4-(5-{[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈

將4-(5-羥基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈(330mg,1.66mmol，由方法1制備)、甲磺酸[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲酯(532mg,1.66mmol)和碘化鉀(62mg,0.37mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(4ml)。加入氫化鈉(60％在礦物油中,27mg,0.16mmol)并將混合物在室溫攪拌44小時。將反應(yīng)混合物用甲醇(2ml)淬滅并在乙酸乙酯(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)之間分配。分離后，將水層用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并有機萃取物，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用乙酸乙酯:庚烷(1:1)研磨得到標題化合物269mg(39％收率)，其為棕色固體。

δhnmr(500mhz,dmso)8.49(s,1h),8.33(d,j＝2.6hz,1h),8.27(d,j＝6.3hz,1h),7.49(d,j＝2.7hz,1h),7.48(s,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.09(d,j＝1.9hz,1h),6.98(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.74(d,j＝6.3hz,1h),5.26(s,2h),5.12(s,2h),4.96(d,j＝22.4hz,4h),3.38(s,3h)。

步驟5,方法2：4-{5-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈

向4-(5-{[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)吡啶-3-甲腈(269mg,0.69mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液中加入3m鹽酸(4.6ml)并將混合物在60℃攪拌8小時。將混合物在室溫攪拌過夜。將揮發(fā)物真空除去并將剩余的殘留物用水稀釋。分批加入固體碳酸氫鈉直到ph為約8。將固體經(jīng)濾過收集，用水(2x10ml)洗滌并真空干燥。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-60％四氫呋喃/庚烷)得到標題化合物101mg(42％收率)，其為白色固體。

實施例4,方法2：4-{5-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)10.01(s,1h),8.49(s,1h),8.27(d,j＝6.3hz,1h),8.11(d,j＝2.5hz,1h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.18(dd,j＝8.4,2.9hz,1h),7.08(d,j＝2.0hz,1h),6.97(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),6.75(d,j＝6.3hz,1h),5.05(s,2h),4.98(s,2h),4.94(s,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.28min,(es⁺)(m+h)⁺345。

以下實施例使用如上所述的方法2制備：

表2

方法3

方法3的方案

步驟1,方法3：5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯

在氮氣下向5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(2.00g,11.6mmol)中加入0.5m甲醇鈉在甲醇中的溶液(27.8ml,13.9mmol)。將混合物在90℃回流15分鐘。然后將混合物用水(80ml)溶解并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過并濃縮得到標題化合物1.68g(79％收率)，其為白色粉末。δhnmr(500mhz,氯仿)8.88(d,j＝1.2hz,1h),8.28(d,j＝1.2hz,1h),4.05(s,3h),4.00(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.23min,(es⁺)(m+h)⁺169。

步驟2,方法3：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇

在氮氣下將硼氫化鈉(270mg,7.14mmol)加入至5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(200mg,1.19mmol)在無水四氫呋喃(8ml)中的攪拌溶液中。將混合物在65℃回流15分鐘，之后緩慢加入甲醇(1.59ml,39.2mmol)。將反應(yīng)混合物在65℃回流1.5小時。將混合物用水(0.5ml)淬滅，然后用另外的水(15ml)稀釋，用乙酸乙酯(2x25ml)、然后20％2-丙醇/二氯甲烷(25ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過并濃縮得到標題化合物115mg(69％收率)，其為白色晶狀固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.28–8.16(m,2h),5.41(t,j＝5.8hz,1h),4.54(d,j＝5.6hz,2h),3.90(s,3h)。tr(metcr1278)＝0.74min,(es⁺)(m+h)⁺141。

步驟3,方法3：甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯

在氮氣下向(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(73mg,0.52mmol)在二氯甲烷(1ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(0.08ml,0.73mmol)，隨后加入甲磺酰氯(0.042ml,0.55mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。然后將混合物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之間分配。將有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過并濃縮得到標題化合物59mg(52％收率)，其為黃色油狀物。tr(metcr1278)＝1.25min,(es⁺)(m+h)⁺219。

步驟4,方法3：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚

將2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-5-醇(87％,289mg,1.18mmol,由方法1制備)、甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(310mg,1.42mmol)和碘化鉀(197mg,1.18mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)并在室溫攪拌5分鐘。加入氫化鈉(60％在礦物油中,142mg,3.55mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫在氮氣氣氛下攪拌40小時。將溶劑真空除去并經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標題化合物，30.1mg(8％收率)，其為米色固體。

