對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2014年11月3日提交的流水號62/074,612的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，通過援引將其完整收入本文。ascii文本文件上的序列表的提交通過援引將ascii文本文件上的下述提交的內(nèi)容完整收入本文：計算機可讀形式(crf)的序列表(文件名稱：146392028940seqlist.txt，記錄日期：2015年11月2日，大?。?85kb)。發(fā)明領(lǐng)域本公開文本涉及預(yù)測或監(jiān)測對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法，以及與之相關(guān)的治療癌癥的方法。發(fā)明背景ox40(也稱作cd34，tnfrsf4和act35)是腫瘤壞死因子受體超家族的一個成員。ox40不在幼稚t細(xì)胞上組成性表達，但是在t細(xì)胞受體(tcr)卷入后誘導(dǎo)。ox40的配體ox40l主要在抗原呈遞細(xì)胞上表達。ox40由活化后的cd4+t細(xì)胞，活化后的cd8+t細(xì)胞，記憶t細(xì)胞，和調(diào)節(jié)t細(xì)胞高表達。ox40信號傳導(dǎo)能給cd4和cd8t細(xì)胞提供共刺激信號，引起增強的細(xì)胞增殖，存活，效應(yīng)器功能和遷移。ox40信號傳導(dǎo)還增強記憶t細(xì)胞發(fā)育和功能。調(diào)節(jié)t細(xì)胞(treg)細(xì)胞在自多種癌癥適應(yīng)癥(包括黑素瘤，nsclc，腎癌，卵巢癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，肝細(xì)胞癌，和乳腺癌)衍生的腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)中高度富集。在這些適應(yīng)癥的子集中，升高的腫瘤內(nèi)treg細(xì)胞密度與較差的患者預(yù)后有關(guān)，提示這些細(xì)胞在遏制抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。ox40陽性腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞已有記載。清楚的是仍然需要診斷，預(yù)后，和預(yù)測方法來鑒定更有可能受益于調(diào)控ox40活性的抗腫瘤治療的患者。本文所述發(fā)明滿足了這些需求并提供了其它好處。通過援引將本文中引用的所有參考文獻(包括專利申請，專利公開文本，和uniprotkb/swiss-prot登錄號)完整收入本文，就像明確且單獨指出通過援引來收錄每一篇個別參考文獻。發(fā)明概述本公開文本描述了用于ox40激動劑治療的功效預(yù)測和評估的方法和生物標(biāo)志物，包括用于預(yù)測響應(yīng)性，監(jiān)測藥效學(xué)活性或響應(yīng)性的方法，及治療癌癥或延遲癌癥進展的方法。在某些方面，本公開文本提供了一種用于預(yù)測具有癌癥的受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法，其包括：(a)測量自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r組成的組；并(b)基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為響應(yīng)性或非響應(yīng)性受試者，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示該受試者可能是對ox40激動劑治療響應(yīng)性的。在某些方面，本公開文本提供了一種用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括：(a)測量自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r組成的組；并(b)如果自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平高于參照的話，對該受試者施用有效量的ox40激動劑。在某些方面，本公開文本提供了一種用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括對該受試者施用有效量的ox40激動劑，其中自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品具有與參照相比升高的一種或多種標(biāo)志物基因的表達，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r組成的組。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd8a，cd8b，ifng，gzma，gzmb，prf1，和pdca1組成的組。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由h2-d，ctla4，cxcl9，ptprc，il7r，klrk1，和cxcl1組成的組。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd64，ido1，和itgam組成的組。在某些方面，本公開文本提供了一種用于預(yù)測具有癌癥的受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法，其包括：(a)測量自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1組成的組；并(b)基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為響應(yīng)性或非響應(yīng)性受試者，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比降低指示該受試者可能是對ox40激動劑治療響應(yīng)性的。在某些方面，本公開文本提供了一種用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括：(a)測量自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1組成的組；并(b)如果自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平低于參照的話，對該受試者施用有效量的ox40激動劑。在某些方面，本公開文本提供了一種用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括對該受試者施用有效量的ox40激動劑，其中自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品具有與參照相比降低的一種或多種標(biāo)志物基因的表達，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1組成的組。在某些方面，本公開文本提供了一種用于監(jiān)測ox40激動劑治療的藥效學(xué)活性的方法，其包括：(a)測量自受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該受試者已經(jīng)用ox40激動劑治療，且其中所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由arg1，ccl2，ccl22，ccl5，ccr5，cd226，cd27，cd274，cd28，cd3e，cd40，cd8a，cd8b，cxcl10，cxcl9，eomes，fasl，fcgr1/cd64，foxp3，gzma，gzmb，havcr2，icam1，ido1，ifng，il10，il12a(tdo2)，il13，il2，il7r，itgam，klrk1，lag3，map4k1，ms4a1，pdcd1，pdcd1lg2，prf1，ptprc，tnf，tnfrsf14，tnfrsf9，和tnfsf4組成的組；并(b)基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平確定該治療為展現(xiàn)藥效學(xué)活性，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示對該ox40激動劑治療的藥效學(xué)活性。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd3，cd8，ifng，gzma，gzmb，prf1，tnfa，pdcd1，和cd274組成的組。在某些方面，本公開文本提供了一種用于監(jiān)測受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法，其包括：(a)測量自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該受試者已經(jīng)用ox40激動劑治療，且其中所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由btla，cd4，cd69，cd80，cd83，cd86，csf2，ctla4，cxcr3，fcgr2b/cd32，fcgr3/cd16，h2-aa，h2-d，h2-k，icos，il10，pdca1，和tnfrsf18組成的組；并(b)基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為對所述治療響應(yīng)性或非響應(yīng)性的，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示響應(yīng)性受試者。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因選自由cd80，cd86，icos，h2-aa，和cxcr3組成的組。在一些實施方案中，響應(yīng)性包含免疫激活和/或治療功效。在一些實施方案中，該包含白細(xì)胞的樣品來自自該受試者獲得的腫瘤樣品。在一些實施方案中，該包含白細(xì)胞的樣品來自自該受試者獲得的外周血樣品。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平是針對該樣品中參照基因的表達水平標(biāo)準(zhǔn)化的。在一些實施方案中，該參照基因是持家基因。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平是mrna表達水平。在一些實施方案中，該mrna表達水平是通過選自由定量pcr，半定量pcr，核苷酸微陣列，rna-seq，原位雜交，和northern印跡組成的組的測定法測量的。在一些實施方案中，所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平是蛋白質(zhì)表達水平。在一些實施方案中，該蛋白質(zhì)表達水平是通過western印跡，肽微陣列，免疫組織化學(xué)，流式細(xì)胞術(shù)，或質(zhì)譜術(shù)測量的。在一些實施方案中，該癌癥選自由結(jié)直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，膀胱癌，卵巢癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，黑素瘤，乳腺癌，胃癌，和肝細(xì)胞癌組成的組。在一些實施方案中，該乳腺癌是三重陰性乳腺癌。在一些實施方案中，該ox40激動劑是激動性抗人ox40抗體。在一些實施方案中，該抗體是單克隆抗體。在一些實施方案中，該抗體是人源化或人抗體。在一些實施方案中，該抗體包含igg1fc區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含igg4fc區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含包含降低對fc受體的結(jié)合的突變的fc區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:2，8或9的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:3，10，11，12，13，或14的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:4，15或19的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含選自seqidno:7，22，23，24，25，26，27或28的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:2的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:3的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含選自seqidno:7的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:2的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:3的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含選自seqidno:26的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:2的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:3的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含選自seqidno:27的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗體為medi6469或medi0562。在一些實施方案中，該ox40激動劑包含ox40l的一個或多個胞外域。在一些實施方案中，該ox40激動劑為medi6383。要理解，可以組合上文和本文描述的各個實施方案的一個，一些，或所有特性以形成本發(fā)明的其它實施方案。本發(fā)明的這些和其它方面對本領(lǐng)域技術(shù)人員會變得顯而易見。通過下面的詳述進一步描述本發(fā)明的這些和其它實施方案。附圖簡述圖1a和1b顯示抗ox40處理對t細(xì)胞功能的影響。該圖描繪響應(yīng)抗cd3和抗ox40處理所致活化的t細(xì)胞增殖(圖1a)和ifnγ生成(圖1b)。圖2顯示在體外treg阻抑測定法中，與對照處理比較，抗ox40處理對treg活性的影響。圖3a-3c顯示在同基因小鼠腫瘤模型中抗ox40處理對腫瘤體積的影響。顯示了來自emt6乳腺(圖3a)，cloudman黑素瘤(圖3b)，和ct26crc(圖3c)腫瘤模型的結(jié)果。圖4a-4c顯示在同基因小鼠腫瘤模型中抗ox40處理對腫瘤體積的影響。顯示了來自mc38crc(圖4a)，51blim10crc(圖4b)，和jc乳腺(圖4c)腫瘤模型的結(jié)果。圖5提供在抗ox40處理之前小鼠腫瘤模型(如標(biāo)示的)中基因表達的熱圖。圖6a和6b展現(xiàn)在攜帶emt6腫瘤的小鼠中抗ox40處理對外周血細(xì)胞的劑量依賴性影響。顯示的是用標(biāo)示濃度的抗ox40抗體處理之后外周血中treg(圖6a)和cd8t細(xì)胞(圖6b)的百分比。圖7a和7b顯示在emt6腫瘤中，與對照處理比較，抗ox40處理對treg(圖7a)和cd8(圖7b)細(xì)胞浸潤物的數(shù)目的影響。圖8a和8b顯示在jc腫瘤中，與對照處理比較，抗ox40處理對treg(圖8a)和cd8(圖8b)細(xì)胞浸潤物的數(shù)目的影響。圖9a-9d顯示在emt6和jc腫瘤模型二者中，與對照處理比較，在抗ox40處理之后上調(diào)的基因。顯示的是ifng(圖9a)，粒酶a(圖9b)，穿孔蛋白(圖9c)，和tnfa(圖9d)的相對表達水平。圖10a-10d顯示在emt6腫瘤模型中，與對照處理比較，在抗ox40處理之后上調(diào)的基因。顯示的是h2-aa(圖10a)，cd86(圖10b)，icos(圖10c)，和cxcr3(圖10d)的相對表達水平。發(fā)明詳述i.通用技術(shù)本文中描述或提及的技術(shù)和規(guī)程是本領(lǐng)域技術(shù)人員一般充分了解且通常采用的，其使用常規(guī)方法，諸如例如廣泛利用的方法進行，該方法記載于sambrook等,molecularcloning:alaboratorymanual3dedition(2001)coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.；currentprotocolsinmolecularbiology(f.m.ausubel等編,(2003))；叢刊methodsinenzymology(academicpress,inc.):pcr2:apracticalapproach(m.j.macpherson,b.d.hames和g.r.taylor編,(1995)),harlow和lane編(1988)antibodies,alaboratorymanual,andanimalcellculture(r.i.freshney編,(1987))；oligonucleotidesynthesis(m.j.gait編,1984)；methodsinmolecularbiology,humanapress；cellbiology:alaboratorynotebook(j.e.cellis編,1998)academicpress；animalcellculture(r.i.freshney)編,1987)；introductiontocellandtissueculture(j.p.mather和p.e.roberts,1998)plenumpress；cellandtissueculture:laboratoryprocedures(a.doyle,j.b.griffiths,和d.g.newell編,1993-8)j.wileyandsons；handbookofexperimentalimmunology(d.m.weir和c.c.blackwell編)；genetransfervectorsformammaliancells(j.m.miller和m.p.calos編,1987)；pcr:thepolymerasechainreaction,(mullis等編,1994)；currentprotocolsinimmunology(j.e.coligan等編,1991)；shortprotocolsinmolecularbiology(wiley和sons,1999)；immunobiology(c.a.janeway和p.travers,1997)；antibodies(p.finch,1997)；antibodies:apracticalapproach(d.catty.編,irlpress,1988-1989)；monoclonalantibodies:apracticalapproach(p.shepherd和c.dean編,oxforduniversitypress,2000)；usingantibodies:alaboratorymanual(e.harlow和d.lane(coldspringharborlaboratorypress,1999)；theantibodies(m.zanetti和j.d.capra編,harwoodacademicpublishers,1995)；及cancer:principlesandpracticeofoncology(v.t.devita等編,j.b.lippincottcompany,1993)。ii.定義在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于特定組合物或生物學(xué)系統(tǒng)，它們當(dāng)然可以有所變化。還應(yīng)理解本文中所使用的術(shù)語僅出于描述特定實施方案的目的，并非意圖對其進行限制。如本文及所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個”，“一種”，和“該/所述”包括復(fù)數(shù)提及物，除非上下文明確另有規(guī)定。本文中提及“約”某個數(shù)值或參數(shù)包括(并描述)涉及該數(shù)值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“約x”的描述包括“x”的描述。應(yīng)當(dāng)理解，本文中描述的本發(fā)明的方面和變型包括“由……組成”和/或“基本上由……組成”的方面和變型。術(shù)語“功能障礙”在免疫功能障礙的背景中指降低的對抗原性刺激的免疫響應(yīng)性的狀態(tài)。如本文中使用的，術(shù)語“功能障礙”還包括對抗原識別的不感受或不響應(yīng)，特別地，將抗原識別轉(zhuǎn)化成下游t細(xì)胞效應(yīng)器功能，諸如增殖，細(xì)胞因子生成(例如γ干擾素)和/或靶細(xì)胞殺傷的能力受損?！霸鰪妕細(xì)胞功能”意指誘導(dǎo)，引起或刺激效應(yīng)或記憶t細(xì)胞具有更新，持續(xù)或放大的生物學(xué)功能。增強t細(xì)胞功能的例子包括：相對于干預(yù)前的此類水平，升高的來自cd8+效應(yīng)t細(xì)胞的γ-干擾素分泌，升高的來自cd4+記憶和/或效應(yīng)t細(xì)胞的γ-干擾素分泌，升高的cd4+效應(yīng)和/或記憶t細(xì)胞增殖，升高的cd8+效應(yīng)t細(xì)胞增殖，升高的抗原響應(yīng)性(例如清除)。在一個實施方案中，增強的水平是至少50％，或者60％，70％，80％，90％，100％，120％，150％，200％。測量此增強的方式是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的?！澳[瘤免疫”指腫瘤逃避免疫識別和清除的過程。如此，作為治療概念，腫瘤免疫在此類逃避減弱時得到“治療”，并且腫瘤被免疫系統(tǒng)識別并攻擊。腫瘤識別的例子包括腫瘤結(jié)合，腫瘤收縮和腫瘤清除?！懊庖咴浴敝柑囟ㄎ镔|(zhì)引發(fā)免疫應(yīng)答的能力。腫瘤是免疫原性的，并且增強腫瘤免疫原性有助于通過免疫應(yīng)答清除腫瘤細(xì)胞。出于本文中的目的，“受體人框架”指包含自人免疫球蛋白框架或如下文定義的人共有框架衍生的輕鏈可變域(vl)框架或重鏈可變域(vh)框架的氨基酸序列的框架。自人免疫球蛋白框架或人共有框架“衍生”的受體人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有氨基酸序列變化。在一些實施方案中，氨基酸變化的數(shù)目是10或更少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，5或更少，4或更少，3或更少，或2或更少。在一些實施方案中，vl受體人框架與vl人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同。“親和力”指分子(例如抗體)的單一結(jié)合位點與其結(jié)合配偶體(例如抗原)之間全部非共價相互作用總和的強度。除非另有指示，如本文中使用的，“結(jié)合親和力”指反映結(jié)合對的成員(例如抗體和抗原)之間1:1相互作用的內(nèi)在結(jié)合親和力。分子x對其配偶體y的親和力通?？梢杂媒怆x常數(shù)(kd)來表述。親和力可以通過本領(lǐng)域知道的常用方法來測量，包括本文中所描述的方法。下文描述了用于測量結(jié)合親和力的具體的說明性和例示性的實施方案。如本文中使用的，“激動性抗體”指活化它所結(jié)合的抗原的生物學(xué)活性的抗體?！翱寡馨l(fā)生劑”指阻斷或在某種程度上干擾血管發(fā)育的化合物?？寡馨l(fā)生劑可以是例如結(jié)合涉及促進血管發(fā)生的生長因子或生長因子受體的小分子或抗體。在一個實施方案中，抗血管發(fā)生劑是結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(vegf)的抗體，諸如貝伐單抗(avastin)?！翱贵w依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性”或“adcc”指其中結(jié)合到某些細(xì)胞毒性細(xì)胞(例如nk細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)上存在的fc受體(fcr)上的分泌型免疫球蛋白使得這些細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞能夠特異性結(jié)合攜帶抗原的靶細(xì)胞，隨后用細(xì)胞毒素殺死靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性形式。介導(dǎo)adcc的主要細(xì)胞，nk細(xì)胞，只表達fcγriii，而單核細(xì)胞表達fcγri，fcγrii和fcγriii。ravetchandkinet,annu.rev.immunol.9:457-92(1991)第464頁表3總結(jié)了造血細(xì)胞上的fcr表達。為了評估目的分子的adcc活性，可進行體外adcc測定法，諸如美國專利no.5,500,362或5,821,337或美國專利no.6,737,056(presta)中所記載的。可用于此類測定法的效應(yīng)細(xì)胞包括pbmc和nk細(xì)胞。或者/另外，可在體內(nèi)評估目的分子的adcc活性，例如在動物模型中，諸如clynesetal.,pnas(usa)95:652-656(1998)中所披露的。本文實施例中提供了用于評估adcc活性的一種例示性測定法。術(shù)語“抗ox40抗體”和“結(jié)合ox40的抗體”指能夠以足夠親和力結(jié)合ox40，使得該抗體可作為診斷劑和/或治療劑用于靶向ox40的抗體。在一個實施方案中，根據(jù)例如通過放射免疫測定法(ria)的測量，抗ox40抗體結(jié)合無關(guān)的，非ox40的蛋白質(zhì)的程度小于該抗體對ox40的結(jié)合的約10％。在某些實施方案中，結(jié)合ox40的抗體具有≤1μm，≤100nm，≤10nm，≤1nm，≤0.1nm，≤0.01nm，或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m到10-13m，例如10-9m到10-13m)的解離常數(shù)(kd)。在某些實施方案中，抗ox40抗體結(jié)合在來自不同物種的ox40中保守的ox40表位。如本文中使用的，術(shù)語“結(jié)合”，“特異性結(jié)合”或“對……特異性的”指可測量且可再現(xiàn)的相互作用，諸如靶物和抗體之間的結(jié)合，其確定在存在分子(包括生物學(xué)分子)的異質(zhì)群體的情況中靶物的存在。例如，結(jié)合或特異性結(jié)合靶物(其可以是表位)的抗體是以比其結(jié)合其它靶物更大的親和力，親合力，更容易，和/或以更大的持續(xù)時間結(jié)合此靶物的抗體。在一個實施方案中，抗體結(jié)合無關(guān)靶物的程度小于抗體結(jié)合靶物的約10％，如例如通過放射性免疫測定法(ria)測量的。在某些實施方案中，特異性結(jié)合靶物的抗體具有≤1μm，≤100nm，≤10nm，≤1nm，或≤0.1nm的解離常數(shù)(kd)。在某些實施方案中，抗體特異性結(jié)合蛋白質(zhì)上在來自不同物種的蛋白質(zhì)間保守的表位。在另一個實施方案中，特異性結(jié)合可以包括但不需要排他結(jié)合。本文中的術(shù)語“抗體”以最廣義使用，并且涵蓋各種抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于單克隆抗體，多克隆抗體，多特異性抗體(例如雙特異性抗體)，和抗體片段，只要它們展現(xiàn)出期望的抗原結(jié)合活性。“抗體片段”指與完整抗體不同的分子，其包含完整抗體中結(jié)合完整抗體所結(jié)合之抗原的一部分?？贵w片段的例子包括但不限于fv，fab，fab’，fab’-sh，f(ab’)2；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scfv)；和由抗體片段形成的多特異性抗體。與參照抗體“結(jié)合相同表位的抗體”指在競爭測定法中將參照抗體對其抗原的結(jié)合阻斷50％或更多的抗體，且相反，參照抗體在競爭測定法中將該抗體對其抗原的結(jié)合阻斷50％或更多。本文中提供了例示性的競爭測定法。術(shù)語“結(jié)合結(jié)構(gòu)域”指多肽中能結(jié)合另一分子的區(qū)域。在fcr的情況中，結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以包含其多肽鏈(例如其α鏈)中負(fù)責(zé)fc區(qū)結(jié)合的部分。一種有用的結(jié)合結(jié)構(gòu)域是fcrα鏈的胞外結(jié)構(gòu)域。具有fcr，adcc或吞噬活性“改變”了的變異iggfc的多肽指與親本多肽或者與包含天然序列fc區(qū)的多肽相比fcr結(jié)合活性(例如fcγr)和/或adcc活性和/或吞噬活性得到增強或減弱的多肽。如本文中使用的，術(shù)語“ox40”指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物諸如靈長類(例如人)和嚙齒類(例如小鼠和大鼠)的任何天然ox40，除非另有說明。該術(shù)語涵蓋“全長”，未加工的ox40以及因細(xì)胞中的加工所致的任何形式的ox40。該術(shù)語還涵蓋ox40的天然發(fā)生變體，例如剪接變體或等位變體。一種例示性的人ox40的氨基酸序列顯示于seqidno:1?！皁x40活化”指ox40受體的活化。通常，ox40活化導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。術(shù)語“癌癥”和“癌性”指向或描述哺乳動物中特征通常為細(xì)胞生長不受調(diào)節(jié)的生理疾患。癌癥的例子包括但不限于癌，淋巴瘤，母細(xì)胞瘤，肉瘤和白血病或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌癥的更具體例子包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌(例如上皮鱗狀細(xì)胞癌)，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，肺的腺癌，和肺的鱗癌)，腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃癌(包括胃腸癌和胃腸基質(zhì)癌)，胰腺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，尿道癌，肝瘤，乳腺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌或子宮癌，唾液腺癌，腎癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝癌，肛門癌，陰莖癌，黑素瘤，淺表擴散性黑素瘤，惡性雀斑樣痣黑素瘤，肢端黑素瘤，結(jié)節(jié)性黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤和b細(xì)胞淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)，急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)，毛細(xì)胞性白血病，慢性成髓細(xì)胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病癥(ptld)，以及與瘢痣病(phakomatoses)，水腫(諸如與腦瘤有關(guān)的)和梅格斯氏(meigs)綜合征有關(guān)的異常血管增殖，腦瘤和腦癌，以及頭頸癌，及相關(guān)轉(zhuǎn)移。在某些實施方案中，適合于通過本發(fā)明的抗體來治療的癌癥包括乳腺癌，結(jié)直腸癌，直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，腎細(xì)胞癌，前列腺癌，肝癌，胰腺癌，軟組織肉瘤，卡波西(kaposi)氏肉瘤，類癌癌(carcinoidcarcinoma)，頭頸癌，卵巢癌，間皮瘤，和多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方案中，癌癥選自：非小細(xì)胞肺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，黑素瘤，乳腺癌(例如三重陰性乳腺癌)，胃癌，結(jié)直腸癌(crc)，和肝細(xì)胞癌。還有，在一些實施方案中，癌癥選自：非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌(例如三重陰性乳腺癌)，包括那些癌癥的轉(zhuǎn)移性形式。術(shù)語“腫瘤”指所有贅生性(neoplastic)細(xì)胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性細(xì)胞和組織。術(shù)語“癌癥”，“癌性”，“細(xì)胞增殖性病癥”，“增殖性病癥”和“腫瘤”在本文中提到時并不互相排斥。術(shù)語“細(xì)胞增殖性病癥”和“增殖性病癥”指與一定程度的異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病癥。在一個實施方案中，細(xì)胞增殖性病癥指癌癥。術(shù)語“嵌合”抗體指其中的重和/或輕鏈的一部分自特定的來源或物種衍生，而重和/或輕鏈的剩余部分自不同來源或物種衍生的抗體?？贵w的“類”指其重鏈擁有的恒定域或恒定區(qū)的類型。抗體有5大類：iga，igd，ige，igg，和igm，并且這些中的幾種可以進一步分成亞類(同種型)，例如，igg1，igg2，igg3，igg4，iga1，和iga2。與不同類免疫球蛋白對應(yīng)的重鏈恒定域分別稱作α，δ，ε，γ，和μ?！把a體依賴性細(xì)胞毒性”或“cdc”指存在補體時對靶細(xì)胞的溶解。經(jīng)典補體途徑的激活是由補體系統(tǒng)第一組分(c1q)結(jié)合抗體(適宜亞類的)起始的，該抗體已結(jié)合至其關(guān)聯(lián)抗原。為了評估補體激活，可進行cdc測定法，例如如gazzano-santoroetal.,j.immunol.methods202：163(1996)中所記載的。具有更改的fc區(qū)氨基酸序列(具有變異fc區(qū)的多肽)及提高或降低的c1q結(jié)合能力的多肽變體記載于例如美國專利no.6,194,551b1和wo1999/51642。還可參見例如idusogieetal.,j.immunol.164:4178-4184(2000)。術(shù)語“細(xì)胞抑制劑”指在體外或在體內(nèi)阻滯細(xì)胞生長的化合物或組合物。如此，細(xì)胞抑制劑可以是顯著降低處于s期的細(xì)胞百分比的藥劑。細(xì)胞抑制劑的其它的例子包括通過誘導(dǎo)g0/g1停滯或m期停滯來阻斷細(xì)胞周期行進的藥劑。人源化抗her2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)是誘導(dǎo)g0/g1阻滯的細(xì)胞抑制劑的一個例子。經(jīng)典的m期阻斷劑包括長春藥類(vincas)(長春新堿(vincristine)和長春堿(vinblastine))，紫杉烷類(taxanes)，和拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑諸如多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，柔紅霉素(daunorubicin)，依托泊苷(etoposide)和博來霉素(bleomycin)。某些阻滯g1的藥劑也溢出進入s期停滯，例如dna烷化劑類諸如他莫昔芬(tamoxifen)，潑尼松(prednisone)，達卡巴嗪(dacarbazine)，雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)，順鉑(cisplatin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和ara-c。更多信息可參見mendelsohn和israel編，《themolecularbasisofcancer》，第1章，題為“cellcycleregulation,oncogenes,andantineoplasticdrugs”，murakami等，w.b.saunders，philadelphia，1995，例如第13頁。紫杉烷類(帕利他賽(paclitaxel)和多西他賽(docetaxel))是衍生自紫杉樹的抗癌藥。衍生自歐洲紫杉的多西他賽(rhone-poulencrorer)是帕利他賽(bristol-myerssquibb)的半合成類似物。帕利他賽和多西他賽促進由微管蛋白二聚體裝配成微管并通過防止解聚使微管穩(wěn)定，導(dǎo)致對細(xì)胞中有絲分裂的抑制。如本文中使用的，術(shù)語“細(xì)胞毒劑”指抑制或阻止細(xì)胞功能和/或引起細(xì)胞死亡或破壞的物質(zhì)。細(xì)胞毒劑包括但不限于：放射性同位素(例如at211，i131，i125，y90，re186，re188，sm153，bi212，p32，pb212和lu的放射性同位素)；化學(xué)治療劑或藥物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)，阿霉素(adriamicin)，長春花生物堿類(vincaalkaloids)(長春新堿(vincristine)，長春堿(vinblastine)，依托泊苷(etoposide))，多柔比星(doxorubicin)，美法侖(melphalan)，絲裂霉素(mitomycin)c，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，柔紅霉素(daunorubicin)或其它嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或者細(xì)菌，真菌，植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體；及下文公開的各種抗腫瘤或抗癌劑。“消減性抗ox40抗體”指殺死或消減表達ox40的細(xì)胞的抗ox40抗體。消減表達ox40的細(xì)胞可以通過多種機制來實現(xiàn)，諸如抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和/或吞噬作用。消減表達ox40的細(xì)胞可以在體外測定，而且本文中提供了體外adcc和吞噬作用測定法的例示性方法。在一些實施方案中，表達ox40的細(xì)胞是人cd4+效應(yīng)t細(xì)胞。在一些實施方案中，表達ox40的細(xì)胞是表達人ox40的轉(zhuǎn)基因bt474細(xì)胞?！靶?yīng)器功能”指那些可歸于抗體fc區(qū)且隨抗體同種型而變化的生物學(xué)活性?？贵w效應(yīng)器功能的例子包括：c1q結(jié)合和補體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)；fc受體結(jié)合；抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)；吞噬作用；細(xì)胞表面受體(例如b細(xì)胞受體)下調(diào)；和b細(xì)胞活化。藥劑(例如藥物配制劑)的“有效量”指在必需的劑量和時段上有效實現(xiàn)期望的治療或預(yù)防結(jié)果的量?！癴c受體”或“fcr”描述結(jié)合抗體fc區(qū)的受體。在一些實施方案中，fcr是天然人fcr。在一些實施方案中，fcr是結(jié)合igg抗體的fcr(γ受體)，包括fcγri，fcγrii和fcγriii亞類的受體，包括那些受體的等位變體和可變剪接形式。fcγrii受體包括fcγriia(“活化受體”)和fcγriib(“抑制受體”)，它們具有相似的氨基酸序列，區(qū)別主要在于其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。活化受體fcγriia在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中包含免疫受體基于酪氨酸的活化基序(itam)。抑制受體fcγriib在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中包含免疫受體基于酪氨酸的抑制基序(itim)(參見例如annu.rev.immunol.15:203-234(1997))。fcr的綜述參見例如ravetchandkinet,annu.rev.immunol.9:457-492(1991)；capeletal.,immunomethods4:25-34(1994)；及dehaasetal.,j.lab.clin.med.126:330-41(1995)。術(shù)語“fcr”在本文中涵蓋其它fcr，包括那些未來將會鑒定的。術(shù)語“fc受體”或“fcr”還包括新生兒受體，fcrn，其負(fù)責(zé)將母體igg轉(zhuǎn)移給胎兒(guyeretal.,j.immunol.117:587(1976)及kimetal.,j.immunol.24:249(1994))和調(diào)節(jié)免疫球蛋白的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。測量對fcrn的結(jié)合的方法是已知的(參見例如ghetieandward.,immunol.today18(12):592-598(1997)；ghetieetal.,naturebiotechnology,15(7):637-640(1997)；hintonetal.,j.biol.chem.279(8):6213-6216(2004)；wo2004/92219(hintonetal.))?？蓽y定人fcrn高親和力結(jié)合多肽與人fcrn的體內(nèi)結(jié)合和血清半衰期，例如在表達人fcrn的轉(zhuǎn)基因小鼠或經(jīng)轉(zhuǎn)染的人細(xì)胞系中，或者在施用了具有變異fc區(qū)的多肽的靈長類動物中。wo2000/42072(presta)記載了對fcr的結(jié)合提高或降低的抗體變體。還可參見例如shieldsetal.,j.biol.chem.9(2):6591-6604(2001)。本文中的術(shù)語“fc區(qū)”用于定義免疫球蛋白重鏈中至少含有恒定區(qū)一部分的c端區(qū)。該術(shù)語包括天然序列fc區(qū)和變體fc區(qū)。在一個實施方案中，人igg重鏈fc區(qū)自cys226，或自pro230延伸至重鏈的羧基端。然而，fc區(qū)的c端賴氨酸(lys447)可以存在或不存在。除非本文中另有規(guī)定，fc區(qū)或恒定區(qū)中的氨基酸殘基的編號方式依照eu編號系統(tǒng)，又稱作eu索引，如記載于kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md,1991?！肮δ苄詅c區(qū)”擁有天然序列fc區(qū)的“效應(yīng)器功能”。例示性的“效應(yīng)器功能”包括c1q結(jié)合；cdc；fc受體結(jié)合；adcc；吞噬作用；細(xì)胞表面受體(例如b細(xì)胞受體；bcr)下調(diào)等。此類效應(yīng)器功能一般要求fc區(qū)與結(jié)合結(jié)構(gòu)域(例如抗體可變域)聯(lián)合，而且可以使用多種測定法來評估，例如本文定義中所公開的?！叭诵?yīng)細(xì)胞”指表達一種或多種fcr并行使效應(yīng)器功能的白細(xì)胞。在某些實施方案中，該細(xì)胞至少表達fcγriii并行使adcc效應(yīng)器功能。介導(dǎo)adcc的人白細(xì)胞的例子包括外周血單個核細(xì)胞(pbmc)，天然殺傷(nk)細(xì)胞，單核細(xì)胞，細(xì)胞毒性t細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。效應(yīng)細(xì)胞可以從其天然來源分離，例如血液。“框架”或“fr”指除高變區(qū)(hvr)殘基外的可變域殘基。一般地，可變域的fr由4個fr域組成：fr1，fr2，fr3，和fr4。因而，hvr和fr序列在vh(或vl)中一般以如下的順序出現(xiàn)：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。術(shù)語“全長抗體”，“完整抗體”，和“全抗體”在本文中可互換使用，指與天然抗體結(jié)構(gòu)具有基本上類似的結(jié)構(gòu)或者具有含有如本文中所限定的fc區(qū)的重鏈的抗體。術(shù)語“宿主細(xì)胞”，“宿主細(xì)胞系”，和“宿主細(xì)胞培養(yǎng)物”可互換使用，并且指已經(jīng)導(dǎo)入外源核酸的細(xì)胞，包括此類細(xì)胞的后代。宿主細(xì)胞包括“轉(zhuǎn)化體”和“經(jīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞”，其包括原代的經(jīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞及自其衍生的后代而不考慮傳代的次數(shù)。后代在核酸內(nèi)容物上可以與親本細(xì)胞不完全相同，而是可以含有突變。本文中包括具有與在初始轉(zhuǎn)化細(xì)胞中篩選或選擇的相同功能或生物學(xué)活性的突變體后代?！叭丝贵w”指擁有與由人或人細(xì)胞生成的或利用人抗體全集或其它人抗體編碼序列自非人來源衍生的抗體的氨基酸序列對應(yīng)的氨基酸序列的抗體。人抗體的此定義明確排除包含非人抗原結(jié)合殘基的人源化抗體。“人共有框架”指代表人免疫球蛋白vl或vh框架序列選集中最常存在的氨基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白vl或vh序列選集來自可變域序列亞組。通常，序列亞組是如kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版,nihpublication91-3242,bethesdamd(1991),第1-3卷中的亞組。在一個實施方案中，對于vl，亞組是如kabat等，見上文中的亞組κi。在一個實施方案中，對于vh，亞組是如kabat等，見上文中的亞組iii?！叭嗽椿笨贵w指包含來自非人hvr的氨基酸殘基和來自人fr的氨基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施方案中，人源化抗體會包含至少一個，通常兩個基本上整個可變域，其中所有或基本上所有hvr(例如，cdr)對應(yīng)于非人抗體的那些，且所有或基本上所有fr對應(yīng)于人抗體的那些。任選地，人源化抗體可以至少包含自人抗體衍生的抗體恒定區(qū)的一部分。抗體，例如非人抗體的“人源化形式”指已經(jīng)經(jīng)歷人源化的抗體。如本文中使用的，術(shù)語“高變區(qū)”或“hvr”指抗體可變域中在序列上高變的(“互補決定區(qū)”或“cdr”)和/或形成結(jié)構(gòu)上限定的環(huán)(“高變環(huán)”)和/或含有抗原接觸殘基(“抗原接觸”)的每個區(qū)。一般地，抗體包含6個hvr：三個在vh中(h1，h2，h3)，且三個在vl中(l1，l2，l3)。本文中的例示性hvr包括：(a)高變環(huán)，存在于氨基酸殘基26-32(l1)，50-52(l2)，91-96(l3)，26-32(h1)，53-55(h2)，和96-101(h3)(chothiaandlesk,j.mol.biol.196:901-917(1987))；(b)cdr，存在于氨基酸殘基24-34(l1)，50-56(l2)，89-97(l3)，31-35b(h1)，50-65(h2)，和95-102(h3)(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(1991))；(c)抗原接觸，存在于氨基酸殘基27c-36(l1)，46-55(l2)，89-96(l3)，30-35b(h1)，47-58(h2)，和93-101(h3)(maccallumetal.j.mol.biol.262:732-745(1996))；和(d)(a)，(b)，和/或(c)的組合，包括hvr氨基酸殘基46-56(l2)，47-56(l2)，48-56(l2)，49-56(l2)，26-35(h1)，26-35b(h1)，49-65(h2)，93-102(h3)，和94-102(h3)。除非另有說明，hvr殘基及可變域中的其它殘基(例如fr殘基)在本文中是依照kabat等，見上文編號的。“免疫綴合物”指與一種或多種異源分子，包括但不限于細(xì)胞毒劑綴合的抗體?！皞€體”或“受試者”是哺乳動物。哺乳動物包括但不限于馴養(yǎng)的動物(例如，牛，綿羊，貓，犬，和馬)，靈長類(例如，人和非人靈長類諸如猴)，家兔，和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。在某些實施方案中，個體或受試者是人?！按龠M細(xì)胞生長或增殖”意指將細(xì)胞的生長或增殖提高至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％?！胺蛛x的”抗體指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分開的抗體。在一些實施方案中，抗體純化至大于95％或99％的純度，如通過例如電泳(例如，sds-page，等電聚焦(ief)，毛細(xì)管電泳)或?qū)游?例如，離子交換或反相hplc)測定的。關(guān)于用于評估抗體純度的方法的綜述，見例如flatman等,j.chromatogr.b848:79-87(2007)?！胺蛛x的”核酸指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分開的核酸分子。分離的核酸包括通常含有核酸分子的細(xì)胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色體外或在與其天然染色體位置不同的染色體位置處存在?！熬幋a抗ox40抗體的分離的核酸”指編碼抗體重和輕鏈(或其片段)的一種或多種核酸分子，包括單一載體或不同載體中的此類核酸分子，和存在于宿主細(xì)胞中的一個或多個位置的此類核酸分子。如本文中使用的，術(shù)語“單克隆抗體”指從一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的抗體，即構(gòu)成群體的各個抗體是相同的和/或結(jié)合相同表位，除了例如含有天然存在的突變或在單克隆抗體制備物的生成期間發(fā)生的可能的變體抗體外，此類變體一般以極小量存在。與通常包含針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，單克隆抗體制備物的每種單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。如此，修飾語“單克隆”指示抗體自一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的特性，而不應(yīng)解釋為要求通過任何特定方法來生成抗體。例如，可以通過多種技術(shù)來生成要依照本發(fā)明使用的單克隆抗體，包括但不限于雜交瘤方法，重組dna方法，噬菌體展示方法，和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的轉(zhuǎn)基因動物的方法，本文中描述了用于生成單克隆抗體的此類方法和其它例示性方法?！奥憧贵w”指未與異源模塊(例如細(xì)胞毒性模塊)或放射性標(biāo)記物綴合的抗體。裸抗體可以存在于藥物配制劑中?！疤烊豢贵w”指具有不同結(jié)構(gòu)的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然igg抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫化物鍵合的兩條相同輕鏈和兩條相同重鏈構(gòu)成。從n至c端，每條重鏈具有一個可變區(qū)(vh)，又稱作可變重域或重鏈可變域，接著是三個恒定域(ch1，ch2，和ch3)。類似地，從n至c端，每條輕鏈具有一個可變區(qū)(vl)，又稱作可變輕域或輕鏈可變域，接著是一個恒定輕(cl)域。根據(jù)其恒定域氨基酸序列，抗體輕鏈可歸入兩種類型中的一種，稱作卡帕(κ)和拉姆達(λ)?！疤烊恍蛄衒c區(qū)”包含與在自然界中找到的fc區(qū)的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人fc區(qū)包括天然序列人igg1fc區(qū)(非a和a同種異型)；天然序列人igg2fc區(qū)；天然序列人igg3fc區(qū)；和天然序列人igg4fc區(qū)；及其天然存在變體。術(shù)語“包裝插頁”用于指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常包含的用法說明書，其含有關(guān)于涉及此類治療產(chǎn)品應(yīng)用的適應(yīng)癥，用法，劑量，施用，聯(lián)合療法，禁忌癥和/或警告的信息。關(guān)于參照多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定義為比對序列并在必要時引入缺口以獲取最大百分比序列同一性后，且不將任何保守替代視為序列同一性的一部分時，候選序列中與參照多肽序列中的氨基酸殘基相同的氨基酸殘基的百分率。為測定百分比氨基酸序列同一性目的的對比可以以本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的多種方式進行，例如使用公眾可得到的計算機軟件，諸如blast，blast-2，align或megalign(dnastar)軟件。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以決定用于比對序列的合適參數(shù)，包括對所比較序列全長獲得最大對比所需的任何算法。然而，為了本發(fā)明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比較計算機程序align-2產(chǎn)生的。align-2序列比較計算機程序由genentech,inc.編寫，并且源代碼已經(jīng)連同用戶文檔一起提交給美國版權(quán)局(uscopyrightoffice,washingtond.c.,20559)，其中其以美國版權(quán)注冊號txu510087注冊。公眾自genentech,inc.,southsanfrancisco,california可獲得align-2程序，或者可以從源代碼編譯。align2程序應(yīng)當(dāng)編譯成在unix操作系統(tǒng)，包括數(shù)碼unixv4.0d上使用。所有序列比較參數(shù)由align-2程序設(shè)定且不變。在采用align-2來比較氨基酸序列的情況中，給定氨基酸序列a相對于(to)，與(with)，或針對(against)給定氨基酸序列b的％氨基酸序列同一性(或者可表述為具有或包含相對于，與，或針對給定氨基酸序列b的某一％氨基酸序列同一性的給定氨基酸序列a)如下計算：分?jǐn)?shù)x/y乘100其中x是由序列比對程序align-2在該程序的a和b比對中評分為相同匹配的氨基酸殘基數(shù)，且其中y是b中的氨基酸殘基總數(shù)。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會，若氨基酸序列a的長度與氨基酸序列b的長度不相等，則a相對于b的％氨基酸序列同一性將不等于b相對于a的％氨基酸序列同一性。除非另有明確說明，本文中所使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用align-2計算機程序獲得的。術(shù)語“藥物配制劑”指處于如下的形式，使得容許其中含有的活性成分的生物學(xué)活性是有效的，且不含對會接受配制劑施用的受試者具有不可接受的毒性的別的組分的制劑?！八帉W(xué)可接受載劑”指藥物配制劑中與活性成分不同的，且對受試者無毒的成分。藥學(xué)可接受載劑包括但不限于緩沖劑，賦形劑，穩(wěn)定劑，或防腐劑。如本文中使用的，“治療”(及其語法變化形式，諸如“處理”或“處置”)指試圖改變所治療個體的自然進程的臨床干預(yù)，可以是為了預(yù)防或在臨床病理學(xué)的進程中進行。治療的期望效果包括但不限于預(yù)防疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)，緩解癥狀，削弱疾病的任何直接或間接病理學(xué)后果，預(yù)防轉(zhuǎn)移，減緩疾病進展的速率，改善或減輕疾病狀態(tài)，及免除或改善預(yù)后。在有些實施方案中，本發(fā)明的抗體用于延遲疾病的發(fā)生/發(fā)展，或用于減緩疾病的進展。術(shù)語“腫瘤”指所有贅生性(neoplastic)細(xì)胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性細(xì)胞和組織。術(shù)語“癌癥”，“癌性”，“細(xì)胞增殖性病癥”，“增殖性病癥”和“腫瘤”在本文中提到時并不互相排斥。術(shù)語“可變區(qū)”或“可變域”指抗體重或輕鏈中牽涉抗體結(jié)合抗原的域。天然抗體的重鏈和輕鏈可變域(分別為vh和vl)一般具有類似的結(jié)構(gòu)，其中每個域包含4個保守的框架區(qū)(fr)和3個高變區(qū)(hvr)。(見例如kindt等,kubyimmunology,第6版,w.h.freemanandco.,第91頁(2007))。單個vh或vl域可以足以賦予抗原結(jié)合特異性。此外，可以分別使用來自結(jié)合抗原的抗體的vh或vl域篩選互補vl或vh域的文庫來分離結(jié)合特定抗原的抗體。見例如，portolano等,j.immunol.150:880-887(1993)；clarkson等,nature352:624-628(1991)?！白儺恌c區(qū)”包含由于至少一處氨基酸修飾(優(yōu)選一處或多處氨基酸替代)而與天然序列fc區(qū)有所不同的氨基酸序列。優(yōu)選的是，變異fc區(qū)與天然序列fc區(qū)相比或與親本多肽的fc區(qū)相比具有至少一處氨基酸替代，例如在天然序列fc區(qū)中或在親本多肽的fc區(qū)中具有約1處至約10處氨基酸替代，優(yōu)選約1處至約5處氨基酸替代。變異fc區(qū)在本文中優(yōu)選與天然序列fc區(qū)和/或親本多肽的fc區(qū)擁有至少約80％的同源性，最優(yōu)選與它們具有至少約90％的同源性，更優(yōu)選與它們具有至少約95％的同源性。如本文中使用的，術(shù)語“載體”指能夠增殖與其連接的另一種核酸的核酸分子。該術(shù)語包括作為自身復(fù)制型核酸結(jié)構(gòu)的載體及整合入接受其導(dǎo)入的宿主細(xì)胞的基因組中的載體。某些載體能夠指導(dǎo)與其可操作連接的核酸的表達。此類載體在本文中稱為“表達載體”?！皏h亞組iii共有框架”包含從kabat等人的可變重鏈亞組iii中的氨基酸序列獲得的共有序列。在一個實施方案中，vh亞組iii共有框架氨基酸序列包含下列各序列的至少一部分或整個：evqlvesggglvqpggslrlscaas(seqidno:214)-h1-wvrqapgkglewv(seqidno:215)-h2-rftisrdnskntlylqmnslraedtavyyc(seqidno:216)-h3-wgqgtlvtvss(seqidno:217)?！皏l亞組i共有框架”包含從kabat等人的可變輕鏈κ亞組i中的氨基酸序列獲得的共有序列。在一個實施方案中，vl亞組i共有框架氨基酸序列包含下列各序列的至少一部分或整個：diqmtqspsslsasvgdrvtitc(seqidno:218)-l1-wyqqkpgkapklliy(seqidno:219)-l2-gvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyc(seqidno:220)-l3-fgqgtkveik(seqidno:221)。如本文中使用的，術(shù)語“細(xì)胞毒劑”指抑制或阻止細(xì)胞功能和/或引起細(xì)胞死亡或破壞的物質(zhì)。細(xì)胞毒劑包括但不限于：放射性同位素(例如at211，i131，i125，y90，re186，re188，sm153，bi212，p32，pb212和lu的放射性同位素)；化療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；和毒素，諸如小分子毒素或者細(xì)菌，真菌，植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體。例示性的細(xì)胞毒劑可選自抗微管劑，鉑配位復(fù)合物，烷化劑，抗生劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑，抗代謝物，拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑，激素和激素類似物，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑，非受體酪氨酸激酶血管發(fā)生抑制劑，免疫治療劑，促凋亡劑，ldh-a的抑制劑，脂肪酸生物合成的抑制劑，細(xì)胞周期信號傳導(dǎo)抑制劑，hdac抑制劑，蛋白酶體抑制劑，和癌代謝的抑制劑。在一個實施方案中，細(xì)胞毒劑選自抗微管劑，鉑配位復(fù)合物，烷化劑，抗生劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑，抗代謝物，拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑，激素和激素類似物，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑，非受體酪氨酸激酶血管發(fā)生抑制劑，免疫治療劑，促凋亡劑，ldh-a的抑制劑，脂肪酸生物合成的抑制劑，細(xì)胞周期信號傳導(dǎo)抑制劑，hdac抑制劑，蛋白酶體抑制劑，和癌代謝的抑制劑。在一個實施方案中，細(xì)胞毒劑是紫杉烷(taxane)。在一個實施方案中，紫杉烷是帕利他賽(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel)。在一個實施方案中，細(xì)胞毒劑是鉑劑。在一個實施方案中，細(xì)胞毒劑是egfr的拮抗劑。在一個實施方案中，egfr的拮抗劑是n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如厄洛替尼(erlotinib))。在一個實施方案中，細(xì)胞毒劑是raf抑制劑。在一個實施方案中，raf抑制劑是braf和/或craf抑制劑。在一個實施方案中，raf抑制劑是維羅非尼(vemurafenib)。在一個實施方案中，細(xì)胞毒劑是pi3k抑制劑。“化療劑”包括在治療癌癥中有用的化學(xué)化合物。化療劑的例子包括厄洛替尼(erlotinib)(genentech/osipharm.)，硼替佐米(bortezomib)(millenniumpharm.)，雙硫侖(disulfiram)，沒食子酸表沒食子兒茶精(epigallocatechingallate)，salinosporamidea，carfilzomib，17-aag(格爾德霉素(geldanamycin))，根赤殼菌素(radicicol)，乳酸脫氫酶a(ldh-a)，氟維司群(fulvestrant)(astrazeneca)，舒尼替尼(sunitib)(pfizer/sugen)，來曲唑(letrozole)(novartis)，甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)(novartis)，finasunate(novartis)，奧沙利鉑(oxaliplatin)(sanofi)，5-fu(5-氟尿嘧啶)，甲酰四氫葉酸(leucovorin)，雷帕霉素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)，wyeth)，拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016，glaxosmithkline)，lonafamib(sch66336)，索拉非尼(sorafenib)(bayerlabs)，吉非替尼(gefitinib)(astrazeneca)，ag1478，烷化劑類(alkylatingagents)，諸如塞替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)；磺酸烷基酯類(alkylsulfonates)，諸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類(aziridines)，諸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)，和烏瑞替派(uredopa)；乙撐亞胺類(ethylenimines)和甲基蜜胺類(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撐磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三乙撐硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羥甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝內(nèi)酯類(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065(包括其阿多來新(adozelesin)，卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；隱藻素類(cryptophycins)(特別是隱藻素1和隱藻素8)；腎上腺皮質(zhì)類固醇類(adrenocorticosteroids)，包括潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisolone)；醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate)；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；vorinostat,romidepsin,panobinostat,丙戊酸(valproicacid),mocetinostat多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin),滑石(talc)duocarmycin(包括合成類似物，kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類(nitrogenmustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlomaphazine)，膽磷酰胺(chlorophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)，鹽酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)，美法侖(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥膽甾醇(phenesterine)，潑尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝脲類(nitrosoureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素類，諸如烯二炔類抗生素(例如加利車霉素(calicheamicin)，尤其是加利車霉素γ1i和加利車霉素ω1i(angewchem.intl.ed.engl.1994,33:183-186)；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicina；二膦酸鹽類(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)發(fā)色團和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團)，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放線菌素(actinomycin)，氨茴霉素(authramycin)，偶氮絲氨酸(azaserine)，博來霉素(bleomycin)，放線菌素c(cactinomycin)，carabicin，洋紅霉素(caminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放線菌素d(dactinomycin)，柔紅霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-l-正亮氨酸，(多柔比星(doxorubicin))，嗎啉代多柔比星，氰基嗎啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星和脫氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊達比星(idarubicin)，麻西羅霉素(marcellomycin)，絲裂霉素(mitomycin)諸如絲裂霉素c，霉酚酸(mycophenolicacid)，諾拉霉素(nogalamycin)，橄欖霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三鐵阿霉素(quelamycin)，羅多比星(rodorubicin)，鏈黑菌素(streptonigrin)，鏈佐星(streptozocin)，殺結(jié)核菌素(tubercidin)，烏苯美司(ubenimex)，凈司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類，諸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-fu)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)，6-巰基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依諾他濱(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，諸如卡魯睪酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)，表硫雄醇(epitiostanol)，美雄烷(mepitiostane)，睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺類，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinicacid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋銨(elliptiniumacetate)；epothilone；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登木素生物堿類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖復(fù)合物(jhsnaturalproducts,eugene,oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；單端孢菌素類(trichothecenes)(尤其是t-2毒素，疣孢菌素(verracurin)a，桿孢菌素(roridin)a和蛇行菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，例如泰素(taxol)(帕利他賽(paclitaxel)；bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)，(無克列莫佛(cremophor)的)，帕利他賽的清蛋白改造的納米顆粒劑型(americanpharmaceuticalpartners,schaumberg,ill.)和泰索帝(多西他賽(docetaxel，doxetaxel)；sanofi-aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤(thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)；長春堿(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新堿(vincristine)；(長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine)伊本膦酸鹽(ibandronate)；cpt-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(dmfo)；類視黃酸(retinoids)，諸如視黃酸(retinoicacid)；及任何上述各項的藥學(xué)可接受鹽，酸和衍生物。化療劑還包括(i)起調(diào)節(jié)或抑制激素對腫瘤作用的作用的抗激素劑，諸如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)控物類(serm)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括檸檬酸他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，iodoxyfene，4-羥基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，ly117018，奧那司酮(onapristone)，和(檸檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制在腎上腺中調(diào)節(jié)雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑，氨魯米特(aminoglutethimide)，(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))，(依西美坦(exemestane)；pfizer)，福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，(伏羅唑(vorozole))，(來曲唑(letrozole)；novartis)，和(阿那曲唑(anastrozole)；astrazeneca)；(iii)抗雄激素類，諸如氟他米特(flutamide)，尼魯米特(nilutamide)，比卡米特(bicalutamide)，亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)，曲普瑞林(tripterelin)，醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)，己烯雌酚(diethylstilbestrol)，倍美力(premarin)，氟甲睪酮(fluoxymesterone)，全反式視黃酸，芬維a胺(fenretinide)，以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環(huán)核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白質(zhì)激酶抑制劑；(v)脂質(zhì)激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，特別是抑制牽涉異常細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)途經(jīng)中的基因表達的反義寡核苷酸，諸如例如pkc-α，ralf和h-ras；(vii)核酶，諸如vegf表達抑制劑(例如)和her2表達抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如和ril-2；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑，諸如rmrh；和(ix)及任何上述藥劑的藥學(xué)可接受鹽，酸和衍生物。化療劑還包括抗體，諸如阿侖珠單抗(alemtuzumab)(campath)，貝伐珠單抗(bevacizumab)(genentech)，西妥昔單抗(cetuximab)(imclone)；帕尼單抗(panitumumab)(amgen)，利妥昔單抗(rituximab)(genentech/biogenidec)，帕妥珠單抗(pertuzumab)(2c4，genentech)，曲妥珠單抗(genentech)，托西莫單抗(tositumomab)(bexxar，corixia)，和抗體藥物綴合物，吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)(wyeth)。