實施例1,方法3：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚

δhnmr(500mhz,dmso)8.38(d,j＝1.1hz,1h),8.34(d,j＝1.3hz,1h),8.17(d,j＝6.3hz,2h),7.32(d,j＝8.3hz,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),7.01(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.57(d,j＝6.4hz,2h),5.17(s,2h),4.62(s,2h),4.58(s,2h),3.92(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.77min,(es⁺)(m+h)⁺335。

以下實施例使用如上所述的方法3制備：

表3

方法4

方法4的方案

步驟1,方法4：6-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮

將5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚鹽酸鹽(170mg,0.92mmol)、6-溴-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮(182mg,0.96mmol)和碳酸二銫(895.06mg,2.75mmol)懸浮于無水甲苯(3ml)并在氮氣流下超聲5分鐘。加入乙酸鈀(ii)(20.56mg,0.09mmol)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(53mg,0.09mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至100℃且保持16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土濾過。將硅藻土用10％甲醇/二氯甲烷洗滌并將濾液真空濃縮并經(jīng)fcc純化(硅膠,20-100％乙酸乙酯/庚烷,0-10％甲醇/二氯甲烷)，并經(jīng)scx和hplc純化(乙腈/水+0.2％甲酸)得到標題化合物，34mg(14％收率)，其為米色固體。

δhnmr(500mhz,dmso)7.30(d,j＝9.8hz,1h),7.27(d,j＝8.3hz,1h),6.96(d,j＝2.0hz,1h),6.92-6.84(m,2h),4.63(s,2h),4.59(s,2h),3.76(s,3h),3.53(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.56min,(es⁺)(m+h)⁺258。

步驟2,方法4：6-(5-羥基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮

將6-(5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮(96mg,0.37mmol)溶于無水二氯甲烷(5ml)并加入1m三溴硼烷/二氯甲烷(0.6ml)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。加入1m三溴硼烷/二氯甲烷(0.2ml)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)并將反應(yīng)混合物劇烈攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物濾過并將析出物由甲醇(5ml)和甲苯(2x10ml)共蒸餾得到標題化合物，84mg(90％收率)，其為米色固體。δhnmr(500mhz,dmso)7.29(d,j＝9.8hz,1h),7.14(d,j＝8.2hz,1h),6.88(d,j＝9.8hz,1h),6.75(s,1h),6.69(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.58(s,2h),4.55(s,2h),3.52(s,3h)。tr(metcr1673)＝0.94min,(es⁺)(m⁺h)⁺244。

步驟3,方法4：6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮

將(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(54mg,0.37mmol)溶于無水二氯甲烷(3ml)，加入亞硫酰氯(0.25ml,3.35mmol)并將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下加熱至50℃且保持2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，由二氯甲烷(3x10ml)真空濃縮，得到棕色油狀物，其如原樣在下一步中使用。將6-(5-羥基-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮(97％,84mg,0.33mmol)、碘化鉀(61mg,0.37mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(58mg,0.37mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氫化鈉(60％,40.19mg,1mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫在氮氣氣氛下攪拌1小時。加入氫化鈉(60％,40mg,1mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入水(1ml)淬滅并將溶劑真空除去且靜置16小時。將殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配，分離各相并將水層進一步用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，將合并的有機相用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濾過，并將濾液真空蒸發(fā)。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-100％乙酸乙酯/庚烷,10％甲醇/二氯甲烷)得到標題化合物，32mg(26％收率)，其為米色固體。

實施例1,方法4：6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基}-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮

δhnmr(500mhz,dmso)8.28(d,j＝2.8hz,1h),7.47(d,j＝8.6hz,1h),7.42(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),7.30(d,j＝9.8hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.05(d,j＝2.0hz,1h),6.95(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.89(d,j＝9.8hz,1h),5.11(s,2h),4.62(s,2h),4.59(s,2h),3.83(s,3h),3.53(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.56min,(es⁺)(m+h)⁺365。

以下實施例使用如上所述的方法4制備：

表4

方法5

方法5的方案

步驟1,方法5：5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮

將5-甲氧基-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮(100mg,0.61mmol)、4-碘吡啶(126mg,0.61mmol)、(9,9-二甲基-9h-呫噸-4,5-二基)二(二苯基膦)(53mg,0.09mmol)和碳酸二銫(300mg,0.92mmol)懸浮于無水二噁烷(1ml)并將混合物脫氣。加入(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3:2)(28mg,0.03mmol)并將混合物在微波中在140℃加熱且保持90分鐘。將混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)稀釋并濾過得到標題化合物28mg(20％收率)，其為棕色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.58-8.47(m,2h),7.91-7.82(m,2h),7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.23(d,j＝1.9hz,1h),7.11(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),4.98(s,2h),3.89(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.27min,(es⁺)(m+h)⁺241。