具有作為與本發(fā)明化合物組合的藥劑的治療潛力的別的人源化單克隆抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)，阿塞珠單抗(aselizumab)，atlizumab，巴匹珠單抗(bapineuzumab)，bivatuzumabmertansine，莫坎妥珠單抗(cantuzumabmertansine)，西利珠單抗(cedelizumab)，培舍珠單抗(certolizumabpegol)，cidfusituzumab，cidtuzumab，達克珠單抗(daclizumab)，依庫珠單抗(eculizumab)，依法珠單抗(efalizumab)，依帕珠單抗(epratuzumab)，厄利珠單抗(erlizumab)，非維珠單抗(felvizumab)，芳妥珠單抗(fontolizumab)，吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)，英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumabozogamicin)，伊匹木單抗(ipilimumab)，拉貝珠單抗(labetuzumab)，林妥珠單抗(lintuzumab)，馬妥珠單抗(matuzumab)，美泊利單抗(mepolizumab)，莫維珠單抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠單抗(natalizumab)，尼妥珠單抗(nimotuzumab)，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，奧馬珠單抗(omalizumab)，帕利珠單抗(palivizumab)，帕考珠單抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，培克珠單抗(pexelizumab)，ralivizumab，雷珠單抗(ranibizumab)，reslivizumab，瑞利珠單抗(reslizumab)，resyvizumab，羅維珠單抗(rovelizumab)，盧利珠單抗(ruplizumab)，西羅珠單抗(sibrotuzumab)，西利珠單抗(siplizumab)，索土珠單抗(sontuzumab)，tacatuzumabtetraxetan，tadocizumab，他利珠單抗(talizumab)，特非珠單抗(tefibazumab)，托珠單抗(tocilizumab)，托利珠單抗(toralizumab)，tucotuzumab西莫白介素(celmoleukin)，tucusituzumab，umavizumab，烏珠單抗(urtoxazumab)，優(yōu)特克單抗(ustekinumab)，維西珠單抗(visilizumab)，和抗白介素-12(abt-874/j695，wyethresearchandabbottlaboratories)，其為經(jīng)遺傳修飾以識別白介素-12p40蛋白的重組專有人序列全長igg1λ抗體。化療劑還包括“egfr抑制劑”，其指結(jié)合egfr或以其它方式直接與egfr相互作用并阻止或降低其信號傳導(dǎo)活性的化合物，其另外還稱作“egfr拮抗劑”。此類藥劑的例子包括結(jié)合egfr的抗體和小分子。結(jié)合egfr的抗體的例子包括mab579(atcccrlhb8506)，mab455(atcccrlhb8507)，mab225(atcccrl8508)，mab528(atcccrl8509)(參見美國專利no.4,943,533，mendelsohn等人)及其變體，諸如嵌合化的225(c225或西妥昔單抗；)和重構(gòu)的人225(h225)(參見wo96/40210，imclonesystermsinc.)；imc-11f8，一種完全人的egfr靶向抗體(imclone)；結(jié)合ii型突變體egfr的抗體(美國專利no.5,212,290)；結(jié)合egfr的人源化和嵌合抗體，如美國專利no.5,891,996中所述；和結(jié)合egfr的人抗體，諸如abx-egf或帕尼單抗(panitumumab)(參見wo98/50433，abgenix/amgen)；emd55900(stragliottoetal.,eur.j.cancer32a:636-640(1996))；emd7200(matuzumab)，一種針對egfr且與egf和tgf-α二者競爭egfr結(jié)合的人源化egfr抗體(emd/merck)；人egfr抗體，humax-egfr(genmab)；稱作e1.1，e2.4，e2.5，e6.2，e6.4，e2.11，e6.3和e7.6.3且描述在us6,235,883中的完全人抗體；mdx-447(medarexinc)；和mab806或人源化mab806(johnsetal.,j.biol.chem.279(29):30375-30384(2004))。抗egfr抗體可與細(xì)胞毒劑綴合，由此產(chǎn)生免疫綴合物(參見例如ep659,439a2，merckpatentgmbh)。egfr拮抗劑包括小分子，諸如美國專利no.5,616,582，5,457,105，5,475,001，5,654,307，5,679,683，6,084,095，6,265,410，6,455,534，6,521,620，6,596,726，6,713,484，5,770,599，6,140,332，5,866,572，6,399,602，6,344,459，6,602,863，6,391,874，6,344,455，5,760,041，6,002,008，和5,747,498，以及pct公開文本wo98/14451，wo98/50038，wo99/09016，和wo99/24037中描述的化合物。具體的小分子egfr拮抗劑包括osi-774(cp-358774，厄洛替尼(erlotinib)，genentech/osipharmaceuticals)；pd183805(ci1033，2-丙烯酰胺，n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氫氯化物，pfizerinc.)；zd1839，吉非替尼(gefitinib)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，astrazeneca)；zm105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，zeneca)；bibx-1382(n8-(3-氯-4-氟-苯基)-n2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，boehringeringelheim)；pki-166((r)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(r)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；cl-387785(n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；ekb-569(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(wyeth)；ag1478(pfizer)；ag1571(su5271；pfizer)；雙重egfr/her2酪氨酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016或n-[3-氯4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)?；焺┻€包括“酪氨酸激酶抑制劑”，包括前一段中提到的egfr靶向藥物；小分子her2酪氨酸激酶抑制劑，諸如可從takeda獲得的tak165；cp-724,714，一種口服erbb2受體酪氨酸激酶選擇性抑制劑(pfizer和osi)；優(yōu)先結(jié)合egfr但抑制her2和egfr過表達細(xì)胞二者的雙重her抑制劑，諸如ekb-569(可從wyeth獲得)；拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016；可從glaxo-smithkline獲得)，一種口服her2和egfr酪氨酸激酶抑制劑；pki-166(可從novartis獲得)；泛her抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib)(ci-1033；pharmacia)；raf-1抑制劑，諸如可從isispharmaceuticals獲得的，抑制raf-1信號傳導(dǎo)的反義藥劑isis-5132；非her靶向tk抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(可得自glaxosmithkline)；多靶向酪氨酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib)(可從pfizer獲得)；vegf受體酪氨酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib)(ptk787/zk222584，可從novartis/scheringag獲得)；mapk胞外調(diào)控激酶i抑制劑ci-1040(可從pharmacia獲得)；喹唑啉類，諸如pd153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，諸如cgp59326，cgp60261和cgp62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；姜黃素(二阿魏酰甲烷，4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞酰亞胺)；含有硝基噻吩模塊的tyrphostine；pd-0183805(warner-lamber)；反義分子(例如那些與編碼her的核酸結(jié)合的反義分子)；喹喔啉類(美國專利no.5,804,396)；tryphostins(美國專利no.5,804,396)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；泛her抑制劑，諸如ci-1033(pfizer)；affinitac(isis3521；isis/lilly)；甲磺酸伊馬替尼pki166(novartis)；gw2016(glaxosmithkline)；ci-1033(pfizer)；ekb-569(wyeth)；semaxinib(pfizer)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；inc-1c11(imclone)，雷帕霉素(西羅莫司，)；或任何下列專利公開文本中描述的：美國專利no.5,804,396；wo1999/09016(americancyanamid)；wo1998/43960(americancyanamid)；wo1997/38983(warnerlambert)；wo1999/06378(warnerlambert)；wo1999/06396(warnerlambert)；wo1996/30347(pfizer,inc)；wo1996/33978(zeneca)；wo1996/3397(zeneca)和wo1996/33980(zeneca)?；焺┻€包括地塞米松(dexamethasone)，干擾素，秋水仙素(colchicine)，氯苯氨啶(metoprine)，環(huán)孢霉素(cyclosporine)，兩性霉素(amphotericin)，甲硝唑(metronidazole)，阿侖單抗(alemtuzumab)，阿利維a酸(alitretinoin)，別嘌醇(allopurinol)，氨磷汀(amifostine)，三氧化二砷(arsenictrioxide)，天冬酰胺酶(asparaginase)，活的bcg，貝伐珠單抗(bevacuzimab)，貝沙羅汀(bexarotene)，克拉屈濱(cladribine)，里本靈(clofarabine)，darbepoetinalfa，地尼白介素(denileukin)，右雷佐生(dexrazoxane)，阿法依伯汀(epoetinalfa)，厄洛替尼(elotinib)，非格司亭(filgrastim)，醋酸組氨瑞林(histrelinacetate)，ibritumomab，干擾素α-2a，干擾素α-2b，lenalidomide，左旋咪唑(levamisole)，美司鈉(mesna)，甲氧沙林(methoxsalen)，諾龍(nandrolone)，奈拉濱(nelarabine)，諾非單抗(nofetumomab)，奧普瑞白介素(oprelvekin)，palifermin，帕米膦酸鹽(pamidronate)，培加酶(pegademase)，培門冬酶(pegaspargase)，peg非格司亭(pegfilgrastim)，培美曲塞二鈉(pemetrexeddisodium)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆鈉(porfimersodium)，喹納克林(quinacrine)，拉布立酶(rasburicase)，沙格司亭(sargramostim)，替莫唑胺(temozolomide)，vm-26，6-tg，托瑞米芬(toremifene)，tretinoin，atra，戊柔比星(valrubicin)，唑來膦酸鹽(zoledronate)，和唑來膦酸(zoledronicacid)，及其藥學(xué)可接受鹽?；焺┻€包括氫化可的松(hydrocortisone)，醋酸氫化可的松(hydrocortisoneacetate)，醋酸可的松(cortisoneacetate)，替可的松匹伐酯(tixocortolpivalate)，曲安奈德(triamcinoloneacetonide)，曲安西龍醇(triamcinolonealcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，fluocinonide，fluocinoloneacetonide，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸鈉(betamethasonesodiumphosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸鈉(dexamethasonesodiumphosphate)，氟可龍(fluocortolone)，氫化可的松-17-丁酸鹽(hydrocortisone-17-butyrate)，氫化可的松-17-戊酸鹽(hydrocortisone-17-valerate)，aclometasonedipropionate，戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)，二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)，潑尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸鹽(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他松-17-丙酸鹽(clobetasol-17-propionate)，己酸氟考龍(fluocortolonecaproate)，特戊酸氟考龍(fluocortolonepivalate)和醋酸氟甲叉龍(fluprednideneacetate)；免疫選擇性抗炎肽(imsaid)，諸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(feg)及其d-異構(gòu)體形式(feg)(imulanbiotherapeutics,llc)；抗風(fēng)濕藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)，環(huán)孢素(ciclosporin)(環(huán)孢霉素(cyclosporine)a)，d-青霉胺，金鹽，羥氯喹，來氟米特(leflunomide)米諾環(huán)素(minocycline)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，腫瘤壞死因子α(tnfα)阻斷劑，諸如依那西普(etanercept)(enbrel)，英夫利昔單抗(infliximab)(remicade)，阿達木單抗(adalimumab)(humira)，certolizumabpegol(cimzia)，golimumab(simponi)，白介素-1(il-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(kineret)，t細(xì)胞共刺激阻斷劑，諸如abatacept(orencia)，白介素-6(il-6)阻斷劑，諸如tocilizumab白介素-13(il-13)阻斷劑，諸如lebrikizumab；干擾素α(ifn)阻斷劑，諸如rontalizumab；β7-整聯(lián)蛋白阻斷劑，諸如rhumabbeta7；ige途徑阻斷劑，諸如抗m1prime；分泌型同三聚lta3和膜結(jié)合型異三聚lta1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α(lta)；放射性同位素，例如at211，i131，i125，y90，re186，re188，sm153，bi212，p32，pb212和lu放射性同位素；混雜調(diào)查性藥劑，諸如thioplatin，ps-341，丁酸苯酯，et-18-och3，或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(l-739749，l-744832；多酚，諸如槲皮素(quercetin)，白藜蘆醇(resveratrol)，piceatannol，沒食子酸表沒食子兒茶精(epigallocatechinegallate)，茶黃素(theaflavin)，黃烷醇(flavanol)，原花青素(procyanidins)，白樺脂酸(betulinicacid)及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類(colchicines)；白樺脂酸(betulinicacid)；乙酰喜樹堿，東莨菪亭(scopolectin)，和9-氨基喜樹堿)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)貝沙羅汀(bexarotene)二膦酸鹽類(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)(例如或)，依替膦酸鈉(etidronate)ne-58095，唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronicacid/zoledronate)阿倫膦酸鹽(alendronate)帕米膦酸鹽(pamidronate)替魯膦酸鹽(tiludronate)或利塞膦酸鹽(risedronate)和表皮生長因子受體(egf-r)；疫苗，諸如疫苗；哌立福辛(perifosine)，cox-2抑制劑(例如塞來考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白體抑制劑(例如ps341)；cci-779；tipifarnib(r11577)；orafenib，abt510；bcl-2抑制劑，諸如oblimersensodiumpixantrone；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，諸如lonafarnib(sch6636,sarasartm)；及任何上述各項的藥學(xué)可接受鹽，酸或衍生物；以及兩種或更多種上述各項的組合，諸如chop(環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，和潑尼松龍聯(lián)合療法的縮寫)和folfox(奧沙利鉑(eloxatintm)聯(lián)合5-fu和亞葉酸的治療方案的縮寫)?；焺┻€包括具有止痛，退熱和消炎效果的非類固醇消炎藥。nsaid包括酶環(huán)氧合酶的非選擇性抑制劑。nsaid的具體例子包括阿司匹林(aspirin)，丙酸衍生物諸如布洛芬(ibuprofen)，非諾洛芬(fenoprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，奧沙普秦(oxaprozin)和荼普生(naproxen)，乙酸衍生物諸如吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，依托度酸(etodolac)，雙氯芬酸(diclofenac)，烯醇酸衍生物諸如吡羅昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，替諾昔康(tenoxicam)，屈惡昔康(droxicam)，氯諾昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)，滅酸衍生物諸如甲滅酸(mefenamicacid)，甲氯芬那酸(meclofenamicacid)，氟芬那酸(flufenamicacid)，托芬那酸(tolfenamicacid)，和cox-2抑制劑諸如塞來考昔(celecoxib)，依托考昔(etoricoxib)，羅美考昔(lumiracoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，羅非考昔(rofecoxib)，羅非昔布(rofecoxib)，和伐地考昔(valdecoxib)。nsaid可被指示用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，炎性關(guān)節(jié)病，強直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，萊特爾氏綜合征，急性痛風(fēng)，痛經(jīng)，骨轉(zhuǎn)移疼痛，頭痛和偏頭痛，手術(shù)后疼痛，由于炎癥和組織損傷引起的輕至中度疼痛，發(fā)熱，腸梗阻，和腎絞痛等疾患的癥狀緩解。術(shù)語“細(xì)胞因子”是由一種細(xì)胞群釋放，作為細(xì)胞間介質(zhì)作用于另一細(xì)胞的蛋白質(zhì)的通稱。此類細(xì)胞因子的例子有淋巴因子，單核因子；白介素(il)，諸如il-1，il-1α，il-2，il-3，il-4，il-5，il-6，il-7，il-8，il-9，il-11，il-12，il-15；腫瘤壞死因子，諸如tnf-α或tnf-β；及其它多肽因子，包括lif和kit配體(kl)和γ-干擾素。如本文中使用的，術(shù)語細(xì)胞因子包括來自天然來源或來自重組細(xì)胞培養(yǎng)物的蛋白質(zhì)及天然序列細(xì)胞因子的生物學(xué)活性等效物，包括通過人工合成產(chǎn)生的小分子實體，及其藥劑學(xué)可接受的衍生物和鹽。術(shù)語“pd-1軸結(jié)合拮抗劑”是如下的分子，其抑制pd-1軸結(jié)合配偶與一種或多種它的結(jié)合配偶相互作用，從而去除源自pd-1信號傳導(dǎo)軸上的信號傳導(dǎo)的t細(xì)胞功能障礙–一項結(jié)果是恢復(fù)或增強t細(xì)胞功能(例如增殖，細(xì)胞因子生成，靶細(xì)胞殺傷)。如本文中使用的，pd-1軸結(jié)合拮抗劑包括pd-1結(jié)合拮抗劑，pd-l1結(jié)合拮抗劑和pd-l2結(jié)合拮抗劑。術(shù)語“pd-1結(jié)合拮抗劑”是如下的分子，其降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-1與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-l1，pd-l2)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是抑制pd-1結(jié)合它的結(jié)合配偶的分子。在一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑抑制pd-1結(jié)合pd-l1和/或pd-l2。例如，pd-1結(jié)合拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-1與pd-l1和/或pd-l2相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗pd-1抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑降低由或經(jīng)由t淋巴細(xì)胞上表達的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)介導(dǎo)的負(fù)面共刺激信號(經(jīng)由pd-1介導(dǎo)信號傳導(dǎo))，從而使得功能障礙性t細(xì)胞不太功能障礙性(例如增強對抗原識別的效應(yīng)器應(yīng)答)。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是抗pd-1抗體。在一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述mdx-1106。在另一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述merck3475。在另一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述ct-011。術(shù)語“pd-l1結(jié)合拮抗劑”是如下的分子，其降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l1與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1，b7-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑是抑制pd-l1結(jié)合它的結(jié)合配偶的分子。在一個特定方面，pd-l1結(jié)合拮抗劑抑制pd-l1結(jié)合pd-1和/或b7-1。在一些實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l1與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1，b7-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗pd-l1抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑降低由或經(jīng)由t淋巴細(xì)胞上表達的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)介導(dǎo)的負(fù)面共刺激信號(經(jīng)由pd-l1介導(dǎo)信號傳導(dǎo))，從而使得功能障礙性t細(xì)胞不太功能障礙性(例如增強對抗原識別的效應(yīng)器應(yīng)答)。在一些實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑是抗pd-l1抗體。在一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述yw243.55.s70。在另一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述mdx-1105。在仍有另一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述mpdl3280a。術(shù)語“pd-l2結(jié)合拮抗劑”是如下的分子，其降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l2與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑是抑制pd-l2結(jié)合它的結(jié)合配偶的分子。在一個特定方面，pd-l2結(jié)合拮抗劑抑制pd-l2結(jié)合pd-1。在一些實施方案中，pd-l2拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l2與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗pd-l2抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑降低由或經(jīng)由t淋巴細(xì)胞上表達的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)介導(dǎo)的負(fù)面共刺激信號(經(jīng)由pd-l2介導(dǎo)信號傳導(dǎo))，從而使得功能障礙性t細(xì)胞不太功能障礙性(例如增強對抗原識別的效應(yīng)器應(yīng)答)。在一些實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑是免疫粘附素。術(shù)語“吞噬”意指細(xì)胞對細(xì)胞或顆粒物質(zhì)的內(nèi)在化。在一些實施方案中，吞噬性細(xì)胞或吞噬細(xì)胞為巨噬細(xì)胞或嗜中性粒細(xì)胞。在一些實施方案中，該細(xì)胞是表達人ox40的細(xì)胞。用于測定吞噬的方法是本領(lǐng)域已知的，而且包括使用顯微鏡檢術(shù)來檢測細(xì)胞內(nèi)被內(nèi)在化的另一細(xì)胞的存在。在其它實施方案中，使用facs來檢測吞噬，例如通過檢測細(xì)胞(其可以是可檢測標(biāo)記的，例如用與下述細(xì)胞不同的標(biāo)記物)內(nèi)可檢測標(biāo)記的另一細(xì)胞的存在。如本文中使用的，短語“不擁有實質(zhì)性活性”或“實質(zhì)性無活性”就抗體而言意味著該抗體不展現(xiàn)超出背景水平的活性(在一些實施方案中，統(tǒng)計學(xué)顯著的超出背景水平的)。如本文中使用的，短語“很少至無活性”就抗體而言意味著該抗體不展示生物學(xué)有意義量的功能?？梢砸勒毡绢I(lǐng)域已知的任何測定法或技術(shù)來測量或檢測功能，包括例如本文中描述的那些。在一些實施方案中，抗體功能是刺激效應(yīng)t細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞因子分泌。如本文中所使用的，術(shù)語“生物標(biāo)志物”或“標(biāo)志物”一般指其在組織或細(xì)胞中或上的表達或分泌可以通過已知方法(或本文中所公開的方法)來檢測且預(yù)示或可用于預(yù)測(或幫助預(yù)測)細(xì)胞，組織或患者對治療方案的響應(yīng)性的分子，包括基因，mrna，蛋白質(zhì)，碳水化合物結(jié)構(gòu)，或糖脂。在一些實施方案中，生物標(biāo)志物可以指基因或蛋白質(zhì)，例如在一種或多種細(xì)胞中檢測的基因或蛋白質(zhì)的表達水平。在一些實施方案中，生物標(biāo)志物可以指感興趣的細(xì)胞類型，例如在一份或多份樣品中檢測的感興趣細(xì)胞類型的數(shù)目。“患者樣品”指從癌癥患者得到的細(xì)胞或流體的集合。組織或細(xì)胞樣品的來源可以是實體組織，像來自新鮮的，冷凍的和/或保存的器官或組織樣品或活檢樣品或穿刺樣品；血液或任何血液組分；體液，諸如腦脊液，羊膜液(羊水)，腹膜液(腹水)，或間隙液；來自受試者的妊娠或發(fā)育任何時間的細(xì)胞。組織樣品可能包含在自然界中天然不與組織混雜的化合物，諸如防腐劑，抗凝劑，緩沖劑，固定劑，營養(yǎng)物，抗生素，等等。腫瘤樣品的例子在本文中包括但不限于腫瘤活檢，細(xì)針吸出物，支氣管灌洗液，胸膜液(胸水)，痰液，尿液，手術(shù)標(biāo)本，循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞，血清，血漿，循環(huán)中的血漿蛋白質(zhì)，腹水，衍生自腫瘤或展現(xiàn)出腫瘤樣特性的原代細(xì)胞培養(yǎng)物或細(xì)胞系，以及保存的腫瘤樣品，諸如福爾馬林固定的，石蠟包埋的腫瘤樣品或冷凍的腫瘤樣品。在本文中使用時，短語“基于……表達”意味著關(guān)于本文中的一種或多種生物標(biāo)志物的表達水平或表達的存在或缺失(例如存在或缺失或流行度(例如展現(xiàn)細(xì)胞的百分比))(例如表達fcr的細(xì)胞的存在或缺失或量或流行度，或例如人效應(yīng)細(xì)胞的存在或缺失或量或流行度)的信息用于告知治療決定，包裝插頁上提供的信息，或營銷/促銷指導(dǎo)，等?！熬哂腥诵?yīng)細(xì)胞”的癌癥或生物學(xué)樣品是在診斷測試中在樣品中有人效應(yīng)細(xì)胞(例如浸潤性人效應(yīng)細(xì)胞)存在的癌癥或生物學(xué)樣品?！熬哂斜磉_fcr的細(xì)胞”的癌癥或生物學(xué)樣品是在診斷測試中在樣品中有表達fcr的細(xì)胞(例如浸潤性表達fcr的細(xì)胞)存在的癌癥或生物學(xué)樣品。在一些實施方案中，fcr是fcγr。在一些實施方案中，fcr是活化性fcγr。如本文中使用的，短語“推薦治療”指使用所生成的涉及患者的樣品中c-met的水平或存在的信息或數(shù)據(jù)來鑒定患者為適合或不適合用某種療法治療。在一些實施方案中，所述療法可包含c-met抗體(例如onartuzumab)在一些實施方案中，所述療法可包含vegf拮抗劑(例如貝伐珠單抗)。在一些實施方案中，所述療法可包含抗人ox40激動性抗體。所述信息或數(shù)據(jù)可以是任何形式，書面的，口頭的或電子的。在一些實施方案中，使用所生成的信息或數(shù)據(jù)包括傳達，呈現(xiàn)，報告，存儲，發(fā)送，轉(zhuǎn)移，供應(yīng)，傳輸，遞送，分發(fā)，或其組合。在一些實施方案中，傳達，呈現(xiàn)，報告，存儲，發(fā)送，轉(zhuǎn)移，供應(yīng)，傳輸，遞送，分發(fā)，或其組合是由計算裝置，分析單元或其組合實施的。在一些進一步的實施方案中，傳達，呈現(xiàn)，報告，存儲，發(fā)送，轉(zhuǎn)移，供應(yīng)，傳輸，分發(fā)，或其組合是由個人(例如實驗室或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員)實施的。在一些實施方案中，所述信息或數(shù)據(jù)包括表達fcr的細(xì)胞的量或流行度與參照水平的比較。在一些實施方案中，所述信息或數(shù)據(jù)包括人效應(yīng)細(xì)胞的量或流行度與參照水平的比較。在一些實施方案中，所述信息或數(shù)據(jù)包括樣品中存在或缺失人效應(yīng)細(xì)胞或表達fcr的細(xì)胞的指示。在一些實施方案中，所述信息或數(shù)據(jù)包括特定百分比的細(xì)胞中(例如高流行度)存在表達fcr的細(xì)胞和/或人效應(yīng)細(xì)胞的指示。在一些實施方案中，所述信息或數(shù)據(jù)包括患者適合或不適合用包含抗人ox40激動性抗體的療法治療的指示。術(shù)語“檢測”包括任何檢測手段，包括直接和間接檢測。生物標(biāo)志物與個體增加的臨床益處有關(guān)的“量”或“水平”是生物學(xué)樣品中的可檢測水平。這些可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的及本文中公開的方法來測量。所評估的生物標(biāo)志物的表達水平或量可用于確定對治療的響應(yīng)?！吧叩谋磉_”，“升高的表達水平”或“升高的水平”指相對于對照，諸如不具有疾病或病癥(例如癌癥)的個體，已知對治療(例如用ox40激動劑)有響應(yīng)性的腫瘤，內(nèi)部對照(例如持家型生物標(biāo)志物)，或參照數(shù)(例如設(shè)定的閾量，諸如基于臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的閾)，個體中生物標(biāo)志物的增加的表達或增加的水平?！敖档偷谋磉_”，“降低的表達水平”或“降低的水平”指相對于對照，諸如沒有罹患疾病或病癥(例如癌癥)的個體，已知對治療(例如用ox40激動劑)有響應(yīng)性的腫瘤，內(nèi)部對照(例如持家型生物標(biāo)志物)，或參照數(shù)(例如設(shè)定的閾量，諸如基于臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的閾)，個體中生物標(biāo)志物的降低的表達或降低的水平。在一些實施方案中，降低的表達為較少的表達或無表達。如本文中使用的，術(shù)語“持家基因”或“持家生物標(biāo)志物”可以指認(rèn)為是在正常和/或病理狀態(tài)的細(xì)胞中組成性表達的任何一種或多種基因。例如，此類基因可用作參照，因為它的表達是在不同生理條件間以一致量可檢測的。在一些實施方案中，持家基因可編碼基礎(chǔ)細(xì)胞功能和/或維持所需要的蛋白質(zhì)。術(shù)語“診斷”在本文中用于指對分子或病理學(xué)狀態(tài)，疾病或疾患(例如癌癥)的鑒定或分類。例如，“診斷”可以指特定癌癥類型的鑒定。“診斷”還可以指特定癌癥亞型的分類，例如通過組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或分子特征(例如由一種或一組生物標(biāo)志物(例如特定基因或由所述基因編碼的蛋白質(zhì))的表達表征的亞型)。術(shù)語“幫助做出診斷”在本文中用于指幫助進行關(guān)于特定類型的疾病或病癥(例如癌癥)的癥狀或狀況的存在或性質(zhì)的臨床確定的方法。例如，幫助做出疾病或狀況(例如癌癥)診斷的方法可以包括在來自個體的生物學(xué)樣品中測量特定的生物標(biāo)志物。術(shù)語“樣品”在用于本文時指獲得自或衍生自感興趣的受試者和/或個體的組合物，其包含有待根據(jù)例如物理，生化，化學(xué)和/或生理特點來表征和/或鑒定的細(xì)胞和/或其它分子實體。例如，短語“疾病樣品”或其變體指得自感興趣的受試者的任何樣品，預(yù)計或已知其包含待表征的細(xì)胞和/或分子實體。樣品包括但不限于，原代或培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞系，細(xì)胞上清，細(xì)胞裂解物，血小板，血清，血漿，玻璃體液，淋巴液，滑液，濾泡液(follicularfluid)，精液，羊水，乳，全血，血液衍生的細(xì)胞，尿液，腦脊髓液，唾液，痰，淚，汗液，粘液，腫瘤裂解物，和組織培養(yǎng)液(tissueculturemedium)，組織提取物如勻漿化的組織，腫瘤組織，細(xì)胞提取物，及其組合?！敖M織樣品”或“細(xì)胞樣品”意指從受試者或個體的組織獲得的相似細(xì)胞的集合。組織或細(xì)胞樣品的來源可以是實體組織如來自新鮮，冷凍和/或保存的器官，組織樣品，活組織檢查和/或抽吸物；血液或任何血液成分如血漿；體液如腦脊髓液，羊水，腹膜液或間隙液(interstitialfluid)；來自受試者的妊娠或發(fā)育中任意時間的細(xì)胞。組織樣品還可以是原代或培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞系。任選地，組織或細(xì)胞樣品自患病的組織/器官獲得。組織樣品可以含有在自然界中不天然與組織混雜的化合物，如防腐劑，抗凝血劑，緩沖劑，固定劑，營養(yǎng)物，抗生素等。如本文中使用的，組織樣品的“切片”意指一塊或一片組織樣品，例如從組織樣品上切下來的一薄片組織或細(xì)胞。應(yīng)當(dāng)理解，可以制作多片組織樣品切片并依照本發(fā)明進行分析，只要理解本發(fā)明包含如下方法，其中可以將組織樣品的同一切片用于形態(tài)學(xué)和分子兩個水平的分析或者針對蛋白質(zhì)和核酸進行分析。“關(guān)聯(lián)”或“聯(lián)系”意指以任何方式將第一分析或方案的性能和/或結(jié)果與第二分析或方案的性能和/或結(jié)果進行比較。例如，可以將第一分析或方案的結(jié)果用于實施第二方案，和/或，可以使用第一分析或方案的結(jié)果來決定是否應(yīng)當(dāng)實施第二分析或方案。就多肽分析或方案的實施方案而言，可以使用多肽表達分析或方案的結(jié)果來決定是否應(yīng)當(dāng)實施特定治療方案。就多核苷酸分析或方案的實施方案而言，可以使用多核苷酸表達分析或方案的結(jié)果來決定是否應(yīng)當(dāng)實施特定治療方案?！皞€體響應(yīng)”或“響應(yīng)”可使用指示對個體益處的任何終點評估，包括但不限于：(1)一定程度地抑制疾病進展(例如癌癥進展)，包括減緩和完全阻滯；(2)縮小腫瘤尺寸；(3)抑制(即減輕，減緩或完全終止)癌細(xì)胞浸潤入臨近周圍器官和/或組織；(4)抑制(即減輕，減緩或完全終止)轉(zhuǎn)移；(5)一定程度地減輕與疾病或病癥(例如癌癥)有關(guān)的一種或多種癥狀；(6)存活(包括總體存活和無進展存活)的長度延長或擴展；和/或(9)治療后給定時間點的死亡率降低?；颊邔λ幬镏委煹摹坝行ы憫?yīng)”或“響應(yīng)性”及類似用語指對處于疾病或病癥(諸如癌癥)風(fēng)險或患有疾病或病癥(諸如癌癥)的患者給予的臨床或治療好處。在一個實施方案中，此類好處包括如下任何一項或多項：延長存活(包括總體存活和無進展存活)；導(dǎo)致客觀響應(yīng)(包括完全響應(yīng)或部分響應(yīng))；或改善癌癥體征或癥狀?！把娱L存活”意味著使接受治療的患者的總體存活或無進展存活相對于未接受治療的患者(即相對于未用藥物治療的患者)，或相對于不以指定水平表達生物標(biāo)志物的患者，和/或相對于用已獲批準(zhǔn)的抗腫瘤劑治療的患者有延長。客觀響應(yīng)指可測量響應(yīng)，包括完全響應(yīng)(cr)或部分響應(yīng)(pr)。iii.ox40激動劑本文中提供的是用于預(yù)測具有癌癥的受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即特定生物標(biāo)志物的表達水平與對ox40激動劑治療的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)。例如，諸如cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r等基因的升高的表達水平與對ox40激動劑治療的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)。另外，還發(fā)現(xiàn)諸如csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1等基因的降低的表達水平與對ox40激動劑治療的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)。本文中進一步提供的是用于監(jiān)測ox40激動劑治療的藥效學(xué)活性的方法，其通過測量自受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平來進行，其中該受試者已經(jīng)用ox40激動劑治療，且其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自arg1，ccl2，ccl22，ccl5，ccr5，cd226，cd27，cd274，cd28，cd3e，cd40，cd8a，cd8b，cxcl10，cxcl9，eomes，fasl，fcgr1/cd64，foxp3，gzma，gzmb，havcr2，icam1，ido1，ifng，il10，il12a(tdo2)，il13，il2，il7r，itgam，klrk1，lag3，map4k1，ms4a1，pdcd1，pdcd1lg2，prf1，ptprc，tnf，tnfrsf14，tnfrsf9，和tnfsf4；并基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平確定該治療為展現(xiàn)藥效學(xué)活性，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示對該ox40激動劑治療的藥效學(xué)活性。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即特定生物標(biāo)志物的表達水平在ox40激動劑治療后上調(diào)。本文中還有進一步提供的是用于監(jiān)測受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法，其通過測量自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平來進行，其中該受試者已經(jīng)用ox40激動劑治療，且其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自btla，cd4，cd69，cd80，cd83，cd86，csf2，ctla4，cxcr3，fcgr2b/cd32，fcgr3/cd16，h2-aa，h2-d，h2-k，icos，il10，pdca1，和tnfrsf18；并基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為對所述治療響應(yīng)性或非響應(yīng)性的，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示響應(yīng)性受試者。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即特定生物標(biāo)志物的表達水平在ox40激動劑治療后上調(diào)，特別是在對此類治療響應(yīng)性的腫瘤中。本文中描述的方法中可以使用本領(lǐng)域已知的任何ox40激動劑。在一個方面，ox40激動劑是分離的結(jié)合人ox40的抗體。適合在本發(fā)明的方法中使用的抗體包括結(jié)合人ox40的抗體?？筼x40抗體(例如抗人ox40激動性抗體)的描述可以見美國pg公開文本no.us2015/0307617和國際公開文本no.wo/2015/153513，通過援引將其每一篇完整收入本文。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體以小于或等于約0.45nm的親和力結(jié)合人ox40。在一些實施方案中，該抗人ox40抗體以小于或等于約0.4nm的親和力結(jié)合人ox40。在一些實施方案中，該抗人ox40抗體以小于或等于約0.5nm的親和力結(jié)合人ox40。在一些實施方案中，結(jié)合親和力是使用放射免疫測定法測定的。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體結(jié)合人ox40和食蟹猴ox40。在一些實施方案中，結(jié)合是使用facs測定法測定的。在一些實施方案中，對人ox40的結(jié)合具有約0.2ug/ml的ec50。在一些實施方案中，對人ox40的結(jié)合具有約0.3ug/ml或更低的ec50。在一些實施方案中，對食蟹猴ox40的結(jié)合具有約1.5ug/ml的ec50。在一些實施方案中，對食蟹猴ox40的結(jié)合具有約1.4ug/ml的ec50。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體不結(jié)合大鼠ox40或小鼠ox40。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體是消減性抗人ox40抗體(例如消減表達人ox40的細(xì)胞)。在一些實施方案中，該表達人ox40的細(xì)胞是cd4+效應(yīng)t細(xì)胞。在一些實施方案中，該表達人ox40的細(xì)胞是treg細(xì)胞。在一些實施方案中，消減是通過adcc和/或吞噬進行的。在一些實施方案中，該抗體通過結(jié)合由人效應(yīng)細(xì)胞表達的fcγr和激活人效應(yīng)細(xì)胞功能來介導(dǎo)adcc。在一些實施方案中，該抗體通過結(jié)合由人效應(yīng)細(xì)胞表達的fcγr和激活人效應(yīng)細(xì)胞功能來介導(dǎo)吞噬。例示性人效應(yīng)細(xì)胞包括例如巨噬細(xì)胞，天然殺傷(nk)細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞。在一些實施方案中，該人效應(yīng)細(xì)胞是巨噬細(xì)胞。在一些實施方案中，該人效應(yīng)細(xì)胞是nk細(xì)胞。在一些實施方案中，消減不是通過凋亡進行的。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體具有功能性fc區(qū)。在一些實施方案中，功能性fc區(qū)的效應(yīng)器功能是adcc。在一些實施方案中，功能性fc區(qū)的效應(yīng)器功能是吞噬。在一些實施方案中，功能性fc區(qū)的效應(yīng)器功能是adcc和吞噬。在一些實施方案中，該fc區(qū)是人igg1。在一些實施方案中，該fc區(qū)是人igg4。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體在表達ox40的細(xì)胞(例如treg)中不誘導(dǎo)凋亡。在一些實施方案中，凋亡是使用抗體濃度30ug/ml測定的，例如通過使用膜聯(lián)蛋白v和碘化丙啶染色的treg測定是否發(fā)生凋亡。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體增強cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能，例如通過提高cd4+效應(yīng)t細(xì)胞增殖和/或提高cd4+效應(yīng)t細(xì)胞的γ-干擾素生成(例如與抗人ox40激動性抗體處理之前的增殖和/或細(xì)胞因子生成相比)。在一些實施方案中，該細(xì)胞因子是γ-干擾素。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體提高腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd4+效應(yīng)t細(xì)胞的數(shù)目(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞的總數(shù)，或例如cd45+細(xì)胞中cd4+細(xì)胞的百分比)，例如與抗人ox40激動性抗體處理之前腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd4+t細(xì)胞的數(shù)目相比。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體提高表達γ-干擾素的腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd4+效應(yīng)t細(xì)胞的數(shù)目(例如表達γ-干擾素的cd4+細(xì)胞的總數(shù)，或例如總cd4+細(xì)胞中表達γ-干擾素的cd4+細(xì)胞的百分比)，例如與抗人ox40激動性抗體處理之前表達γ-干擾素的腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd4+t細(xì)胞的數(shù)目相比。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體提高腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd8+效應(yīng)t細(xì)胞的數(shù)目(例如cd8+效應(yīng)t細(xì)胞的總數(shù)，或例如cd45+細(xì)胞中cd8+的百分比)，例如與抗人ox40激動性抗體處理之前腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd8+t效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)目相比。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體提高表達γ-干擾素的腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd8+效應(yīng)t細(xì)胞的數(shù)目(例如總cd8+細(xì)胞中表達γ-干擾素的cd8+細(xì)胞的百分比)，例如與抗人ox40激動性抗體處理之前表達γ-干擾素的腫瘤內(nèi)(浸潤性)cd8+t細(xì)胞的數(shù)目相比。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體增強記憶t細(xì)胞功能，例如通過提高記憶t細(xì)胞增殖和/或提高記憶細(xì)胞的細(xì)胞因子生成。在一些實施方案中，該細(xì)胞因子是γ-干擾素。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體抑制treg功能，例如通過降低效應(yīng)t細(xì)胞功能(例如效應(yīng)t細(xì)胞增殖和/或效應(yīng)t細(xì)胞細(xì)胞因子分泌)的treg遏制。在一些實施方案中，該效應(yīng)t細(xì)胞是cd4+效應(yīng)t細(xì)胞。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體降低腫瘤內(nèi)(浸潤性)treg的數(shù)目(例如treg的總數(shù)或例如cd4+細(xì)胞中fox3p+細(xì)胞的百分比)。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體改造成提高效應(yīng)器功能(例如與野生型igg1中的效應(yīng)器功能相比)。在一些實施方案中，該抗體具有升高的對fcγ受體的結(jié)合。在一些實施方案中，該抗體缺少附著(直接或間接)fc區(qū)的巖藻糖。例如，此類抗體中巖藻糖的量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。在一些實施方案中，該fc區(qū)包含兩分型寡糖，例如其中附著至抗體fc區(qū)的雙觸角寡糖是通過glcnac兩分的。在一些實施方案中，該抗體包含具有一處或多處提高adcc的氨基酸替代的fc區(qū)，例如fc區(qū)位置298，333，和/或334(eu殘基編號方式)處的替代。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體提高表達ox40的靶細(xì)胞中的ox40信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，ox40信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過監(jiān)測nfkb下游信號傳導(dǎo)而檢測的。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體于40℃處理2周后是穩(wěn)定的。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體結(jié)合人效應(yīng)細(xì)胞，例如結(jié)合人效應(yīng)細(xì)胞表達的fcγr(例如活化性fcγr)。在一些實施方案中，該人效應(yīng)細(xì)胞實施(能夠?qū)嵤?adcc效應(yīng)器功能。在一些實施方案中，該人效應(yīng)細(xì)胞實施(能夠?qū)嵤?吞噬效應(yīng)器功能。在一些實施方案中，包含變異igg1fc多肽(其包含消除對人效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合的突變，例如dana突變)的抗人ox40激動性抗體相對于包含天然序列igg1fc部分的抗人ox40激動性抗體具有降低的活性(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能，例如增殖)。在一些實施方案中，包含變異igg1fc多肽(其包含消除對人效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合的突變，例如dana突變)的抗人ox40激動性抗體并不擁有實質(zhì)性活性(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能，例如增殖)。在一些實施方案中，抗人ox40激動性抗體功能需要抗體交聯(lián)。在一些實施方案中，功能是刺激cd4+效應(yīng)t細(xì)胞增殖。在一些實施方案中，抗體交聯(lián)是通過提供粘附至固體表面(例如細(xì)胞培養(yǎng)板)的抗人ox40激動性抗體而測定的。在一些實施方案中，抗體交聯(lián)是通過在該抗體的igg1fc部分中引入突變(例如dana突變)并測試突變體抗體的功能而測定的。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體與ox40l競爭對人ox40的結(jié)合。在一些實施方案中，在體外測定法中添加ox40l并不增強抗人ox40抗體功能。依照另一個實施方案，該抗人ox40激動性抗體包括任何一項下述特性，下述特性的任何組合，或所有下述特性：(1)以小于或等于約0.45nm的親和力結(jié)合人ox40，在一些實施方案中，以小于或等于約0.4nm的親和力結(jié)合人ox40，在一些實施方案中，以小于或等于約0.5nm的親和力結(jié)合人ox40，在一些實施方案中，結(jié)合親和力是使用放射免疫測定法測定的；(2)結(jié)合人ox40和食蟹猴ox40，在一些實施方案中，結(jié)合是使用facs測定法測定的，(3)以約0.2ug/ml的ec50結(jié)合人ox40，在一些實施方案中，以約0.3ug/ml或更低的ec50結(jié)合人ox40，在一些實施方案中，以約1.5ug/ml的ec50結(jié)合食蟹猴ox40，在一些實施方案中，以約1.4ug/ml的ec50結(jié)合食蟹猴ox40，(4)并不實質(zhì)性結(jié)合大鼠ox40或小鼠ox40，(6)是消減性抗人ox40抗體(例如消減表達人ox40的細(xì)胞)，在一些實施方案中，該細(xì)胞是cd4+效應(yīng)t細(xì)胞和/或treg細(xì)胞，(7)增強cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能，例如通過提高cd4+效應(yīng)t細(xì)胞增殖和/或提高cd4+效應(yīng)t細(xì)胞的γ-干擾素生成(例如與抗人ox40激動性抗體處理之前的增殖和/或細(xì)胞因子生成相比)，(8)增強記憶t細(xì)胞功能，例如通過提高記憶t細(xì)胞增殖和/或提高記憶細(xì)胞的細(xì)胞因子生成，(9)抑制treg功能，例如通過降低效應(yīng)t細(xì)胞功能(例如效應(yīng)t細(xì)胞增殖和/或效應(yīng)t細(xì)胞細(xì)胞因子分泌)的treg遏制。在一些實施方案中，該效應(yīng)t細(xì)胞是cd4+效應(yīng)t細(xì)胞，(10)提高表達ox40的靶細(xì)胞中的ox40信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(在一些實施方案中，ox40信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過監(jiān)測nfkb下游信號傳導(dǎo)檢測的)，(11)于40℃處理2周后是穩(wěn)定的，(12)結(jié)合人效應(yīng)細(xì)胞，例如結(jié)合由人效應(yīng)細(xì)胞表達的fcγr，(13)包含變異igg1fc多肽(其包含消除對人效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合的突變，例如n297g)的抗人ox40激動性抗體相對于包含天然序列igg1fc部分的抗人ox40激動性抗體具有降低的活性(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能，例如增殖)，在一些實施方案中，包含變異igg1fc多肽(其包含消除對人效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合的突變，例如n297g)的抗人ox40激動性抗體并不擁有實質(zhì)性活性(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能，例如增殖)，(14)抗人ox40激動性抗體功能需要抗體交聯(lián)(例如通過fc受體結(jié)合)。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。在一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗人ox40激動性抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:26的hvr-l3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:26的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:26的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:26的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:26的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:27的hvr-l3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:27的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:27的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:27的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:27的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2，8或9的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3，10，11，12，13或14的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:2，8或9的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3，10，11，12，13或14的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3。在一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:3，10，11，12，13或14的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:2，8或9的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3，10，11，12，13或14的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:2，8或9的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:3，10，11，12，13或14的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:2，8或9的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:3，10，11，12，13或14的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:4，15，或19的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:7，22，23，24，25，26，27，或28的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:172的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:173的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-l3。在一些實施方案中，hvr-h2不是dmypdaaaasynqkfre(seqidno:222)。在一些實施方案中，hvr-h3不是aprwaaaa(seqidno:223)。在一些實施方案中，hvr-l3不是qaaaaaaat(seqidno:224)。一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:172的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:173的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3。在一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:173的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:172的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:173的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3。在一些實施方案中，hvr-h2不是dmypdaaaasynqkfre(seqidno:222)。在一些實施方案中，hvr-h3不是aprwaaaa(seqidno:223)。在一些實施方案中，hvr-l3不是qaaaaaaat(seqidno:224)。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-l3。在一些實施方案中，hvr-l3不是qaaaaaaat(seqidno:224)。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:172的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:173的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:172的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:173的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:174的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-l3。在一些實施方案中，hvr-h2不是dmypdaaaasynqkfre(seqidno:222)。在一些實施方案中，hvr-h3不是aprwaaaa(seqidno:223)。在一些實施方案中，hvr-l3不是qaaaaaaat(seqidno:224)。共有序列seqidno:172，173，174和175涵蓋上述替代的所有可能組合。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:39的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。在一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:39的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:39的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:39的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:39的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:40的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:40的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:40的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:40的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:40的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30，31，或32的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:39，40或41的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30，31，或32的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:39，40或41的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30，31，或32的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:39，40或41的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:39，40或41的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:30，31，或32的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:39，40或41的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:30，31，或32的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:39，40或41的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:42，43，或44的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供抗人ox40激動性抗體，其包含至少一個，兩個，三個，四個，五個，或六個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:178的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:175的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3和包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3，包含氨基酸序列seqidno:178的hvr-l3，和包含氨基酸序列seqidno:176的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:176的hvr-h2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:178的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗體包含(a)vh域，該vh域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vhhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:176的hvr-h2，和(iii)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一個，至少兩個，或所有三個選自下述的vlhvr序列：(i)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1，(ii)包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:178的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗體，其包含(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1；(b)包含氨基酸序列seqidno:176的hvr-h2；(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3；(d)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(e)包含氨基酸序列seqidno:177的hvr-l2；和(f)包含氨基酸序列seqidno:178的hvr-l3。在任何上述實施方案中，抗ox40激動性抗體是人源化的。在一個實施方案中，抗ox40抗體包含任何上述實施方案或圖11中任何實施方案的hvr，且進一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。在另一個實施方案中，抗ox40抗體包含任何上述實施方案的hvr，且進一步包含包含圖11中所示fr序列的vh和/或vl。另一方面，抗人ox40激動性抗體包含與氨基酸序列seqidno:56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，108，114或116具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，108，114或116中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:seqidno:56，58，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84，86，88，90，92，94，96，98，100，108，114或116中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vh包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。另一方面，提供抗人ox40激動性抗體，其中該抗體包含與氨基酸序列seqidno:57，59，61，63，65，67，69，71，73，75，77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，109，115或117具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:57，59，61，63，65，67，69，71，73，75，77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，109，115或117中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:57，59，61，63，65，67，69，71，73，75，77，79，81，83，85，87，89，91，93，95，97，99，101，109，115或117中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vl包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。另一方面，抗人ox40激動性抗體包含與氨基酸序列seqidno:56具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:56中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:56中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vh包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。另一方面，提供抗人ox40激動性抗體，其中該抗體包含與氨基酸序列seqidno:57具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:57中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:57中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vl包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:7的hvr-l3。另一方面，抗人ox40激動性抗體包含與氨基酸序列seqidno:94具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:94中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:94中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vh包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。另一方面，提供抗人ox40激動性抗體，其中該抗體包含與氨基酸序列seqidno:95具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:95中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:95中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vl包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:26的hvr-l3。