步驟2,方法5：5-羥基-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮

向5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮(37mg,0.15mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入三溴硼烷1m在二氯甲烷中的溶液(1.54ml1.54mmol)，并將混合物加熱至回流過夜。加入三溴硼烷1m在二氯甲烷中的溶液(1.54ml1.54mmol)并將混合物加熱至回流2天，并在室溫靜置2天。將混合物倒入1:1冰:飽和碳酸氫鈉混合物(50ml)上并攪拌1小時。將混合物濾過并用水(5ml)和二氯甲烷洗滌，然后在真空烘箱中干燥得到標題化合物19mg(55％收率)，其為褐色粉末。δhnmr(250mhz,dmso,353k)8.72(d,j＝7.4hz,2h),8.30(d,j＝7.4hz,2h),7.73(d,j＝8.3hz,1h),7.01(dd,j＝11.3,3.0hz,2h),5.05(s,2h)。tr(metcr0990)＝0.85min,(es⁺)(m+h)⁺227。

步驟3,方法5：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮

將(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(95％,18mg,0.13mmol)溶于無水二氯甲烷(3ml)，加入亞硫酰氯(61μl,0.84mmol)并將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下加熱至50℃且保持2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮得到棕色油狀物，其如原樣用于下一步。將5-羥基-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮(19mg,0.08mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(20mg,0.13mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，加入氫化鈉(60％,40.19mg,1mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫在氮氣氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過加入水(5ml)淬滅并濾過，用水(3ml)、庚烷(5ml)和甲醇(2ml)洗滌并在真空烘箱中干燥得到標題化合物7mg(24％收率)，其為棕色粉末。

實施例1，方法5：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1h-異吲哚-1-酮

δhnmr(500mhz,dmso)8.56-8.48(m,2h),8.31(d,j＝2.9hz,1h),7.90-7.85(m,2h),7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.44(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),7.31(d,j＝1.6hz,1h),7.19(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),5.24(s,2h),4.97(s,2h),3.84(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.59min,(es⁺)(m+h⁾⁺348。

以下實施例使用如上所述的方法5制備：

表5

生物學(xué)實施例

q46放射性配體結(jié)合測定

針對放射性配體結(jié)合測定(rba)，根據(jù)先前公開(scherzingeretal.cell,vol.90,549–558,august8,1997)產(chǎn)生gst-q46蛋白。針對實驗，將33μmgst-q46與150μg/ml凝血酶在測定緩沖液(150mmnacl,50mmtrisph8.0)和2mmcacl2中在37℃溫育16小時。通過在臺式離心機中以13,000rpm離心5分鐘使得聚集的q46沉淀，并重新溶于相同體積的測定緩沖液中。測試化合物通過以33μm至1nm的11個濃度在dmso中研磨來制備。針對rba，將q46蛋白聚集體和測試化合物預(yù)先在96孔板(pp,圓底)中以140μl/孔在測定緩沖液中在室溫溫育20分鐘。然后，在37℃以10μl/孔加入配體并溫育60分鐘。最終測定濃度為1μm至30pm測試化合物，5μmq46蛋白(相同的單體濃度)和10nm配體[³h3]mk-3328(harrisionetal.,acsmed.chem.lett.,2(2011),pp498–502)。將樣品轉(zhuǎn)移至gf/b濾板上并使用filtermateharvester用200μlpbs洗滌2x。在37℃干燥濾板1小時后，將板的背面用鋁箔密封并加入30μl/孔的閃爍液(packardmicroscint40)，在暗處溫育15分鐘并在topcount讀取器上計數(shù)。針對分析，使用媒介物(0％抑制)和3μm未標記的mk-3328(100％抑制)的對照孔將來自獨立的測定板的重復(fù)數(shù)據(jù)(replicatedata)標準化至0％和100％抑制。ic50值使用具有四個變量(最大值、最小值、斜率、ic50)的s形抑制模型以使用標準化的重復(fù)數(shù)據(jù)的整體擬合來確定。

rbaic50概述：<100nm+++,100-500nm++,>500nm+

本申請闡述的對于示例性實例的各種修正、添加、替代和改變將通過前述說明對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。上述修正也意在落入隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。