另一方面，抗人ox40激動性抗體包含與氨基酸序列seqidno:96具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:96中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:96中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vh包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:2的hvr-h1，(b)包含氨基酸序列seqidno:3的hvr-h2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:4的hvr-h3。另一方面，提供抗人ox40激動性抗體，其中該抗體包含與氨基酸序列seqidno:97具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:97中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:97中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vl包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:5的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:6的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:27的hvr-l3。另一方面，抗人ox40激動性抗體包含與氨基酸序列seqidno:118，120，122，124，126，128，130，132，134，136，138，140，142，144，146，148具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:118，120，122，124，126，128，130，132，134，136，138，140，142，144，146，148中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:118，120，122，124，126，128，130，132，134，136，138，140，142，144，146，148中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vh包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:29的hvr-h1，(b)包含氨基酸序列seqidno:30的hvr-h2，和(c)包含氨基酸序列seqidno:33的hvr-h3。另一方面，提供抗人ox40激動性抗體，其中該抗體包含與氨基酸序列seqidno:119，121，123，125，127，129，131，133，135，137，139，141，143，145，147，149具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗人ox40激動性抗體保留結(jié)合ox40的能力。在某些實施方案中，在seqidno:119，121，123，125，127，129，131，133，135，137，139，141，143，145，147，149中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗人ox40激動性抗體包含seqidno:119，121，123，125，127，129，131，133，135，137，139，141，143，145，147，149中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在特定實施方案中，該vl包含一個，兩個或三個選自下述的hvr：(a)包含氨基酸序列seqidno:37的hvr-l1；(b)包含氨基酸序列seqidno:39的hvr-l2；和(c)包含氨基酸序列seqidno:42的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:56和seqidno:57中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:58和seqidno:59中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:60和seqidno:61中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:62和seqidno:63中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:64和seqidno:65中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:66和seqidno:67中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:68和seqidno:69中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:70和seqidno:71中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:72和seqidno:73中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:74和seqidno:75中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:76和seqidno:77中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:78和seqidno:79中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:80和seqidno:81中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:82和seqidno:83中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:84和seqidno:85中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:86和seqidno:87中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:88和seqidno:89中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:90和seqidno:91中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:92和seqidno:93中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:94和seqidno:95中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:96和seqidno:97中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:98和seqidno:99中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:100和seqidno:101中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:108和seqidno:109中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:114和seqidno:115中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:116和seqidno:117中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:118和seqidno:119中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:120和seqidno:121中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:122和seqidno:123中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:124和seqidno:125中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:126和seqidno:127中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:128和seqidno:129中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別seqidno:130和seqidno:131在中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:132和seqidno:133中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:134和seqidno:135中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:136和seqidno:137中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:138和seqidno:139中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:140和seqidno:141中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別seqidno:142和seqidno:143在中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:144和seqidno:145中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:146和seqidno:147中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。另一方面，提供抗人ox40激動性抗體，其中該抗體包含上文提供的任何實施方案中的vh和上文提供的任何實施方案中的vl。在一些實施方案中，該ox40激動性抗體是medi6469。在一些實施方案中，該ox40激動性抗體是medi0562。又一方面，本發(fā)明提供與本文中提供的抗人ox40抗體結(jié)合相同表位的抗體。在一些實施方案中，該抗體是抗人ox40激動性抗體。在本發(fā)明的又一方面，依照任何上述實施方案的抗ox40抗體是單克隆抗體，包括嵌合抗體，人源化抗體或人抗體。在一個實施方案中，抗ox40抗體是抗體片段，例如fv，fab，fab’，scfv，雙抗體，或f(ab’)2片段。在另一個實施方案中，該抗體是全長抗體，例如完整igg1抗體或其它抗體類或同種型，如本文中定義的。在一些實施方案中，該抗體是全長完整igg4抗體。下文提供與ox40多肽和ox40抗體對應(yīng)的例示性氨基酸序列。表2：氨基酸序列在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是us7,550,140中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsnytmnwvrqapgkglewvsaisgsggstyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakdrysqvhyaldywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:183)的重鏈和/或包含序列divmtqspdslpvtpgepasiscrssqsllhsngynyldwylqkagqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycqqyynhpttfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:184)的輕鏈。在一些實施方案中，該抗體包含us7,550,140中描述的抗體008的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含us7,550,140中描述的抗體008的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是us7,550,140中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含序列maevqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsnytmnwvrqapgkglewvsaisgsggstyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakdrysqvhyaldywgqgtlvtvlegtggsggtgsgtgtseldiqmtqspdslpvtpgepasiscrssqsllhsngynyldwylqkagqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycqqyynhpttfgqgtkleikraa(seqidno:185)。在一些實施方案中，該抗體包含us7,550,140中描述的抗體sc02008的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含us7,550,140中描述的抗體sc02008的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是us7,550,140中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlvesggglvhpggslrlscagsgftfssyamhwvrqapgkglewvsaigtgggtyyadsvmgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarydnvmglywfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:186)的重鏈和/或包含序列eivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwppafgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:187)的輕鏈。在一些實施方案中，該抗體包含us7,550,140中描述的抗體023的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含us7,550,140中描述的抗體023的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是us7,960,515中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssysmnwvrqapgkglewvsyissssstidyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslrdedtavyycaresgwylfdywgqgtlvtvss(seqidno:188)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgisswlawyqqkpekapksliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqynsypptfgggtkveik(seqidno:189)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含us7,960,515中描述的抗體11d4的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含us7,960,515中描述的抗體11d4的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是us7,960,515中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlvesggglvqpgrslrlscaasgftfddyamhwvrqapgkglewvsgiswnsgsigyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtalyycakdqstadyyfyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:190)的重鏈和/或包含序列eivvtqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwptfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:191)的輕鏈。在一些實施方案中，該抗體包含us7,960,515中描述的抗體18d8的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含us7,960,515中描述的抗體18d8的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2012/027328中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgselkkpgasvkvsckasgytftdysmhwvrqapgqglkwmgwintetgeptyaddfkgrfvfsldtsvstaylqisslkaedtavyycanpyydyvsyyamdywgqgttvtvss(seqidno:192)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvstavawyqqkpgkapklliysasylytgvpsrfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqqhystprtfgqgtkleik(seqidno:193)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2012/027328中描述的抗體hu106-222的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2012/027328中描述的抗體hu106-222的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2012/027328中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlvesggglvqpggslrlscaaseyefpshdmswvrqapgkglelvaainsdggstyypdtmerrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarhyddyyawfaywgqgtmvtvss(seqidno:194)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列eivltqspatlslspgeratlscrasksvstsgysymhwyqqkpgqaprlliylasnlesgvparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqhsrelpltfgggtkveik(seqidno:195)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2012/027328中描述的抗體hu119-122的至少一種，兩種，三種，四種，五種或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2012/027328中描述的抗體hu119-122的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2013/028231中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列mylglnyvfivfllngvqsevkleesggglvqpggsmklscaasgftfsdawmdwvrqspekglewvaeirskannhatyyaesvngrftisrddskssvylqmnslraedtgiyyctwgevfyfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyitcnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:196)的重鏈和/或包含序列mrpsiqflglllfwlhgaqcdiqmtqspsslsaslggkvtitckssqdinkyiawyqhkpgkgprllihytstlqpgipsrfsgsgsgrdysfsisnlepediatyyclqydnlltfgagtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:197)的輕鏈。在一些實施方案中，該抗人ox40激動性抗體包含包含序列mylglnyvfivfllngvqsevkleesggglvqpggsmklscaasgftfsdawmdwvrqspekglewvaeirskannhatyyaesvngrftisrddskssvylqmnslraedtgiyyctwgevfyfdywgqgttltvss(seqidno:198)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列mrpsiqflglllfwlhgaqcdiqmtqspsslsaslggkvtitckssqdinkyiawyqhkpgkgprllihytstlqpgipsrfsgsgsgrdysfsisnlepediatyyclqydnlltfgagtklelk(seqidno:199)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2013/028231中描述的抗體mabch119-43-1的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2013/028231中描述的抗體mabch119-43-1的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2013/038191中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlqqsgpelvkpgasvkmsckasgytftsyvmhwvkqkpgqglewigyinpyndgtkynekfkgkatltsdkssstaymelssltsedsavyycanyygsslsmdywgqgtsvtvss(seqidno:200)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdisnylnwyqqkpdgtvklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpwtfgggtkleikr(seqidno:201)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2013/038191中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2013/038191中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2013/038191中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列evqlqqsgpelvkpgasvkiscktsgytfkdytmhwvkqshgkslewiggiypnnggstynqnfkdkatltvdkssstaymefrsltsedsavyycarmgyhgphldfdvwgagttvtvsp(seqidno:202)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列divmtqshkfmstslgdrvsitckasqdvgaavawyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgggsgtdftltisnvqsedltdyfcqqyinypltfgggtkleikr(seqidno:203)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2013/038191中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2013/038191中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyvmhwvrqapgqrlewmgyinpyndgtkynekfkgrvtitsdtsastaymelsslrsedtavyycanyygsslsmdywgqgtlvtvss(seqidno:204)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdisnylnwyqqkpgkapklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyycqqgntlpwtfgqgtkveikr(seqidno:205)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyvmhwvrqapgqrlewmgyinpyndgtkynekfkgrvtitsdtsastaymelsslrsedtavyycanyygsslsmdywgqgtlvtvss(seqidno:204)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdisnylnwyqqkpgkavklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyfcqqgntlpwtfgqgtkveikr(seqidno:206)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyvmhwvrqapgqrlewigyinpyndgtkynekfkgratitsdtsastaymelsslrsedtavyycanyygsslsmdywgqgtlvtvss(seqidno:207)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdisnylnwyqqkpgkapklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyycqqgntlpwtfgqgtkveikr(seqidno:205)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyvmhwvrqapgqrlewigyinpyndgtkynekfkgratitsdtsastaymelsslrsedtavyycanyygsslsmdywgqgtlvtvss(seqidno:207)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdisnylnwyqqkpgkavklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyfcqqgntlpwtfgqgtkveikr(seqidno:206)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyvmhwvrqapgqrlewigyinpyndgtkynekfkgratltsdksastaymelsslrsedtavyycanyygsslsmdywgqgtlvtvss(seqidno:208)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdisnylnwyqqkpgkapklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyycqqgntlpwtfgqgtkveikr(seqidno:205)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyvmhwvrqapgqrlewigyinpyndgtkynekfkgratltsdksastaymelsslrsedtavyycanyygsslsmdywgqgtlvtvss(seqidno:208)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdisnylnwyqqkpgkavklliyytsrlhsgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyfcqqgntlpwtfgqgtkveikr(seqidno:206)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆20e5的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfkdytmhwvrqapgqglewmggiypnnggstynqnfkdrvtitadkststaymelsslrsedtavyycarmgyhgphldfdvwgqgttvtvss(seqidno:209)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvgaavawyqqkpgkapklliywastrhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyinypltfgggtkveikr(seqidno:210)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfkdytmhwvrqapgqglewmggiypnnggstynqnfkdrvtitadkststaymelsslrsedtavyycarmgyhgphldfdvwgqgttvtvss(seqidno:209)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvgaavawyqqkpgkapklliywastrhtgvpdrfsgggsgtdftltisslqpedfatyycqqyinypltfgggtkveikr(seqidno:211)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfkdytmhwvrqapgqglewiggiypnnggstynqnfkdrvtltadkststaymelsslrsedtavyycarmgyhgphldfdvwgqgttvtvss(seqidno:212)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvgaavawyqqkpgkapklliywastrhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyinypltfgggtkveikr(seqidno:210)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfkdytmhwvrqapgqglewiggiypnnggstynqnfkdrvtltadkststaymelsslrsedtavyycarmgyhgphldfdvwgqgttvtvss(seqidno:212)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvgaavawyqqkpgkapklliywastrhtgvpdrfsgggsgtdftltisslqpedfatyycqqyinypltfgggtkveikr(seqidno:211)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfkdytmhwvrqapgqglewiggiypnnggstynqnfkdratltvdkststaymelsslrsedtavyycarmgyhgphldfdvwgqgttvtvss(seqidno:213)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvgaavawyqqkpgkapklliywastrhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyinypltfgggtkveikr(seqidno:210)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是wo2014/148895a1中描述的抗ox40抗體。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體包含包含序列qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfkdytmhwvrqapgqglewiggiypnnggstynqnfkdratltvdkststaymelsslrsedtavyycarmgyhgphldfdvwgqgttvtvss(seqidno:213)的重鏈可變區(qū)和/或包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqdvgaavawyqqkpgkapklliywastrhtgvpdrfsgggsgtdftltisslqpedfatyycqqyinypltfgggtkveikr(seqidno:211)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含wo2014/148895a1中描述的抗體克隆12h3的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是l106bd(pharmingen產(chǎn)品號340420)。在一些實施方案中，該抗體包含抗體l106(bdpharmingen產(chǎn)品號340420)的至少一種，兩種，三種，四種，五種或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含抗體l106(bdpharmingen產(chǎn)品號340420)的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是act35(santacruzbiotechnology，目錄號20073)。在一些實施方案中，該抗體包含抗體act35(santacruzbiotechnology，目錄號20073)的至少一種，兩種，三種，四種，五種或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含抗體act35(santacruzbiotechnology，目錄號20073)的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是medi6469。在一些實施方案中，該抗體包含抗體medi6469的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含抗體medi6469的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。在一些實施方案中，該激動性抗人ox40抗體是medi0562。在一些實施方案中，該抗體包含抗體medi0562的至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種高變區(qū)(hvr)序列。在一些實施方案中，該抗體包含抗體medi0562的重鏈可變區(qū)序列和/或輕鏈可變區(qū)序列。其它ox40激動劑對本文所述方法有用的ox40激動劑絕非意圖限于抗體。涵蓋非抗體ox40激動劑，而且是本領(lǐng)域公知的。如上所述，ox40l(也稱作cd134l)充當(dāng)ox40的配體。因此，呈現(xiàn)部分或整個ox40l的激動劑可充當(dāng)ox40激動劑。在一些實施方案中，ox40激動劑可包括一個或多個ox40l胞外域。ox40l胞外域的例子可包括ox40結(jié)合域。在一些實施方案中，ox40激動劑可以是可溶性形式的ox40l，其包括一個或多個ox40l胞外域但缺乏該蛋白質(zhì)的其它，不溶性域，例如跨膜域。在一些實施方案中，ox40激動劑是包括能夠結(jié)合ox40l的一個或多個ox40l胞外域的可溶性蛋白質(zhì)。在一些實施方案中，ox40激動劑可連接至另一蛋白質(zhì)域，例如為了提高其有效性，半衰期，或其它期望特征。在一些實施方案中，ox40激動劑可包括連接至免疫球蛋白fc域的一個或多個ox40l胞外域。在一些實施方案中，ox40激動劑可以是美國專利no.7,696,175中描述的任一ox40激動劑。在一些實施方案中，ox40激動劑可以是寡聚或多聚分子。例如，ox40激動劑可含有一個或多個容許蛋白質(zhì)寡聚化的域(例如亮氨酸拉鏈域)。在一些實施方案中，ox40激動劑可包括連接至一個或多個亮氨酸拉鏈域的一個或多個ox40l胞外域。在一些實施方案中，ox40激動劑可以是歐洲專利no.ep0672141b1中描述的任一ox40激動劑。在一些實施方案中，ox40激動劑可以是三聚ox40l融合蛋白。例如，ox40激動劑可包括連接至免疫球蛋白fc域和三聚化域(包括但不限于異亮氨酸拉鏈域)的一個或多個ox40l胞外域。在一些實施方案中，ox40激動劑可以是國際公開文本no.wo2006/121810中描述的任一ox40激動劑。在一些實施方案中，該ox40激動劑是medi6383。又一方面，依照任何上述實施方案的抗ox40激動劑和/或抗體可單一地或組合地并入下文描述的任何特征。1.抗體親和力在某些實施方案中，本文中提供的抗體具有≤1μm，≤100nm，≤10nm，≤1nm，≤0.1nm，≤0.01nm，或≤0.001nm的解離常數(shù)(kd)(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如，10-9m至10-13m)。在一個實施方案中，kd是通過放射性標(biāo)記抗原結(jié)合測定法(ria)來測量的。在一個實施方案中，用fab型式的感興趣抗體及其抗原實施ria。例如，通過在存在未標(biāo)記抗原的滴定系列的情況中用最小濃度的(125i)標(biāo)記抗原平衡fab，然后用抗fab抗體包被板捕捉結(jié)合的抗原來測量fab對抗原的溶液結(jié)合親和力(見例如chen等,j.mol.biol.293:865-881(1999))。為了建立測定法的條件，將多孔板(thermoscientific)用50mm碳酸鈉(ph9.6)中的5μg/ml捕捉用抗fab抗體(cappellabs)包被過夜，隨后用pbs中的2％(w/v)牛血清清蛋白于室溫(約23℃)封閉2-5小時。在非吸附板(nunc#269620)中，將100pm或26pm[125i]-抗原與連續(xù)稀釋的感興趣fab(例如與presta等,cancerres.57:4593-4599(1997)中抗vegf抗體，fab-12的評估一致)混合。然后將感興趣的fab溫育過夜；然而，溫育可持續(xù)更長時間(例如約65小時)以確保達到平衡。此后，將混合物轉(zhuǎn)移至捕捉板，于室溫溫育(例如1小時)。然后除去溶液，并用pbs中的0.1％聚山梨酯20(tween-)洗板8次。平板干燥后，加入150μl/孔閃爍液(microscint-20tm；packard)，然后在topcounttm伽馬計數(shù)器(packard)上對平板計數(shù)10分鐘。選擇各fab給出小于或等于最大結(jié)合之20％的濃度用于競爭性結(jié)合測定法。依照另一個實施方案，kd是使用表面等離振子共振測定法測量的。例如，于25℃使用固定化抗原cm5芯片在約10個響應(yīng)單位(ru)使用-2000或-3000(biacore,inc.,piscataway,nj)實施測定法。在一個實施方案中，依照供應(yīng)商的用法說明書用鹽酸n-乙基-n’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(edc)和n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)活化羧甲基化右旋糖苷生物傳感器芯片(cm5,biacore,inc.)。將抗原用10mm乙酸鈉ph4.8稀釋至5μg/ml(約0.2μm)，然后以5μl/分鐘的流速注射以獲得約10個響應(yīng)單位(ru)的偶聯(lián)蛋白質(zhì)。注入抗原后，注入1m乙醇胺以封閉未反應(yīng)基團。為了進行動力學(xué)測量，于25℃以約25μl/分鐘的流速注入在含0.05％聚山梨酯20(tween-20tm)表面活性劑的pbs(pbst)中兩倍連續(xù)稀釋的fab(0.78nm至500nm)。使用簡單一對一朗格繆爾(langmuir)結(jié)合模型(evaluationsoftwareversion3.2)通過同時擬合結(jié)合和解離傳感圖計算結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)。平衡解離常數(shù)(kd)以比率koff/kon計算。見例如chen等,j.mol.biol.293:865-881(1999)。如果根據(jù)上文表面等離振子共振測定法，結(jié)合速率超過106m-1s-1，那么結(jié)合速率可使用熒光淬滅技術(shù)來測定，即根據(jù)分光計諸如配備了斷流裝置的分光光度計(avivinstruments)或8000系列slm-amincotm分光光度計(thermospectronic)中用攪拌比色杯的測量，在存在濃度漸增的抗原的情況中，測量pbsph7.2中20nm抗抗原抗體(fab形式)于25℃的熒光發(fā)射強度(激發(fā)＝295nm；發(fā)射＝340nm，16nm帶通)的升高或降低。2.抗體片段在某些實施方案中，本文中提供的抗體是抗體片段?？贵w片段包括但不限于fab，fab’，fab’-sh，f(ab’)2，fv，和scfv片段，及下文所描述的其它片段。關(guān)于某些抗體片段的綜述，見hudson等,nat.med.9：129-134(2003)。關(guān)于scfv片段的綜述，見例如pluckthün,于thepharmacologyofmonoclonalantibodies,第113卷,rosenburg和moore編,(springer-verlag,newyork),第269-315頁(1994)；還可見wo93/16185；及美國專利no.5,571,894和5,587,458。關(guān)于包含補救受體結(jié)合表位殘基，并且具有延長的體內(nèi)半衰期的fab和f(ab’)2片段的討論，見美國專利no.5,869,046。雙抗體是具有兩個抗原結(jié)合位點的抗體片段，其可以是二價的或雙特異性的。見例如ep404,097；wo1993/01161；hudson等,nat.med.9：129-134(2003)；及hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993)。三抗體和四抗體也記載于hudson等,nat.med.9:129-134(2003)。單域抗體是包含抗體的整個或部分重鏈可變域或整個或部分輕鏈可變域的抗體片段。在某些實施方案中，單域抗體是人單域抗體(domantis,inc.,waltham,ma；見例如美國專利no.6,248,516b1)?？梢酝ㄟ^多種技術(shù)，包括但不限于對完整抗體的蛋白水解消化及重組宿主細(xì)胞(例如大腸桿菌或噬菌體)的生成來生成抗體片段，如本文中所描述的。3.嵌合抗體和人源化抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體記載于例如美國專利no.4,816,567；及morrison等,proc.natl.acad.sci.usa,81:6851-6855(1984))。在一個例子中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如，自小鼠，大鼠，倉鼠，家兔，或非人靈長類，諸如猴衍生的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在又一個例子中，嵌合抗體是“類轉(zhuǎn)換的”抗體，其中類或亞類已經(jīng)自親本抗體的類或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結(jié)合片段。在某些實施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。通常，將非人抗體人源化以降低對人的免疫原性，同時保留親本非人抗體的特異性和親和力。一般地，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中hvr，例如cdr(或其部分)自非人抗體衍生，而fr(或其部分)自人抗體序列衍生。任選地，人源化抗體還會至少包含人恒定區(qū)的一部分。在一些實施方案中，將人源化抗體中的一些fr殘基用來自非人抗體(例如衍生hvr殘基的抗體)的相應(yīng)殘基替代，例如以恢復(fù)或改善抗體特異性或親和力。人源化抗體及其生成方法綜述于例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008)，并且進一步記載于例如riechmann等,nature332:323-329(1988)；queen等,proc.nat’lacad.sci.usa86:10029-10033(1989)；美國專利no.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409；kashmiri等,methods36:25-34(2005)(描述了特異性決定區(qū)(sdr)嫁接)；padlan,mol.immunol.28：489-498(1991)(描述了“重修表面”)；dall’acqua等,methods36：43-60(2005)(描述了“fr改組”)；及osbourn等,methods36:61-68(2005)和klimka等,br.j.cancer,83:252-260(2000)(描述了fr改組的“引導(dǎo)選擇”方法)?？梢杂糜谌嗽椿娜丝蚣軈^(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合(best-fit)”方法選擇的框架區(qū)(見例如sims等,j.immunol.151:2296(1993))；自輕或重鏈可變區(qū)的特定亞組的人抗體的共有序列衍生的框架區(qū)(見例如carter等,proc.natl.acad.sci.usa,89:4285(1992)；及presta等,j.immunol.,151:2623(1993))；人成熟的(體細(xì)胞突變的)框架區(qū)或人種系框架區(qū)(見例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008))；和通過篩選fr文庫衍生的框架區(qū)(見例如baca等,j.biol.chem.272：10678-10684(1997)及rosok等,j.biol.chem.271:22611-22618(1996))。4.人抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是人抗體?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的多種技術(shù)來生成人抗體。一般地，人抗體記載于vandijk和vandewinkel,curr.opin.pharmacol.5：368-74(2001)及l(fā)onberg,curr.opin.immunol.20:450-459(2008)。可以通過對轉(zhuǎn)基因動物施用免疫原來制備人抗體，所述轉(zhuǎn)基因動物已經(jīng)修飾為響應(yīng)抗原性攻擊而生成完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體。此類動物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座，其替換內(nèi)源免疫球蛋白基因座，或者其在染色體外存在或隨機整合入動物的染色體中。在此類轉(zhuǎn)基因小鼠中，一般已經(jīng)將內(nèi)源免疫球蛋白基因座滅活。關(guān)于自轉(zhuǎn)基因動物獲得人抗體的方法的綜述，見lonberg,nat.biotech.23:1117-1125(2005)。還可見例如美國專利no.6,075,181和6,150,584，其描述了xenomousetm技術(shù)；美國專利no.5,770,429，其描述了技術(shù)；美國專利no.7,041,870，其描述了k-m技術(shù)，和美國專利申請公開文本no.us2007/0061900，其描述了技術(shù))?？梢岳缤ㄟ^與不同人恒定區(qū)組合進一步修飾來自由此類動物生成的完整抗體的人可變區(qū)。也可以通過基于雜交瘤的方法生成人抗體。已經(jīng)描述了用于生成人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異骨髓瘤細(xì)胞系(見例如kozborj.immunol.,133:3001(1984)；brodeur等,monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications,第51-63頁(marceldekker,inc.,newyork,1987)；及boerner等,j.immunol.,147:86(1991))。經(jīng)由人b細(xì)胞雜交瘤技術(shù)生成的人抗體也記載于li等,proc.natl.acad.sci.usa,103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些例如記載于美國專利no.7,189,826(其描述了自雜交瘤細(xì)胞系生成單克隆人igm抗體)和ni,xiandaimianyixue,26(4):265-268(2006)(其描述了人-人雜交瘤)的。人雜交瘤技術(shù)(trioma技術(shù))也記載于vollmers和brandlein,histologyandhistopathology,20(3):927-937(2005)及vollmers和brandlein,methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology,27(3):185-91(2005)。也可以通過分離自人衍生的噬菌體展示文庫選擇的fv克隆可變域序列生成人抗體。然后，可以將此類可變域序列與期望的人恒定域組合。下文描述了自抗體文庫選擇人抗體的技術(shù)。5.文庫衍生的抗體可以通過對組合文庫篩選具有期望的一種或多種活性的抗體來分離本發(fā)明的抗體。例如，用于生成噬菌體展示文庫并對此類文庫篩選擁有期望結(jié)合特征的抗體的多種方法是本領(lǐng)域中已知的。此類方法綜述于例如hoogenboom等,于methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,2001)，并且進一步記載于例如mccafferty等,nature348:552-554；clackson等,nature352:624-628(1991)；marks等,j.mol.biol.222:581-597(1992)；marks和bradbury,于methodsinmolecularbiology248:161-175(lo編,humanpress,totowa,nj,2003)；sidhu等,j.mol.biol.338(2):299-310(2004)；lee等,j.mol.biol.340(5):1073-1093(2004)；fellouse,proc.natl.acad.sci.usa101(34):12467-12472(2004)；及l(fā)ee等,j.immunol.methods284(1-2):119-132(2004)。在某些噬菌體展示方法中，將vh和vl基因的全集分別通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(pcr)克隆，并在噬菌體文庫中隨機重組，然后可以對所述噬菌體文庫篩選抗原結(jié)合噬菌體，如記載于winter等,ann.rev.immunol.,12:433-455(1994)的。噬菌體通常以單鏈fv(scfv)片段或以fab片段展示抗體片段。來自經(jīng)免疫的來源的文庫提供針對免疫原的高親和力抗體，而不需要構(gòu)建雜交瘤?；蛘?，可以(例如自人)克隆天然全集以在沒有任何免疫的情況中提供針對一大批非自身和還有自身抗原的抗體的單一來源，如由griffiths等,emboj,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通過自干細(xì)胞克隆未重排的v基因區(qū)段，并使用含有隨機序列的pcr引物編碼高度可變的cdr3區(qū)并在體外實現(xiàn)重排來合成生成未免疫文庫，如由hoogenboom和winter,j.mol.biol.,227:381-388(1992)所描述的。描述人抗體噬菌體文庫的專利公開文本包括例如：美國專利no.5,750,373，和美國專利公開文本no.2005/0079574,2005/0119455,2005/0266000,2007/0117126,2007/0160598,2007/0237764,2007/0292936和2009/0002360。認(rèn)為自人抗體文庫分離的抗體或抗體片段是本文中的人抗體或人抗體片段。6.多特異性抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結(jié)合特異性的單克隆抗體。在某些實施方案中，結(jié)合特異性之一針對ox40，而另一種針對任何其它抗原。在某些實施方案中，雙特異性抗體可以結(jié)合ox40的兩個不同表位。也可以使用雙特異性抗體來將細(xì)胞毒劑定位于表達ox40的細(xì)胞。雙特異性抗體可以以全長抗體或抗體片段制備。用于生成多特異性抗體的技術(shù)包括但不限于具有不同特異性的兩對免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表達(見milstein和cuello,nature305:537(1983))，wo93/08829，和traunecker等,emboj.10:3655(1991))，和“節(jié)-入-穴”工程化(見例如美國專利no.5,731,168)。也可以通過用于生成抗體fc-異二聚體分子的工程化靜電操縱效應(yīng)(wo2009/089004a1)；交聯(lián)兩個或更多個抗體或片段(見例如美國專利no.4,676,980,及brennan等,science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉鏈來生成雙特異性抗體(見例如kostelny等,j.immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于生成雙特異性抗體片段的“雙抗體”技術(shù)(見例如hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa,90:6444-6448(1993))；及使用單鏈fv(sfv)二聚體(見例如gruber等,j.immunol.,152:5368(1994))；及如例如tutt等,j.immunol.147:60(1991)中所描述的，制備三特異性抗體來生成多特異性抗體。本文中還包括具有三個或更多個功能性抗原結(jié)合位點的工程化改造抗體，包括“章魚抗體”(見例如us2006/0025576a1)。本文中的抗體或片段還包括包含結(jié)合ox40及另一種不同抗原的抗原結(jié)合位點的“雙重作用fab”或“daf”(見例如us2008/0069820)。7.抗體變體在某些實施方案中，涵蓋本文中提供的抗體的氨基酸序列變體。例如，可以期望改善抗體的結(jié)合親和力和/或其它生物學(xué)特性?？梢酝ㄟ^將合適的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或者通過肽合成來制備抗體的氨基酸序列變體。此類修飾包括例如對抗體的氨基酸序列內(nèi)的殘基的刪除，和/或插入和/或替代。可以進行刪除，插入，和替代的任何組合以得到最終的構(gòu)建體，只要最終的構(gòu)建體擁有期望的特征，例如，抗原結(jié)合。a)替代，插入，和刪除變體在某些實施方案中，提供了具有一處或多處氨基酸替代的抗體變體。替代誘變感興趣的位點包括hvr和fr。保守替代在表a中在“優(yōu)選的替代”的標(biāo)題下顯示。更實質(zhì)的變化在表a中在“例示性替代”的標(biāo)題下提供，并且如下文參照氨基酸側(cè)鏈類別進一步描述的?？梢詫被崽娲敫信d趣的抗體中，并且對產(chǎn)物篩選期望的活性，例如保留/改善的抗原結(jié)合，降低的免疫原性，或改善的adcc或cdc。表a初始?xì)埢拘蕴娲鷥?yōu)選的替代ala(a)val；leu；ilevalarg(r)lys；gln；asnlysasn(n)gln；his；asp,lys；argglnasp(d)glu；asnglucys(c)ser；alasergln(q)asn；gluasnglu(e)asp；glnaspgly(g)alaalahis(h)asn；gln；lys；argargile(i)leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸leuleu(l)正亮氨酸；ile；val；met；ala；pheilelys(k)arg；gln；asnargmet(m)leu；phe；ileleuphe(f)trp；leu；val；ile；ala；tyrtyrpro(p)alaalaser(s)thrthrthr(t)val；sersertrp(w)tyr；phetyrtyr(y)trp；phe；thr；serpheval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸leu依照共同的側(cè)鏈特性，氨基酸可以如下分組：(1)疏水性的：正亮氨酸,met,ala,val,leu,ile；(2)中性，親水性的：cys,ser,thr,asn,gln；(3)酸性的：asp,glu；(4)堿性的：his,lys,arg；(5)影響鏈取向的殘基：gly,pro；(6)芳香族的：trp,tyr,phe。非保守替代會需要用這些類別之一的成員替換另一個類別的。一類替代變體牽涉替代親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個或多個高變區(qū)殘基。一般地，為進一步研究選擇的所得變體相對于親本抗體會具有某些生物學(xué)特性的改變(例如改善)(例如升高的親和力，降低的免疫原性)和/或會基本上保留親本抗體的某些生物學(xué)特性。例示性的替代變體是親和力成熟的抗體，其可以例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術(shù)諸如本文中所描述的那些技術(shù)來方便地生成。簡言之，將一個或多個hvr殘基突變，并將變體抗體在噬菌體上展示，并對其篩選特定的生物學(xué)活性(例如結(jié)合親和力)?？梢詫vr做出變化(例如，替代)，例如以改善抗體親和力?？梢詫vr“熱點”，即由在體細(xì)胞成熟過程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基(見例如chowdhury,methodsmol.biol.207:179-196(2008))，和/或接觸抗原的殘基做出此類變化，其中對所得的變體vh或vl測試結(jié)合親和力。通過次級文庫的構(gòu)建和再選擇進行的親和力成熟已經(jīng)記載于例如hoogenboom等,于methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,(2001))。在親和力成熟的一些實施方案中，通過多種方法(例如，易錯pcr，鏈改組，或寡核苷酸指導(dǎo)的誘變)將多樣性引入為成熟選擇的可變基因。然后，創(chuàng)建次級文庫。然后，篩選文庫以鑒定具有期望的親和力的任何抗體變體。另一種引入多樣性的方法牽涉hvr指導(dǎo)的方法，其中將幾個hvr殘基(例如，一次4-6個殘基)隨機化?？梢岳缡褂帽彼釖呙枵T變或建模來特異性鑒定牽涉抗原結(jié)合的hvr殘基。特別地，經(jīng)常靶向cdr-h3和cdr-l3。在某些實施方案中，可以在一個或多個hvr內(nèi)發(fā)生替代，插入，或刪除，只要此類變化不實質(zhì)性降低抗體結(jié)合抗原的能力。例如，可以對hvr做出保守變化(例如，保守替代，如本文中提供的)，其不實質(zhì)性降低結(jié)合親和力。例如，此類變化可以在hvr中的抗原接觸殘基以外。在上文提供的變體vh和vl序列的某些實施方案中，每個hvr是未改變的，或者含有不超過1，2或3處氨基酸替代。一種可用于鑒定抗體中可以作為誘變靶位的殘基或區(qū)域的方法稱作“丙氨酸掃描誘變”，如由cunningham和wells(1989)science,244:1081-1085所描述的。在此方法中，將殘基或靶殘基的組(例如，帶電荷的殘基諸如arg，asp，his，lys，和glu)鑒定，并用中性或帶負(fù)電荷的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替換以測定抗體與抗原的相互作用是否受到影響。可以在對初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入進一步的替代?；蛘?另外，利用抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)來鑒定抗體與抗原間的接觸點。作為替代的候選，可以靶向或消除此類接觸殘基和鄰近殘基?？梢院Y選變體以確定它們是否含有期望的特性。氨基酸序列插入包括長度范圍為1個殘基至含有100或更多個殘基的多肽的氨基和/或羧基端融合，及單個或多個氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的例子包括具有n端甲硫氨?；鶜埢目贵w?？贵w分子的其它插入變體包括抗體的n或c端與酶(例如對于adept)或延長抗體的血清半衰期的多肽的融合物。b)糖基化變體在某些實施方案中，改變本文中提供的抗體以提高或降低抗體糖基化的程度。可以通過改變氨基酸序列，使得創(chuàng)建或消除一個或多個糖基化位點來方便地實現(xiàn)對抗體的糖基化位點的添加或刪除。在抗體包含fc區(qū)的情況中，可以改變其附著的碳水化合物。由哺乳動物細(xì)胞生成的天然抗體通常包含分支的，雙觸角寡糖，其一般通過n連接附著于fc區(qū)的ch2域的asn297。見例如wright等,tibtech15:26-32(1997)。寡糖可以包括各種碳水化合物，例如，甘露糖，n-乙酰葡糖胺(glcnac)，半乳糖，和唾液酸，以及附著于雙觸角寡糖結(jié)構(gòu)“主干”中的glcnac的巖藻糖。在一些實施方案中，可以對本發(fā)明抗體中的寡糖進行修飾以創(chuàng)建具有某些改善的特性的抗體變體。在一個實施方案中，提供了抗體變體，其具有缺乏附著(直接或間接)于fc區(qū)的巖藻糖的碳水化合物結(jié)構(gòu)。例如，此類抗體中的巖藻糖量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。通過相對于附著于asn297的所有糖結(jié)構(gòu)(例如，復(fù)合的，雜合的和高甘露糖的結(jié)構(gòu))的總和，計算asn297處糖鏈內(nèi)巖藻糖的平均量來測定巖藻糖量，如通過maldi-tof質(zhì)譜術(shù)測量的，例如如記載于wo2008/077546的。asn297指位于fc區(qū)中的約第297位(fc區(qū)殘基的eu編號方式)的天冬酰胺殘基；然而，asn297也可以由于抗體中的微小序列變異而位于第297位上游或下游約±3個氨基酸，即在第294位和第300位之間。此類巖藻糖基化變體可以具有改善的adcc功能。見例如美國專利公開文本no.us2003/0157108(presta,l.)；us2004/0093621(kyowahakkokogyoco.,ltd)。涉及“脫巖藻糖基化的”或“巖藻糖缺乏的”抗體變體的出版物的例子包括：us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等,j.mol.biol.336:1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等,biotech.bioeng.87:614(2004)。能夠生成脫巖藻糖基化抗體的細(xì)胞系的例子包括蛋白質(zhì)巖藻糖基化缺陷的lec13cho細(xì)胞(ripka等,arch.biochem.biophys.249:533-545(1986)；美國專利申請nous2003/0157108a1,presta,l；及wo2004/056312a1,adams等，尤其在實施例11)，和敲除細(xì)胞系，諸如α-1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因fut8敲除cho細(xì)胞(見例如yamane-ohnuki等,biotech.bioeng.87:614(2004)；kanda,y.等,biotechnol.bioeng.,94(4):680-688(2006)；及wo2003/085107)。進一步提供了具有兩分型寡糖的抗體變體，例如其中附著于抗體fc區(qū)的雙觸角寡糖是通過glcnac兩分的。此類抗體變體可以具有降低的巖藻糖基化和/或改善的adcc功能。此類抗體變體的例子記載于例如wo2003/011878(jean-mairet等)；美國專利no.6,602,684(umana等)；及us2005/0123546(umana等)。還提供了在附著于fc區(qū)的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基的抗體變體。此類抗體變體可以具有改善的cdc功能。此類抗體變體記載于例如wo1997/30087(patel等)；wo1998/58964(raju,s.)；及wo1999/22764(raju,s.)。c)fc區(qū)變體在某些實施方案中，可以將一處或多處氨基酸修飾引入本文中提供的抗體的fc區(qū)中，由此生成fc區(qū)變體。fc區(qū)變體可以包含在一個或多個氨基酸位置包含氨基酸修飾(例如替代)的人fc區(qū)序列(例如，人igg1，igg2，igg3或igg4fc區(qū))。在某些實施方案中，本發(fā)明涵蓋擁有一些但不是所有效應(yīng)器功能的抗體變體，所述效應(yīng)器功能使其成為如下應(yīng)用的期望候選物，其中抗體的體內(nèi)半衰期是重要的，而某些效應(yīng)器功能(諸如補體和adcc)是不必要的或有害的。可以進行體外和/或體內(nèi)細(xì)胞毒性測定法以確認(rèn)cdc和/或adcc活性的降低/消減。例如，可以進行fc受體(fcr)結(jié)合測定法以確保抗體缺乏fcγr結(jié)合(因此有可能缺乏adcc活性)，但是保留fcrn結(jié)合能力。介導(dǎo)adcc的主要細(xì)胞nk細(xì)胞僅表達fcγriii，而單核細(xì)胞表達fcγri，fcγrii和fcγriii。在ravetch和kinet,annu.rev.immunol.9:457-492(1991)的第464頁上的表3中匯總了造血細(xì)胞上的fcr表達。評估感興趣分子的adcc活性的體外測定法的非限制性例子記載于美國專利no.5,500,362(見例如hellstrom,i.等,proc.nat’lacad.sci.usa83:7059-7063(1986))和hellstrom,i等,proc.nat’lacad.sci.usa82:1499-1502(1985)；5,821,337(見bruggemann,m.等,j.exp.med.166:1351-1361(1987))?；蛘?，可以采用非放射性測定方法(見例如用于流式細(xì)胞術(shù)的actitm非放射性細(xì)胞毒性測定法(celltechnology,inc.mountainview,ca；和cytotox非放射性細(xì)胞毒性測定法(promega,madison,wi))。對于此類測定法有用的效應(yīng)細(xì)胞包括外周血單個核細(xì)胞(pbmc)和天然殺傷(nk)細(xì)胞?；蛘?另外，可以在體內(nèi)評估感興趣分子的adcc活性，例如在動物模型中，諸如披露于clynes等,proc.nat’lacad.sci.usa95:652-656(1998)的。也可以實施c1q結(jié)合測定法以確認(rèn)抗體不能結(jié)合c1q，并且因此缺乏cdc活性。見例如wo2006/029879和wo2005/100402中的c1q和c3c結(jié)合elisa。為了評估補體激活，可以實施cdc測定法(見例如gazzano-santoro等,j.immunol.methods202:163(1996)；cragg,m.s.等,blood101：1045-1052(2003)；及cragg,m.s.和m.j.glennie,blood103：2738-2743(2004))。也可以使用本領(lǐng)域中已知的方法來實施fcrn結(jié)合和體內(nèi)清除/半衰期測定(見例如petkova,s.b.等,int’l.immunol.18(12):1759-1769(2006))。在一些實施方案中，抗體包括具有降低對fc受體的結(jié)合的突變的fc區(qū)。具有降低的效應(yīng)器功能的抗體包括但不限于那些具有fc區(qū)殘基238,265,269,270,297,327和329中的一個或多個的替代的(美國專利no.6,737,056)。此類fc突變體包括在氨基酸位置265，269，270，297和327中的兩處或更多處具有替代的fc突變體，包括殘基265和297替代成丙氨酸的所謂的“dana”fc突變體(美國專利no.7,332,581)。描述了具有改善的或降低的對fcr的結(jié)合的某些抗體變體(見例如美國專利no.6,737,056；wo2004/056312，及shields等,j.biol.chem.9(2):6591-6604(2001))。在某些實施方案中，抗體變體包含具有改善adcc的一處或多處氨基酸替代，例如fc區(qū)的位置298，333，和/或334(殘基的eu編號方式)的替代的fc區(qū)。在一些實施方案中，對fc區(qū)做出改變，其導(dǎo)致改變的(即，改善的或降低的)c1q結(jié)合和/或補體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)，例如，如記載于美國專利no.6,194,551，wo99/51642，及idusogie等,j.immunol.164:4178-4184(2000)的。具有延長的半衰期和改善的對新生兒fc受體(fcrn)的結(jié)合的抗體記載于us2005/0014934a1(hinton等)，新生兒fc受體(fcrn)負(fù)責(zé)將母體igg轉(zhuǎn)移至胎兒(guyer等,j.immunol.117:587(1976)及kim等,j.immunol.24:249(1994))。那些抗體包含其中具有改善fc區(qū)對fcrn結(jié)合的一處或多處替代的fc區(qū)。此類fc變體包括那些在fc區(qū)殘基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一處或多處具有替代，例如，fc區(qū)殘基434的替代的(美國專利no.7,371,826)。還可見duncan和winter,nature322:738-40(1988)；美國專利no.5,648,260；美國專利no.5,624,821；及wo94/29351，其關(guān)注fc區(qū)變體的其它例子。d)經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體變體在某些實施方案中，可以期望創(chuàng)建經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體，例如，“thiomab”，其中抗體的一個或多個殘基用半胱氨酸殘基替代。在具體的實施方案中，替代的殘基存在于抗體的可接近位點。通過用半胱氨酸替代那些殘基，反應(yīng)性硫醇基團由此定位于抗體的可接近位點，并且可以用于將抗體與其它模塊，諸如藥物模塊或接頭-藥物模塊綴合，以創(chuàng)建免疫綴合物，如本文中進一步描述的。在某些實施方案中，可以用半胱氨酸替代下列殘基之任一個或多個：輕鏈的v205(kabat編號方式)；重鏈的a118(eu編號方式)；和重鏈fc區(qū)的s400(eu編號方式)。可以如例如美國專利no.7,521,541所述生成經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體。e)抗體衍生物在某些實施方案中，可以進一步修飾本文中提供的抗體以含有本領(lǐng)域知道的且易于獲得的額外非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊。適合于抗體衍生化的模塊包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(peg)，乙二醇/丙二醇共聚物，羧甲基纖維素，右旋糖苷，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-1,3-二氧戊環(huán)，聚-1,3,6-三口惡烷，乙烯/馬來酸酐共聚物，聚氨基酸(均聚物或隨機共聚物)，和右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇，丙二醇均聚物，環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物，聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)，聚乙烯醇及其混合物。由于其在水中的穩(wěn)定性，聚乙二醇丙醛在生產(chǎn)中可能具有優(yōu)勢。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。附著到抗體上的聚合物數(shù)目可以變化，而且如果附著了超過一個聚合物，那么它們可以是相同或不同的分子。一般而言，可根據(jù)下列考慮來確定用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型，包括但不限于抗體要改進的具體特性或功能，抗體衍生物是否將用于指定條件下的治療等。在另一個實施方案中，提供了抗體和可以通過暴露于輻射選擇性加熱的非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊的綴合物。在一個實施方案中，非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊是碳納米管(kam等,proc.natl.acad.sci.usa102:11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長的，并且包括但不限于對普通細(xì)胞沒有損害，但是將非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊加熱至抗體-非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊附近的細(xì)胞被殺死的溫度的波長。重組方法和組合物可以使用重組方法和組合物來生成抗體，例如，如記載于美國專利no.4,816,567的。在一個實施方案中，提供了編碼本文中所描述的抗ox40抗體的分離的核酸。此類核酸可以編碼包含抗體vl的氨基酸序列和/或包含抗體vh的氨基酸序列(例如，抗體的輕和/或重鏈)。在又一個實施方案中，提供了包含此類核酸的一種或多種載體(例如，表達載體)。在又一個實施方案中，提供了包含此類核酸的宿主細(xì)胞。在一個此類實施方案中，宿主細(xì)胞包含(例如，已經(jīng)用下列載體轉(zhuǎn)化)：(1)包含核酸的載體，所述核酸編碼包含抗體的vl的氨基酸序列和包含抗體的vh的氨基酸序列，或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體的vl的氨基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體的vh的氨基酸序列的核酸。在一個實施方案中，宿主細(xì)胞是真核的，例如中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞或淋巴樣細(xì)胞(例如，y0，ns0，sp20細(xì)胞)。在一個實施方案中，提供了生成抗ox40抗體的方法，其中該方法包括在適合于表達抗體的條件下培養(yǎng)包含編碼抗體的核酸的宿主細(xì)胞，如上文提供的，并且任選地，自宿主細(xì)胞(或宿主細(xì)胞培養(yǎng)液)回收抗體。對于抗ox40抗體的重組生成，將編碼抗體的核酸(例如如上文所描述的)分離，并插入一種或多種載體中，以在宿主細(xì)胞中進一步克隆和/或表達。可以使用常規(guī)規(guī)程將此類核酸容易地分離并測序(例如，通過使用寡核苷酸探針來進行，所述寡核苷酸探針能夠特異性結(jié)合編碼抗體的重和輕鏈的基因)。適合于克隆或表達抗體編碼載體的宿主細(xì)胞包括本文中所描述的原核或真核細(xì)胞。例如，可以在細(xì)菌中生成抗體，特別是在不需要糖基化和fc效應(yīng)器功能時。對于抗體片段和多肽在細(xì)菌中的表達，見例如美國專利no.5,648,237,5,789,199和5,840,523(還可見charlton,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj,2003),第245-254頁，其描述了抗體片段在大腸桿菌(e.coli.)中的表達)。表達后，可以將抗體在可溶性級分中自細(xì)菌細(xì)胞團糊分離，并可以進一步純化。在原核生物外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母是適合于抗體編碼載體的克隆或表達宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導(dǎo)致生成具有部分或完全人的糖基化樣式的抗體的真菌和酵母菌株。見gerngross,nat.biotech.22:1409-1414(2004),及l(fā)i等,nat.biotech.24：210-215(2006)。適合于表達糖基化抗體的宿主細(xì)胞也自多細(xì)胞生物體(無脊椎動物和脊椎動物)衍生。無脊椎動物細(xì)胞的例子包括植物和昆蟲細(xì)胞。已經(jīng)鑒定出許多桿狀病毒株，其可以與昆蟲細(xì)胞一起使用，特別是用于轉(zhuǎn)染草地夜蛾(spodopterafrugiperda)細(xì)胞。也可以利用植物細(xì)胞培養(yǎng)物作為宿主。見例如美國專利no.5,959,177,6,040,498,6,420,548,7,125,978和6,417,429(其描述了用于在轉(zhuǎn)基因植物中生成抗體的plantibodiestm技術(shù))。也可以使用脊椎動物細(xì)胞作為宿主。例如，適合于在懸浮液中生長的哺乳動物細(xì)胞系可以是有用的。有用的哺乳動物宿主細(xì)胞系的其它例子是經(jīng)sv40轉(zhuǎn)化的猴腎cv1系(cos-7)；人胚腎系(293或293細(xì)胞，如記載于例如graham等,j.genvirol.36:59(1977)的)；幼年倉鼠腎細(xì)胞(bhk)；小鼠塞托利(sertoli)細(xì)胞(tm4細(xì)胞，如記載于例如mather,biol.reprod.23：243-251(1980)的)；猴腎細(xì)胞(cv1)；非洲綠猴腎細(xì)胞(vero-76)；人宮頸癌細(xì)胞(hela)；犬腎細(xì)胞(mdck；牛鼠(buffalorat)肝細(xì)胞(brl3a)；人肺細(xì)胞(w138)；人肝細(xì)胞(hepg2)；小鼠乳房腫瘤(mmt060562)；tri細(xì)胞，如記載于例如mather等,annalsn.y.acad.sci.383:44-68(1982)的；mrc5細(xì)胞；和fs4細(xì)胞。其它有用的哺乳動物宿主細(xì)胞系包括中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞，包括dhfr-cho細(xì)胞(urlaub等,proc.natl.acad.sci.usa77:4216(1980))；和骨髓瘤細(xì)胞系諸如y0，ns0和sp2/0。關(guān)于適合于抗體生成的某些哺乳動物宿主細(xì)胞系的綜述，見例如yazaki和wu,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj),第255-268頁(2003)。測定法可以通過本領(lǐng)域中已知的多種測定法對本文中提供的抗ox40抗體鑒定，篩選，或表征其物理/化學(xué)特性和/或生物學(xué)活性。1.結(jié)合測定法和其它測定法一方面，對本發(fā)明的抗體測試其抗原結(jié)合活性，例如通過已知的方法諸如elisa，western印跡，等來進行?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知方法來測定ox40結(jié)合，本文中公開了例示性方法。在一個實施方案中，使用放射免疫測定法測量結(jié)合。實施例中例示了一種例示性放射免疫測定法。將ox40抗體碘化，并制備含有固定濃度的碘化抗體和遞減濃度的連續(xù)稀釋的未標(biāo)記ox40抗體的競爭反應(yīng)混合物。將表達ox40的細(xì)胞(例如經(jīng)人ox40穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的bt474細(xì)胞)添加至反應(yīng)混合物。溫育后，清洗細(xì)胞將游離的碘化ox40抗體與結(jié)合至細(xì)胞的ox40抗體分開。測定結(jié)合的碘化ox40抗體的水平，例如通過對與細(xì)胞聯(lián)合的放射性計數(shù)來進行，并使用標(biāo)準(zhǔn)方法測定結(jié)合親和力。在另一個實施方案中，使用流式細(xì)胞術(shù)評估ox40抗體結(jié)合表面表達的ox40(例如在t細(xì)胞子集上)的能力。獲得外周白血球(例如來自人，食蟹猴，大鼠或小鼠)，并用血清封閉細(xì)胞。以連續(xù)稀釋液添加經(jīng)標(biāo)記的ox40抗體，還對t細(xì)胞染色以鑒定t細(xì)胞子集(使用本領(lǐng)域已知方法)。樣品溫育和清洗后，使用流式細(xì)胞儀分選細(xì)胞，并使用本領(lǐng)域公知方法分析數(shù)據(jù)。在另一個實施方案中，可使用表面等離振子共振來分析ox40結(jié)合。實施例中例示了一種例示性表面等離振子共振方法。另一方面，可使用競爭測定法來鑒定與本文中公開的任何抗ox40抗體競爭對ox40的結(jié)合的抗體。在某些實施方案中，此類競爭性抗體結(jié)合與本文中公開的任何抗ox40抗體所結(jié)合表位相同的表位(例如線性或構(gòu)象表位)。用于定位抗體所結(jié)合表位的詳細(xì)例示性方法見morris(1996)“epitopemappingprotocols”,methodsinmolecularbiologyvol.66(humanapress,totowa,nj)。實施例中例示了一種競爭測定法。在一種例示性競爭測定法中，在包含第一經(jīng)標(biāo)記抗體(其結(jié)合ox，例如mab1a7.gr.1，mab3c8.gr5)和第二未標(biāo)記抗體(其要測試與第一抗體競爭對ox40的結(jié)合的能力)的溶液中溫育固定化ox40。第二抗體可存在于雜交瘤上清液中。作為對照，在包含第一經(jīng)標(biāo)記抗體但不包含第二未標(biāo)記抗體的溶液中溫育固定化ox40。在允許第一抗體結(jié)合ox40的條件下溫育后，除去過量的未結(jié)合抗體，并測量與固定化ox40聯(lián)合的標(biāo)記物的量。如果測試樣品中與固定化ox40聯(lián)合的標(biāo)記物的量與對照樣品相比實質(zhì)性降低，那么這指示第二抗體與第一抗體競爭對ox40的結(jié)合。參見harlowandlane(1988)antibodies:alaboratorymanualch.14(coldspringharborlaboratory,coldspringharbor,ny)。2.活性測定法一方面，提供用于鑒定具有生物學(xué)活性的抗ox40抗體的測定法。生物學(xué)活性可以包括例如結(jié)合ox40(例如結(jié)合人和/或食蟹猴ox40)，提高ox40介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(例如提高nfkb介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄)，消減表達人ox40的細(xì)胞(例如t細(xì)胞)，通過adcc和/或吞噬消減表達人ox40的細(xì)胞，增強t效應(yīng)細(xì)胞功能(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞)(例如通過提高效應(yīng)t細(xì)胞增殖和/或提高效應(yīng)t細(xì)胞的細(xì)胞因子生成(例如γ干擾素))，增強記憶t細(xì)胞功能(例如cd4+記憶t細(xì)胞)(例如通過提高記憶t細(xì)胞增殖和/或提高記憶t細(xì)胞的細(xì)胞因子生成(例如γ干擾素))，抑制調(diào)節(jié)t細(xì)胞功能(例如通過降低效應(yīng)t細(xì)胞功能(例如cd4+效應(yīng)t細(xì)胞功能)的treg遏制)，結(jié)合人效應(yīng)細(xì)胞。還提供在體內(nèi)和/或在體外具有此類生物學(xué)活性的抗體。在某些實施方案中，對本發(fā)明的抗體測試此類生物學(xué)活性。可以使用本領(lǐng)域已知的方法來測定t細(xì)胞共刺激，而且本文中公開了例示性方法。例如，可以自外周白血球獲得t細(xì)胞(例如記憶或效應(yīng)t細(xì)胞)(例如使用ficoll梯度離心自人全血分離)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法自pbmc分離記憶t細(xì)胞(例如cd4+記憶t細(xì)胞)或效應(yīng)t細(xì)胞(例如cd4+teff細(xì)胞)。例如，可以使用miltenyicd4+記憶t細(xì)胞分離試劑盒或miltenyi幼稚cd4+t細(xì)胞分離試劑盒。在抗原呈遞細(xì)胞(例如經(jīng)過照射的表達cd32和cd80的l細(xì)胞)存在下培養(yǎng)分離的t細(xì)胞，并通過在ox40激動性抗體存在或缺失下添加抗cd3抗體來活化?？梢允褂帽绢I(lǐng)域公知的方法來測量激動性ox40抗體對t細(xì)胞增殖的影響。例如，可以使用celltiterglo試劑盒(promega)，并在多標(biāo)記物讀數(shù)儀(perkinelmer)上讀取結(jié)果。還可以通過分析由t細(xì)胞生成的細(xì)胞因子來測定激動性ox40抗體對t細(xì)胞功能的影響。在一個實施方案中，測定cd4+t細(xì)胞的干擾素γ生成，例如通過測量細(xì)胞培養(yǎng)物上清液中的干擾素γ。用于測量干擾素γ的方法是本領(lǐng)域公知的?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法來測定treg細(xì)胞功能，而且本文中公開了例示性方法。在一個例子中，測定treg遏制效應(yīng)t細(xì)胞增殖的能力。使用本領(lǐng)域已知的方法自人全血分離t細(xì)胞(例如分離記憶t細(xì)胞或幼稚t細(xì)胞)。標(biāo)記純化后的cd4+幼稚t細(xì)胞(例如用cfse)，并用不同試劑標(biāo)記純化后的treg細(xì)胞。將經(jīng)過照射的抗原呈遞細(xì)胞(例如表達cd32和cd80的l細(xì)胞)與經(jīng)過標(biāo)記的純化后的幼稚cd4+t細(xì)胞和純化后的treg共培養(yǎng)。使用抗cd3抗體活化共培養(yǎng)物，并在激動性ox40抗體存在或缺失下測試。合適時間(例如共培養(yǎng)6天)后，使用facs分析通過降低的標(biāo)記物染色(例如降低的cfse標(biāo)記物染色)中的染料稀釋來跟蹤cd4+幼稚t細(xì)胞增殖的水平。可以使用本領(lǐng)域公知的方法來測定ox40信號傳導(dǎo)，而且本文中公開了例示性方法。在一個實施方案中，生成表達人ox40和報告基因(包含融合至報告基因(例如β螢光素酶)的nfkb啟動子)的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞。對細(xì)胞添加ox40激動性抗體導(dǎo)致nfkb轉(zhuǎn)錄升高，這使用針對報告基因的測定法來檢測。可以例如通過使用單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞或u937細(xì)胞(一種具有成熟巨噬細(xì)胞的形態(tài)和特征的人組織細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞系)來測定吞噬作用。在抗ox40激動性抗體存在或缺失下將表達ox40的細(xì)胞添加至單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞或u937細(xì)胞。將細(xì)胞培養(yǎng)合適時間段后，通過檢查針對1)巨噬細(xì)胞或u937細(xì)胞和2)表達ox40的細(xì)胞的標(biāo)志物雙重染色的細(xì)胞的百分比，并將此除以顯示表達ox40的細(xì)胞的標(biāo)志物(例如gfp)的細(xì)胞的總數(shù)來測定吞噬百分比?？梢酝ㄟ^流式細(xì)胞術(shù)來進行分析。在另一個實施方案中，可以通過熒光顯微術(shù)分析來進行分析。可以例如使用本領(lǐng)域公知的方法測定adcc。定義部分中描述了例示性方法，而且實施例中公開了例示性測定法。在一些實施方案中，表征在adcc測定法中用于測試的表達ox40的細(xì)胞上的ox40水平。將細(xì)胞用可檢測標(biāo)記的抗ox40抗體(例如pe標(biāo)記的)染色，然后使用流式細(xì)胞術(shù)測定熒光水平，并以中值熒光強度(mfi)呈現(xiàn)結(jié)果。在另一個實施方案中，可以通過celltiterglo測定法試劑盒來分析adcc，而且可以通過化學(xué)發(fā)光來測定細(xì)胞存活力/細(xì)胞毒性?？梢允褂孟鄳?yīng)重組fcγ受體在基于elisa的配體結(jié)合測定法中測量各種抗體對fcγria，fcγriia，fcγriib，和fcγriiia的兩種同種異型(f158和v158)的結(jié)合親和力。以含有連接至c端gly/6xhis/谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶(gst)多肽標(biāo)簽的受體γ鏈胞外域的融合蛋白表達純化后的人fcγ受體。如下測定抗體對那些人fcγ受體的結(jié)合親和力。對于低親和力受體，即fcγriia(cd32a)，fcγriib(cd32b)，和fcγriiia(cd16)的兩種同種異型，f-158和v-158，可以通過用山羊抗人卡帕鏈的f(ab’)2片段(icnbiomedical；irvine，ca)交聯(lián)(以近似摩爾比1∶3抗體:交聯(lián)用f(ab’)2)作為多聚體測試抗體。將板用抗gst抗體(genentech)包被，并用牛血清清蛋白(bsa)封閉。用含有0.05％tween-20的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)及elx405tm洗板儀(biotekinstruments；winooski，vt)清洗后，以25ng/孔將fcγ受體添加至板，并于室溫溫育1小時。清洗板后，作為多聚體復(fù)合物添加測試抗體的系列稀釋液，并將板于室溫溫育2小時。清洗板以去除未結(jié)合的抗體后，用辣根過氧化物酶(hrp)綴合的山羊抗人f(ab’)2的f(ab’)2片段(jacksonimmunoresearchlaboratories；westgrove，pa)檢測結(jié)合至fcγ受體的抗體，接著添加底物，四甲基聯(lián)苯胺(tmb)(kirkegaardandperrylaboratories；gaithersburg，md)。取決于所測試的fcγ受體，將板于室溫溫育5-20分鐘以容許顯色。用1mh3po4終止反應(yīng)，并用微量板讀數(shù)儀(190，moleculardevices；sunnyvale，ca)測量450nm處的吸光度。通過將來自一式兩份抗體稀釋液的均值吸光值針對抗體濃度繪圖，生成劑量-響應(yīng)結(jié)合曲線。使用softmaxpro(moleculardevices)用四參數(shù)方程擬合結(jié)合曲線后確定檢測到來自結(jié)合fcγ受體的最大響應(yīng)50％時的有效抗體濃度的值(ec50)。為了選擇誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的抗體，可相對于對照評估通過例如碘化丙啶(pi)，錐蟲藍(lán)或7aad攝取顯示的膜完整性喪失。pi攝取測定法可在補體和免疫效應(yīng)細(xì)胞缺失下實施。在單獨的培養(yǎng)基或含有濃度為例如約10μg/ml的適宜單克隆抗體的培養(yǎng)基中溫育表達ox40的細(xì)胞。將細(xì)胞溫育某個時段(例如1或3天)。每次處理后，將細(xì)胞清洗并等分。在一些實施方案中，將細(xì)胞等分到35mm蓋有濾網(wǎng)(strainer-capped)的12x75管中(每管1ml，每個處理組3管)以除去細(xì)胞團塊。然后向管中加入pi(10μg/ml)?？梢允褂胒acscantm流式細(xì)胞儀和facsconverttmcellquest軟件(bectondickinson)分析樣品。供任何上述體外測定法使用的細(xì)胞包括天然表達ox40或經(jīng)改造而表達ox40的細(xì)胞或細(xì)胞系。此類細(xì)胞包括天然表達ox40的活化后的t細(xì)胞，treg細(xì)胞和活化后的記憶t細(xì)胞。此類細(xì)胞還包括表達ox40的細(xì)胞系和并非正常情況下表達ox40但已經(jīng)用編碼ox40的核酸轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系。本文中提供的供任何上述體外測定法使用的例示性細(xì)胞系包括表達人ox40的轉(zhuǎn)基因bt474細(xì)胞(一種人乳腺癌細(xì)胞系)。理解的是，可以使用本發(fā)明的免疫綴合物替換或補充抗ox40抗體來進行任何上述測定法。理解的是，可以使用抗ox40抗體和別的治療劑來進行任何上述測定法。免疫綴合物本發(fā)明還提供了包含與一種或多種細(xì)胞毒劑，諸如化療劑或藥物，生長抑制劑，毒素(例如蛋白質(zhì)毒素，細(xì)菌，真菌，植物或動物起源的酶活性毒素，或其片段)，或放射性同位素綴合的本文中的抗ox40抗體的免疫綴合物。在一個實施方案中，免疫綴合物是抗體-藥物綴合物(adc)，其中抗體與一種或多種藥物綴合，包括但不限于美登木素生物堿(見美國專利no.5,208,020，5,416,064和歐洲專利ep0425235b1)；auristatin諸如單甲基auristatin藥物模塊de和df(mmae和mmaf)(見美國專利no.5,635,483和5,780,588及7,498,298)；多拉司他汀(dolastatin)；加利車霉素(calicheamicin)或其衍生物(見美國專利no.5,712,374,5,714,586,5,739,116,5,767,285,5,770,701,5,770,710,5,773,001和5,877,296；hinman等,cancerres.53:3336-3342(1993)；及l(fā)ode等,cancerres.58:2925-2928(1998))；蒽環(huán)類抗生素諸如道諾霉素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(見kratz等,currentmed.chem.13:477-523(2006)；jeffrey等,bioorganic&med.chem.letters16:358-362(2006)；torgov等,bioconj.chem.16:717-721(2005)；nagy等,proc.natl.acad.sci.usa97:829-834(2000)；dubowchik等,bioorg.&med.chem.letters12:1529-1532(2002)；king等,j.med.chem.45:4336-4343(2002)；及美國專利no.6,630,579)；甲氨蝶呤；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)諸如多西他賽(docetaxel)，帕利他賽，larotaxel，tesetaxel，和ortataxel；單端孢霉素(trichothecene)；和cc1065。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含與酶活性毒素或其片段綴合的如本文中所描述的抗體，所述酶活性毒素包括但不限于白喉a鏈，白喉毒素的非結(jié)合活性片段，外毒素a鏈(來自銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa))，蓖麻毒蛋白(ricin)a鏈，相思豆毒蛋白(abrin)a鏈，蒴蓮根毒蛋白(modeccin)a鏈，α-帚曲霉素(sarcin)，油桐(aleuritesfordii)毒蛋白，香石竹(dianthin)毒蛋白，美洲商陸(phytolacaamericana)蛋白(papi，papii和pap-s)，苦瓜(momordicacharantia)抑制物，麻瘋樹毒蛋白(curcin)，巴豆毒蛋白(crotin)，肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制劑，白樹毒蛋白(gelonin)，絲林霉素(mitogellin)，局限曲菌素(restrictocin)，酚霉素(phenomycin)，依諾霉素(enomycin)和單端孢菌素(tricothecenes)。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含與放射性原子綴合以形成放射性綴合物的如本文中所描述的抗體。多種放射性同位素可用于生成放射性綴合物。例子包括at211，i131，i125，y90，re186，re188，sm153，bi212，p32，pb212和lu的放射性同位素。在使用放射性綴合物進行檢測時，它可以包含供閃爍法研究用的放射性原子，例如tc99m或i123，或供核磁共振(nmr)成像(又稱為磁共振成像，mri)用的自旋標(biāo)記物，諸如再一次的碘-123，碘-131，銦-111，氟-19，碳-13，氮-15，氧-17，釓，錳或鐵。可以使用多種雙功能蛋白質(zhì)偶聯(lián)劑來生成抗體和細(xì)胞毒劑的綴合物，諸如n-琥珀酰亞氨基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)，琥珀酰亞氨基-4-(n-馬來酰亞氨基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(smcc)，亞氨基硫烷(it)，亞氨酸酯(諸如鹽酸己二酰亞氨酸二甲酯)，活性酯類(諸如辛二酸二琥珀酰亞氨基酯)，醛類(諸如戊二醛)，雙疊氮化合物(諸如雙(對-疊氮苯甲?；?己二胺)，雙重氮衍生物(諸如雙(對-重氮苯甲?；?-乙二胺)，二異硫氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)，和雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的雙功能衍生物。例如，可以如vitetta等,science238:1098(1987)中所述制備蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14標(biāo)記的1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于將放射性核苷酸與抗體綴合的例示性螯合劑。參見wo94/11026。接頭可以是便于在細(xì)胞中釋放細(xì)胞毒性藥物的“可切割接頭”。例如，可使用酸不穩(wěn)定接頭，肽酶敏感性接頭，光不穩(wěn)定接頭，二甲基接頭或含二硫化物接頭(chari等,cancerres52:127-131(1992)；美國專利no.5,208,020)。本文中的免疫綴合物或adc明確涵蓋，但不限于用交聯(lián)試劑制備的此類綴合物，所述交聯(lián)試劑包括但不限于bmps，emcs，gmbs，hbvs，lc-smcc，mbs，mpbh，sbap，sia，siab，smcc，smpb，smph，sulfo-emcs，sulfo-gmbs，sulfo-kmus，sulfo-mbs，sulfo-siab，sulfo-smcc，和sulfo-smpb，及svsb(琥珀酰亞氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，它們是商品化的(例如，來自piercebiotechnology,inc.,rockford,il.,u.s.a)。iv.用于預(yù)測響應(yīng)性的方法本文中提供的是用于預(yù)測具有癌癥的受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法及用于鑒定或選擇具有癌癥的受試者來用ox40激動劑治療的方法。在一些實施方案中，該方法包括測量自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r；并基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為響應(yīng)性或非響應(yīng)性受試者，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示該受試者可能是對ox40激動劑治療響應(yīng)性的，或其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比降低指示該受試者可能不是對ox40激動劑治療響應(yīng)性的。在一些實施方案中，該一種或多種標(biāo)志物基因可選自cd8a，cd8b，ifng，gzma，gzmb，prf1，和pdca1。在一些實施方案中，該一種或多種標(biāo)志物基因可選自h2-d，ctla4，cxcl9，ptprc，il7r，klrk1，和cxcl1。在一些實施方案中，該一種或多種標(biāo)志物基因可選自cd64，ido1，和itgam。在其它實施方案中，該方法包括測量自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1；并基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為響應(yīng)性或非響應(yīng)性受試者，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比降低指示該受試者可能是對ox40激動劑治療響應(yīng)性的，或其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示該受試者可能不是對ox40激動劑治療響應(yīng)性的。本公開文本的某些方面涉及測量一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的用于測量基因表達的任何合適的方法。在一些實施方案中，表達水平可以指mrna表達水平。mrna表達水平可以通過多種方法來測量。此類方法可通過測量對mrna特異性探針的雜交的量來量化樣品中存在的特定mrna的拷貝。其它方法可擴增mrna，或自mrna生成的cdna，并量化所生成的擴增子的量以推斷樣品中存在多少mrna。還有其它方法可涉及對部分或整個mrna轉(zhuǎn)錄物，或自mrna生成的cdna的下一代測序，然后量化檢測到的與特定基因?qū)?yīng)的序列的數(shù)目。在一些實施方案中，mrna表達水平通過定量pcr，半定量pcr，核苷酸微陣列，rna-seq，原位雜交，和/或northern印跡來測量。在一些實施方案中，表達水平可以指蛋白質(zhì)表達水平。蛋白質(zhì)表達水平可以通過多種方法來測量。此類方法可通過使用特異性結(jié)合特定蛋白質(zhì)的探針，諸如抗體來量化樣品中存在的蛋白質(zhì)，然后檢測樣品中特異性結(jié)合的量。其它方法可將蛋白質(zhì)片段化成短肽，然后檢測這些肽并量化多少肽對應(yīng)于特定蛋白質(zhì)。在一些實施方案中，蛋白質(zhì)表達水平通過western印跡，肽微陣列，免疫組織化學(xué)，流式細(xì)胞術(shù)，和/或質(zhì)譜術(shù)來測量。如本文中描述的，一些標(biāo)志物基因可以通過鼠同系物的名稱來列舉。在一些實施方案中，可以在人樣品中測量本文中描述的一種或多種標(biāo)志物基因的人同系物的表達水平。用于確定鼠基因的人同系物的方法是本領(lǐng)域已知的。在一些實施方案中，同系物可以在功能上確定，即通過實施相似的細(xì)胞功能。在一些實施方案中，同系物可以通過序列同源性來確定，例如通過使用諸如blast，blast-2，align，megalign(dnastar)，或align-2軟件等程序，如本文中描述的。在一些實施方案中，該標(biāo)志物基因可以是一種或多種下文表3中提供的標(biāo)志物基因。表3提供如本文中描述的發(fā)現(xiàn)其表達水平對于預(yù)測對ox40激動劑治療的響應(yīng)性有用的基因的列表。在表3中，正預(yù)測器是那些在以升高的水平表達時預(yù)測對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的基因。負(fù)預(yù)測器是那些在以降低的水平表達時預(yù)測對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的基因。還提供了例示性的基因/蛋白質(zhì)名稱或別名，以及與人蛋白質(zhì)同系物對應(yīng)的一種例示性登錄號。表3在一些實施方案中，mrna或蛋白質(zhì)的表達水平可以針對參照基因的表達水平標(biāo)準(zhǔn)化。通過把樣品大小和/或mrna/蛋白質(zhì)提取中的差異考慮在內(nèi)(factoring)，認(rèn)為將特定基因的表達水平針對參照標(biāo)準(zhǔn)化增強樣品間的可再現(xiàn)性。在這些例子中，相對于參照測量表達水平。在一些實施方案中，可使用多種參照基因，或是單一的或或是集合的(例如通過取平均)。在其它實施方案中，mrna或蛋白質(zhì)的表達水平可以指絕對表達水平。在一些實施方案中，參照基因可以是持家基因。認(rèn)為持家基因在正常和/或病理狀態(tài)的細(xì)胞中組成性表達，諸如編碼基礎(chǔ)細(xì)胞功能和/或維持所需要的蛋白質(zhì)的基因。持家基因通常用作參照來確保它們會在多份樣品間以可檢測和/或可再現(xiàn)水平表達。例示性持家基因和此類基因作為參照的用途的進一步描述可以見例如dekok,j.b.,etal.(2005)labinvest.85(1):154-9。在一些實施方案中，將一種或多種本文中描述的標(biāo)志物基因的表達水平與參照比較。在一些實施方案中，該參照是來自具有癌癥的受試者的包含白細(xì)胞的樣品中對應(yīng)標(biāo)志物基因的表達的平均值，均值，或中值水平。在一些實施方案中，該參照是來自在接受治療之后不響應(yīng)ox40激動劑治療的具有癌癥的其他受試者的包含白細(xì)胞的樣品中對應(yīng)標(biāo)志物基因的表達的平均值，均值，或中值水平。例如，可以研究來自一個群體的自具有共同特征(例如相同的癌癥類型和/或階段，或暴露于共同治療諸如ox40激動劑)的癌癥獲得的樣品集合，諸如臨床結(jié)局研究。可使用這個集合來派生受試者的樣品可以與之比較的參照，例如參照數(shù)目。在一些實施方案中，對治療的響應(yīng)性可以指下述任一項或多項：延長存活(包括總體存活和無進展存活)；導(dǎo)致客觀響應(yīng)(包括完全響應(yīng)或部分響應(yīng))；或改善癌癥的體征或癥狀。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以指依照recist或免疫相關(guān)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)方針用于測定癌癥患者中的腫瘤的狀態(tài)(即響應(yīng)，穩(wěn)定，或進展)的已發(fā)表套組的一項或多項因素的改善。關(guān)于這些指導(dǎo)方針的更加詳細(xì)的討論，參見eisenhaueretal.,eurjcancer2009,45:228-47；topalianetal.,nengljmed2012,366：2443-54；wolchoketal.,clincanres2009,15：7412-20；和therasse,p.etal.,j.natl.cancerinst.92:205-16(2000)。響應(yīng)性受試者可以指其癌癥顯示改善的受試者，例如依照一項或多項基于recist或免疫相關(guān)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的因素。非響應(yīng)性受試者可以指其癌癥不顯示改善的受試者，例如依照一項或多項基于recist或免疫相關(guān)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的因素。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以包括免疫激活。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以包括治療功效。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以包括免疫激活和治療功效。常規(guī)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)可能不適合表征免疫治療劑的抗腫瘤活性，免疫治療劑能產(chǎn)生延遲的響應(yīng)，之前可以有初始明顯放射學(xué)進展，包括出現(xiàn)新?lián)p害。因此，已經(jīng)開發(fā)了改良的響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其考慮了可能出現(xiàn)新?lián)p害且容許在后續(xù)評估時確認(rèn)放射學(xué)進展。因而，在一些實施方案中，響應(yīng)性可以指依照免疫相關(guān)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irrc)的一項或多項因素的改善。參見例如wolchoketal.,clincanres2009,15:7412-20。在一些實施方案中，將新?lián)p害添加入限定的腫瘤負(fù)荷中，并且在后續(xù)評估時跟蹤例如放射學(xué)進展。在一些實施方案中，非靶損害的存在包括在完全響應(yīng)的評估中，而且不包括在放射學(xué)進展的評估中。在一些實施方案中，放射學(xué)進展可以只在可測量疾病的基礎(chǔ)上測定，和/或可以通過自第一次記錄日起≥4周的連貫評估來確認(rèn)。在一些實施方案中，腫瘤可以指含有多數(shù)癌細(xì)胞，例如顯示本文中描述的任何癌癥的特征的細(xì)胞的物理塊。腫瘤的例子可以包括任何上述類型的癌癥的原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)部位處的自任何上述類型的癌癥衍生的轉(zhuǎn)移性腫瘤。在一些實施方案中，腫瘤可含有癌細(xì)胞以及腫瘤基質(zhì)。本公開文本的某些方面涉及測量樣品中一種或多種基因的表達水平。在一些實施方案中，樣品可包括白細(xì)胞。在一些實施方案中，該樣品可以是腫瘤樣品。腫瘤樣品可包括癌細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞，基質(zhì)，血管，結(jié)締組織，基板(basallamina)，和與腫瘤有關(guān)的任何其它細(xì)胞類型。在一些實施方案中，該樣品是含有腫瘤浸潤性白細(xì)胞的腫瘤組織樣品。如本文中使用的，任何與腫瘤有關(guān)的白細(xì)胞可以認(rèn)為是腫瘤浸潤性白細(xì)胞。腫瘤浸潤性白細(xì)胞的例子包括但不限于t淋巴細(xì)胞(諸如cd8+t淋巴細(xì)胞和/或cd4+t淋巴細(xì)胞)，b淋巴細(xì)胞，或其它骨髓譜系細(xì)胞包括粒細(xì)胞(嗜中性細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞)，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞(即交叉的樹突細(xì)胞)，組織細(xì)胞，和天然殺傷細(xì)胞。在一些實施方案中，腫瘤浸潤性白細(xì)胞可以與腫瘤的癌細(xì)胞有關(guān)。在一些實施方案中，腫瘤浸潤性白細(xì)胞可以與腫瘤基質(zhì)有關(guān)。在一些實施方案中，通過宏觀解剖(macrodissection)針對腫瘤區(qū)域富集腫瘤樣品。在一些實施方案中，可以加工該樣品以分出或分離一種或多種細(xì)胞類型(例如白細(xì)胞)。在一些實施方案中，可以在沒有分出或分離細(xì)胞類型的情況下使用該樣品?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法自受試者獲得腫瘤樣品，包括但不限于活檢，內(nèi)窺鏡檢查，或手術(shù)規(guī)程。在一些實施方案中，可以通過諸如冷凍，固定(例如通過使用福爾馬林或類似固定劑)，和/或在石蠟中包埋等方法制備腫瘤樣品。在一些實施方案中，可以將腫瘤樣品切片。在一些實施方案中，可使用新鮮腫瘤樣品(即尚未通過上文描述的方法制備的)。在一些實施方案中，可以通過在溶液中溫育以保持mrna和/或蛋白質(zhì)完整性來制備樣品?？梢酝ㄟ^本文中描述的用于測量標(biāo)志物基因表達水平的任何技術(shù)測定含有白細(xì)胞的腫瘤樣品。在一些實施方案中，該樣品可以是外周血樣品。外周血樣品可包括白血球，pbmc，等等。可使用本領(lǐng)域已知的用于自外周血樣品分離白細(xì)胞的任何技術(shù)。例如，可以采集血液樣品，可以裂解紅血球，并可以分離白血球團粒并用于該樣品。又例如，可使用密度梯度分開來分開白細(xì)胞(例如pbmc)與紅血球?？梢酝ㄟ^本文中描述的用于測量標(biāo)志物基因表達水平的任何技術(shù)測定來自外周血樣品的分離的白細(xì)胞。v.監(jiān)測藥效學(xué)活性和響應(yīng)性的方法本文中提供的是用于監(jiān)測ox40激動劑治療的藥效學(xué)活性的方法，其通過自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中測量一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該受試者已經(jīng)用ox40激動劑治療，且其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自arg1，ccl2，ccl22，ccl5，ccr5，cd226，cd27，cd274，cd28，cd3e，cd40，cd8a，cd8b，cxcl10，cxcl9，eomes，fasl，fcgr1/cd64，foxp3，gzma，gzmb，havcr2，icam1，ido1，ifng，il10，il12a(tdo2)，il13，il2，il7r，itgam，klrk1，lag3，map4k1，ms4a1，pdcd1，pdcd1lg2，prf1，ptprc，tnf，tnfrsf14，tnfrsf9，和tnfsf4；并基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平確定該治療為展現(xiàn)藥效學(xué)活性，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示對該ox40激動劑治療的藥效學(xué)活性。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即在對此類治療響應(yīng)性的腫瘤和對此類治療非響應(yīng)性的腫瘤中特定標(biāo)志物基因(例如arg1，ccl2，ccl22，ccl5，ccr5，cd226，cd27，cd274，cd28，cd3e，cd40，cd8a，cd8b，cxcl10，cxcl9，eomes，fasl，fcgr1/cd64，foxp3，gzma，gzmb，havcr2，icam1，ido1，ifng，il10，il12a(tdo2)，il13，il2，il7r，itgam，klrk1，lag3，map4k1，ms4a1，pdcd1，pdcd1lg2，prf1，ptprc，tnf，tnfrsf14，tnfrsf9，和/或tnfsf4)的表達在用ox40激動劑治療后上調(diào)。標(biāo)志物基因的表達水平可以通過本文中描述的一種或多種方法來測量。如本文中使用的，“藥效學(xué)(pd)活性”可以指治療(例如ox40激動劑治療)對受試者的影響。pd活性的一個例子可以包括調(diào)控一種或多種基因的表達水平。不希望受理論束縛，認(rèn)為監(jiān)測pd活性(諸如通過測量基因標(biāo)志物的表達)在檢查ox40激動劑臨床試驗期間可能是有益的。例如，監(jiān)測pd活性可用于監(jiān)測對治療的響應(yīng)，毒性，等等。在一些實施方案中，可以將一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與參照比較，可包括來自不接受治療(例如ox40激動劑治療)的受試者的樣品。在一些實施方案中，參照可包括在接受治療(例如ox40激動劑治療)之前來自相同受試者的樣品。在一些實施方案中，參照可包括來自接受治療(例如ox40激動劑治療)的其他受試者的一份或多份樣品的參照值。例如，可以治療一個患者群體，并可以作為整體自該群體生成一種或多種基因的表達水平的均值，平均值，或中值。可以研究來自一個群體的自具有共享特征(例如相同的癌癥類型和/或階段，或暴露于共同的治療，諸如ox40激動劑)的癌癥獲得的一個樣品集合，諸如臨床結(jié)局研究?？梢允褂眠@個集合來派生參照，例如可以與受試者的樣品比較的參照數(shù)目?？梢允褂帽疚乃鋈魏螀⒄兆鳛楸O(jiān)測pd活性的參照。在一些實施方案中，該一種或多種標(biāo)志物基因選自cd3，cd8，ifng，gzma，gzmb，prf1，tnfa，pdcd1，和cd274。在一些實施方案中，該標(biāo)志物基因可以是下文表4中提供的標(biāo)志物基因中的一種或多種。表4提供了如本文中描述的發(fā)現(xiàn)其表達水平響應(yīng)ox40激動劑治療而上調(diào)(例如作為pd活性的標(biāo)志物)的基因的列表。提供了例示性基因/蛋白質(zhì)名稱或別名，以及與人蛋白同系物對應(yīng)的一種例示性登錄號。表4本文中提供的是用于監(jiān)測受試者對ox40激動劑治療的響應(yīng)性的方法，其通過測量自該受試者獲得的包含白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該受試者已經(jīng)用ox40激動劑治療，且其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自btla，cd4，cd69，cd80，cd83，cd86，csf2，ctla4，cxcr3，fcgr2b/cd32，fcgr3/cd16，h2-aa，h2-d，h2-k，icos，il10，pdca1，和tnfrsf18；并基于與參照相比自該受試者獲得的該樣品中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平將該受試者歸類為對該治療響應(yīng)性或非響應(yīng)性的，其中該一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平與該參照相比升高指示響應(yīng)性受試者。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即特定標(biāo)志物基因(例如btla，cd4，cd69，cd80，cd83，cd86，csf2，ctla4，cxcr3，fcgr2b/cd32，fcgr3/cd16，h2-aa，h2-d，h2-k，icos，il10，pdca1，和/或tnfrsf18)的表達在用ox40激動劑治療后上調(diào)，特別是在對此類治療響應(yīng)性的腫瘤中。標(biāo)志物基因的表達水平可以通過本文中描述的一種或多種方法來測量。在一些實施方案中，用于監(jiān)測響應(yīng)性的參照可包括來自不接受治療(例如ox40激動劑治療)的受試者的樣品。在一些實施方案中，用于監(jiān)測響應(yīng)性的參照可包括在接受治療(例如ox40激動劑治療)之前來自相同受試者的樣品。在一些實施方案中，用于監(jiān)測響應(yīng)性的參照可包括來自接受治療(例如ox40激動劑治療)的其他患者的一份或多份樣品的參照值。例如，可以治療一個患者群體，并可以作為整體自該群體生成一種或多種基因的表達水平的均值，平均值，或中值?？梢匝芯縼碜砸粋€群體的自具有共享特征(例如相同的癌癥類型和/或階段，或暴露于共同的治療，諸如ox40激動劑)的癌癥獲得的一個樣品集合，諸如臨床結(jié)局研究?？梢允褂眠@個集合來派生參照，例如可以與受試者的樣品比較的參照數(shù)目?？梢允褂帽疚乃鋈魏螀⒄兆鳛楸O(jiān)測pd活性的參照。在一些實施方案中，該一種或多種標(biāo)志物基因選自cd80，cd86，icos，h2-aa，和cxcr3。在一些實施方案中，該標(biāo)志物基因可以是下文表5中提供的標(biāo)志物基因中的一種或多種。表5提供了如本文中描述的發(fā)現(xiàn)其表達水平在對此類治療響應(yīng)性的腫瘤中響應(yīng)ox40激動劑治療而上調(diào)(例如作為響應(yīng)性的標(biāo)志物)的基因的列表。提供了例示性基因/蛋白質(zhì)名稱或別名，以及與人蛋白同系物對應(yīng)的一種例示性登錄號。表5在一些實施方案中，腫瘤可以指含有多數(shù)癌細(xì)胞，例如顯示本文中描述的任何癌癥的特征的細(xì)胞的物理塊。腫瘤的例子可以包括任何上述類型的癌癥的原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)部位處的自任何上述類型的癌癥衍生的轉(zhuǎn)移性腫瘤。在一些實施方案中，腫瘤可含有癌細(xì)胞以及腫瘤基質(zhì)。本公開文本的某些方面涉及測量樣品中一種或多種基因的表達水平。在一些實施方案中，樣品可包括白細(xì)胞。在一些實施方案中，該樣品可以是腫瘤樣品。腫瘤樣品可包括癌細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞，基質(zhì)，血管，結(jié)締組織，基板(basallamina)，和與腫瘤有關(guān)的任何其它細(xì)胞類型。在一些實施方案中，該樣品是含有腫瘤浸潤性白細(xì)胞的腫瘤組織樣品。例如，與腫瘤有關(guān)的白細(xì)胞可以認(rèn)為是腫瘤浸潤性白細(xì)胞。腫瘤浸潤性白細(xì)胞的例子包括但不限于t淋巴細(xì)胞(諸如cd8+t淋巴細(xì)胞和/或cd4+t淋巴細(xì)胞)，b淋巴細(xì)胞，或其它骨髓譜系細(xì)胞包括粒細(xì)胞(嗜中性細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞)，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞(即交叉的樹突細(xì)胞)，組織細(xì)胞，和天然殺傷細(xì)胞。在一些實施方案中，腫瘤浸潤性白細(xì)胞可以與腫瘤的癌細(xì)胞有關(guān)。在一些實施方案中，腫瘤浸潤性白細(xì)胞可以與腫瘤基質(zhì)有關(guān)。在一些實施方案中，可以加工該樣品以分出或分離一種或多種細(xì)胞類型(例如白細(xì)胞)。在一些實施方案中，可以在沒有分出或分離細(xì)胞類型的情況下使用該樣品?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法自受試者獲得腫瘤樣品，包括但不限于活檢，內(nèi)窺鏡檢查，或手術(shù)規(guī)程。在一些實施方案中，可以通過諸如冷凍，固定(例如通過使用福爾馬林或類似固定劑)，和/或在石蠟中包埋等方法制備腫瘤樣品。在一些實施方案中，可以將腫瘤樣品切片。在一些實施方案中，可使用新鮮腫瘤樣品(即尚未通過上文描述的方法制備的)。在一些實施方案中，可以通過在溶液中溫育以保持mrna和/或蛋白質(zhì)完整性來制備樣品?？梢酝ㄟ^本文中描述的用于測量標(biāo)志物基因表達水平的任何技術(shù)測定含有白細(xì)胞的腫瘤樣品。在一些實施方案中，通過宏觀解剖(macrodissection)針對腫瘤區(qū)域富集腫瘤樣品。在一些實施方案中，該樣品可以是外周血樣品。外周血樣品可包括白血球，pbmc，等等?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的用于自外周血樣品分離白細(xì)胞的任何技術(shù)。例如，可以采集血液樣品，可以裂解紅血球，并可以分離白血球團粒并用于該樣品。又例如，可使用密度梯度分開來分開白細(xì)胞(例如pbmc)與紅血球。在一些實施方案中，可使用新鮮外周血樣品(即尚未通過上文描述的方法制備的)。在一些實施方案中，可以通過在溶液中溫育以保持mrna和/或蛋白質(zhì)完整性來制備外周血樣品。在一些實施方案中，對治療的響應(yīng)性可以指下述任一項或多項：延長存活(包括總體存活和無進展存活)；導(dǎo)致客觀響應(yīng)(包括完全響應(yīng)或部分響應(yīng))；或改善癌癥的體征或癥狀。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以指依照recist指導(dǎo)方針用于測定癌癥患者中的腫瘤的狀態(tài)(即響應(yīng)，穩(wěn)定，或進展)的已發(fā)表套組的一項或多項因素的改善。關(guān)于這些指導(dǎo)方針的更加詳細(xì)的討論，參見eisenhaueretal.,eurjcancer2009,45:228-47；topalianetal.,nengljmed2012,366:2443-54；wolchoketal.,clincanres2009,15:7412-20；和therasse,p.etal.,j.natl.cancerinst.92:205-16(2000)。響應(yīng)性受試者可以指其癌癥顯示改善的受試者，例如依照一項或多項基于recist標(biāo)準(zhǔn)的因素。非響應(yīng)性受試者可以指其癌癥不顯示改善的受試者，例如依照一項或多項基于recist標(biāo)準(zhǔn)的因素。常規(guī)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)可能不適合表征免疫治療劑的抗腫瘤活性，免疫治療劑能產(chǎn)生延遲的響應(yīng)，之前可以有初始明顯放射學(xué)進展，包括出現(xiàn)新?lián)p害。因此，已經(jīng)開發(fā)了改良的響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其考慮了可能出現(xiàn)新?lián)p害且容許在后續(xù)評估時確認(rèn)放射學(xué)進展。因而，在一些實施方案中，響應(yīng)性可以指依照免疫相關(guān)響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)2(irrc)的一項或多項因素的改善。參見例如wolchoketal.,clincanres2009,15:7412-20。在一些實施方案中，將新?lián)p害添加入限定的腫瘤負(fù)荷中，并且在后續(xù)評估時跟蹤例如放射學(xué)進展。在一些實施方案中，非靶損害的存在包括在完全響應(yīng)的評估中，而且不包括在放射學(xué)進展的評估中。在一些實施方案中，放射學(xué)進展可以只在可測量疾病的基礎(chǔ)上測定，和/或可以通過自第一次記錄日起≥4周的連貫評估來確認(rèn)。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以包括免疫激活。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以包括治療功效。在一些實施方案中，響應(yīng)性可以包括免疫激活和治療功效。vi.治療方法一方面，本文中提供的是用于在個體中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括對該個體施用有效量的ox40激動劑。本公開文本的方法可以格外在治療期望增強免疫原性的疾患，諸如提高腫瘤免疫原性來治療癌癥或t細(xì)胞功能障礙性病癥中找到應(yīng)用。多種癌癥可以通過這些方法來治療或延遲其進展。本文中提供的是用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其通過測量自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r；并如果自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平高于參照的話，對該受試者施用有效量的ox40激動劑。本文中進一步提供的是用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括對該受試者施用有效量的ox40激動劑，其中自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品具有與參照相比升高的一種或多種標(biāo)志物基因的表達，該一種或多種標(biāo)志物基因選自cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即某些免疫激活和th1標(biāo)志物(例如cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和/或il7r)的更高表達與更好的對ox40激動劑治療的響應(yīng)性有關(guān)。本文中還有進一步提供的是用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其通過測量自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品中一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平，其中該一種或多種標(biāo)志物基因選自csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1；并如果自該受試者獲得的該樣品中所述一種或多種標(biāo)志物基因的表達水平低于參照的話，對該受試者施用有效量的ox40激動劑。本文中進一步提供的是用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括對該受試者施用有效量的ox40激動劑，其中自該受試者獲得的含有白細(xì)胞的樣品具有與參照相比降低的一種或多種標(biāo)志物基因的表達，該一種或多種標(biāo)志物基因選自csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1。這些方法部分基于本文中描述的發(fā)現(xiàn)，即某些免疫激活和th1標(biāo)志物(例如csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和/或vtcn1)的更低表達與更好的對ox40激動劑治療的響應(yīng)性有關(guān)。在一些實施方案中，將該ox40激動劑施用于受試者，其中來自該受試者的含有白細(xì)胞的樣品已經(jīng)檢測為選自由cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，和il7r組成的組的一種或多種標(biāo)志物基因的表達升高，和/或選自由csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1組成的組的一種或多種標(biāo)志物的表達降低。表達感興趣蛋白質(zhì)(諸如cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，il7r，csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和vtcn1)的樣品或細(xì)胞可以是如下的樣品或細(xì)胞，其中編碼該蛋白質(zhì)的mrna，或該蛋白質(zhì)，包括其片段測定為存在于該樣品或細(xì)胞中。一種類型的癌癥中具有升高的一種或多種標(biāo)志物(諸如cd8a，cd8b，h2-d，ctla4，cd64，cxcl9，ifng，ido1，gzma，gzmb，prf1，pdca1，klrk1，ptprc，cxcl1，itgam，il7r)的表達的樣品，細(xì)胞，腫瘤，或癌癥可以是其中一種或多種標(biāo)志物表達的水平可以是技術(shù)人員認(rèn)為對于該種類型的癌癥是升高的樣品，細(xì)胞，腫瘤，或癌癥。例如，此類升高可以是相對于相同癌癥類型的一群樣品，細(xì)胞，腫瘤，或癌癥中的水平的至少約0.5倍，至少約1倍，至少約2倍，或至少約5倍。一種類型的癌癥中具有降低的一種或多種標(biāo)志物(諸如csf2，ccl22，epcam，gata3，il13，和/或vtcn1)的表達的樣品，細(xì)胞，腫瘤，或癌癥可以是其中一種或多種標(biāo)志物表達的水平可以是技術(shù)人員認(rèn)為對于該種類型的癌癥是降低的樣品，細(xì)胞，腫瘤，或癌癥。例如，此類降低可以是相對于相同癌癥類型的一群樣品，細(xì)胞，腫瘤，或癌癥中的水平的至少約20％，至少約30％，至少約40％，至少約50％，至少約60％，至少約70％降低。在一些實施方案中，要通過本公開文本的方法治療的癌癥包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌(例如上皮鱗狀細(xì)胞癌)，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，肺的腺癌和肺的鱗癌)，腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃癌(包括胃腸癌和胃腸基質(zhì)癌)，胰腺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，尿道癌，肝瘤，乳腺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌或子宮癌，唾液腺癌，腎癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝癌，肛門癌，陰莖癌，黑素瘤，淺表擴散性黑素瘤，惡性雀斑樣痣黑素瘤，肢端黑素瘤，結(jié)節(jié)性黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤和b細(xì)胞淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)，急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)，毛細(xì)胞性白血病，慢性成髓細(xì)胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病癥(ptld)，以及與瘢痣病(phakomatoses)，水腫(諸如與腦瘤有關(guān)的)和梅格斯氏(meigs)綜合征有關(guān)的異常血管增殖，腦，以及頭頸癌，及相關(guān)轉(zhuǎn)移。在一些實施方案中，該癌癥為結(jié)直腸癌。在一些實施方案中，該癌癥選自非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，卵巢癌，膀胱癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，黑素瘤，乳腺癌，胃癌，和肝細(xì)胞癌。在一些實施方案中，該癌癥為三重陰性乳腺癌。在一些實施方案中，該癌癥可以是早期階段癌癥或晚期階段癌癥。在一些實施方案中，該癌癥可以是原發(fā)性腫瘤。在一些實施方案中，該癌癥可以是第二部位處自任何上述類型的癌癥衍生的轉(zhuǎn)移性腫瘤。在一些實施方案中，癌癥的例子進一步包括但不限于b細(xì)胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)，小淋巴細(xì)胞性(sl)nhl，中級/濾泡性nhl，中級彌漫性nhl，高級成免疫細(xì)胞性nhl，高級成淋巴細(xì)胞性nhl，高級小無核裂細(xì)胞性nhl，貯積病(bulkydisease)nhl，套細(xì)胞淋巴瘤，aids相關(guān)淋巴瘤，和瓦爾登斯特倫氏(waldenstrom)巨球蛋白血癥)，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)，急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)，毛細(xì)胞性白血病，慢性成髓細(xì)胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病癥(ptld)，以及與瘢痣病(phakomatoses)，水腫(諸如與腦瘤有關(guān)的)，b細(xì)胞增殖性病癥，和梅格斯氏(meigs)綜合征有關(guān)的異常血管增殖。更具體例子包括但不限于復(fù)發(fā)性或頑固性nhl，前線(frontline)低級nhl，階段iii/ivnhl，化療耐受性nhl，前體b成淋巴細(xì)胞性白血病和/或淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病和/或前淋巴細(xì)胞性白血病和/或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，b細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，免疫細(xì)胞瘤和/或淋巴漿細(xì)胞性(lymphoplasmacytic)淋巴瘤，淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤，邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤，脾邊緣區(qū)淋巴瘤，節(jié)外邊緣區(qū)(extranodalmarginalzone)-malt淋巴瘤，節(jié)邊緣區(qū)(nodalmarginalzone)淋巴瘤，毛細(xì)胞性白血病，漿細(xì)胞瘤和/或漿細(xì)胞骨髓瘤，低級/濾泡淋巴瘤，中級/濾泡nhl，套細(xì)胞淋巴瘤，濾泡中心淋巴瘤(濾泡的)，中級彌漫性nhl，彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤，攻擊性(agressive)nhl(包括攻擊性前線nhl和攻擊性復(fù)發(fā)性nhl)，自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)性或頑固性nhl，原發(fā)性縱隔大b細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)性滲出性淋巴瘤，高級成免疫細(xì)胞nhl，高級成淋巴細(xì)胞nhl，高級小無核裂細(xì)胞nhl，貯積病(bulkydisease)nhl，伯基特氏(burkitt)淋巴瘤，前體(外周)大粒狀淋巴細(xì)胞白血病，蕈樣肉芽腫病和/或塞扎里(sezary)綜合征，皮膚淋巴瘤，間變性大細(xì)胞淋巴瘤，血管中心性淋巴瘤。在一些實施方案中，癌癥的例子進一步包括但不限于b細(xì)胞增殖性病癥，其進一步包括但不限于淋巴瘤(例如b細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤(nhl))和淋巴細(xì)胞性白血病。此類淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血病包括例如a)濾泡性淋巴瘤，b)小無核裂細(xì)胞淋巴瘤(smallnon-cleavedcelllymphoma)/伯基特(burkitt)氏淋巴瘤(包括地方性伯基特氏淋巴瘤，散發(fā)性伯基特氏淋巴瘤和非伯基特氏淋巴瘤)，c)邊緣區(qū)淋巴瘤(包括結(jié)外邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤(粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，malt)，結(jié)邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤)，d)套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)，e)大細(xì)胞淋巴瘤(包括b細(xì)胞彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤(dlcl)，彌漫性混合細(xì)胞淋巴瘤，免疫母細(xì)胞性淋巴瘤，原發(fā)性縱隔b細(xì)胞淋巴瘤，血管中心性淋巴瘤-肺b細(xì)胞淋巴瘤)，f)毛細(xì)胞白血病，g)淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，瓦爾登斯特倫(waldenstrom)氏巨球蛋白血癥，h)急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(sll)，b細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病，i)漿細(xì)胞贅生物，漿細(xì)胞骨髓瘤，多發(fā)性骨髓瘤，漿細(xì)胞瘤，和/或j)霍奇金氏病。在任何方法的一些實施方案中，該癌癥是b細(xì)胞增殖性病癥。在一些實施方案中，該b細(xì)胞增殖性病癥是淋巴瘤，非霍奇金(hodgkin)氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，白血病，毛細(xì)胞白血病(hcl)，急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)，或套細(xì)胞淋巴瘤。在一些實施方案中，該b細(xì)胞增殖性病癥是nhl，諸如無痛性nhl和/或攻擊性nhl。在一些實施方案中，該b細(xì)胞增殖性病癥是無痛性濾泡性淋巴瘤或彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤。在一些實施方案中，該受試者具有癌癥或有風(fēng)險發(fā)生癌癥。在一些實施方案中，在治療停止之后治療在受試者中導(dǎo)致持久響應(yīng)。在一些實施方案中，該受試者具有可處于早期階段或晚期階段的癌癥。在一些實施方案中，該受試者為人。在一些實施方案中，該受試者為哺乳動物，諸如馴養(yǎng)動物(例如牛，綿羊，貓，犬，和馬)，靈長類動物(例如人和非人靈長類動物諸如猴)，家兔，和嚙齒類動物(例如小鼠和大鼠)。在一些實施方案中，提供的是用于在受試者中治療癌癥或延遲癌癥進展的方法，其包括對該受試者施用有效量的ox40激動劑，且進一步包括施用別的療法。別的療法可以是放射療法，手術(shù)(例如乳房腫瘤切除術(shù)和乳房切除術(shù))，化學(xué)療法，基因療法，dna療法，病毒療法，rna療法，免疫療法，骨髓移植，納米療法，單克隆抗體療法，或前述的組合。別的療法可以是輔助或新輔助療法的形式。在一些實施方案中，別的療法是施用小分子酶抑制劑或抗轉(zhuǎn)移劑。在一些實施方案中，別的療法是施用副作用限制劑(例如意圖減少治療副作用的發(fā)生和/或減輕治療副作用的嚴(yán)重程度的藥劑，諸如治惡心藥等)。在一些實施方案中，別的療法是放射療法。在一些實施方案中，別的療法是手術(shù)。在一些實施方案中，別的療法是放射療法和手術(shù)的組合。在一些實施方案中，別的療法是γ照射。在一些實施方案中，別的療法是靶向pi3k/akt/mtor途徑的療法，hsp90抑制劑，微管蛋白抑制劑，凋亡抑制劑，和/或化學(xué)預(yù)防劑。別的療法可以是一種或多種上文所述化療劑。上文記錄的此類組合療法涵蓋組合施用(其中兩種或更多種治療劑包含在同一配制劑或分開的配制劑中)，和分開施用，在該情況中，可以在施用別的治療劑和/或藥劑之前，同時，和/或之后發(fā)生本發(fā)明的ox40激動劑的施用。在一個實施方案中，ox40激動劑的施用和別的治療劑的施用彼此在約一個月內(nèi)，或約一，兩或三周內(nèi)，或約1，2，3，4，5，或6天內(nèi)發(fā)生。也可以與放射療法組合使用本發(fā)明的ox40激動劑。在一些實施方案中，抗人ox40激動劑可以與化療或化療劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，抗人ox40激動劑可以與放療或放療劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，抗人ox40激動劑可以與靶向療法或靶向治療劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，抗人ox40激動劑可以與免疫療法或免疫治療劑，例如單克隆抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與pd-1軸結(jié)合拮抗劑聯(lián)合施用。pd-1軸結(jié)合拮抗劑包括但不限于pd-1結(jié)合拮抗劑，pd-l1結(jié)合拮抗劑和pd-l2結(jié)合拮抗劑?！錺d-1″的備選名稱包括cd279和sleb2?！錺d-l1″的備選名稱包括b7-h1，b7-4，cd274，和b7-h?！錺d-l2″的備選名稱包括b7-dc，btdc，和cd273。在一些實施方案中，pd-1，pd-ll，和pd-l2是人pd-1，pd-ll和pd-l2。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是抑制pd-1結(jié)合其配體結(jié)合配偶的分子。在一個具體方面，pd-1配體結(jié)合配偶是pd-ll和/或pd-l2。在另一個實施方案中，pd-ll結(jié)合拮抗劑是抑制pd-ll結(jié)合其結(jié)合配偶的分子。在一個具體方面，pd-ll結(jié)合配偶是pd-1和/或b7-1。在另一個實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑是抑制pd-l2結(jié)合其結(jié)合配偶的分子。在一個具體方面，pd-l2結(jié)合配偶是pd-1。拮抗劑可以是抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，或寡肽。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是抗pd-1抗體(例如人抗體，人源化抗體，或嵌合抗體)。在一些實施方案中，抗pd-1抗體選自下組：mdx-1106，merck3475和ct-011。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是免疫粘附素(例如包含融合至恒定區(qū)(例如免疫球蛋白序列的fc區(qū))的，pd-l1或pd-l2的胞外或pd-1結(jié)合部分的免疫粘附素)。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是amp-224。在一些實施方案中，pd-ll結(jié)合拮抗劑是抗pd-ll抗體。在一些實施方案中，抗pd-ll結(jié)合拮抗劑選自下組：yw243.55.s70，mpdl3280a(atezolizumab)，medi4736(durvalumab)，mdx-1105，和msb0010718c(avelumab)。mdx-1105，也稱作bms-936559，是wo2007/005874中記載的抗pd-ll抗體?？贵wyw243.55.s70(重和輕鏈可變區(qū)序列分別顯示于seqidno.20和21)是wo2010/077634al中記載的抗pd-l1。mdx-1106，也稱作mdx-1106-04，ono-4538或bms-936558，是wo2006/121168中記載的抗pd-1抗體。merck3745，也稱作mk-3475，sch-900475，pembrolizumab，和是wo2009/114335中記載的抗pd-1抗體。ct-011，也稱作hbat，hbat-1，和pidilizumab，是wo2009/101611中記載的抗pd-1抗體。amp-224，也稱作b7-dcig，是wo2010/027827和wo2011/066342中記載的pd-l2-fc融合可溶性受體。在一些實施方案中，抗pd-1抗體是mdx-1106?！錷dx-1106″的備選名稱包括mdx-1106-04，ono-4538，bms-936558，nivolumab，或在一些實施方案中，抗pd-1抗體是nivolumab(cas注冊號：946414-94-4)。在一些實施方案中，抗pd-1抗體選自下組：mdx-1106(nivolumab，)，merck3475(mk-3475，pembrolizumab，)，ct-011(pidilizumab)，medi-0680(amp-514)，pdr001，regn2810，bgb-108，和bgb-a317。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對ctla-4(也稱作cd152)的拮抗劑，例如阻斷性抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與ipilimumab(也稱作mdx-010，mdx-101，或)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與tremelimumab(也稱作ticilimumab或cp-675,206)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對b7-h3(也稱作cd276)的拮抗劑，例如阻斷性抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與mga271聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對tgfβ的拮抗劑，例如metelimumab(也稱作cat-192)，fresolimumab(也稱作gc1008)，或ly2157299聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與包含過繼轉(zhuǎn)移表達嵌合抗原受體(car)的t細(xì)胞(例如細(xì)胞毒性t細(xì)胞或ctl)的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與包含過繼轉(zhuǎn)移包含顯性陰性tgfβ受體，例如，顯性陰性tgfβii型受體的t細(xì)胞的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與包含hercreem方案的治療(參見例如clinicaltrials.govidentifiernct00889954)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對cd137(也稱作tnfrsf9，4-1bb，或ila)的激動劑，例如活化性抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與urelumab(也稱作bms-663513)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對cd40的激動劑，例如活化性抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與cp-870893聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對ox40(也稱作cd134)的激動劑，例如活化性抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與不同的抗ox40抗體(例如agonox)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對cd27的激動劑，例如活化性抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與cdx-1127聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對吲哚胺-2,3-雙加氧酶(ido)的拮抗劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，該ido拮抗劑是1-甲基-d-色氨酸(也稱作1-d-mt)。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與抗體-藥物綴合物聯(lián)合施用。在一些實施方案中，該抗體-藥物綴合物包含mertansine或單甲基奧瑞司他汀e(mmae)。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與抗napi2b抗體-mmae綴合物(也稱作dnib0600a或rg7599)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與trastuzumabemtansine(也稱作t-dm1，ado-trastuzumabemtansine，或genentech)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與dmuc5754a聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向內(nèi)皮縮血管肽b受體(ednbr)的抗體-藥物綴合物，例如綴合有mmae的針對ednbr的抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與血管發(fā)生抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對vegf，例如vegf-a的抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與貝伐珠單抗(也稱作genentech)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與針對血管生成素2(也稱作ang2)的抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與medi3617聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與抗腫瘤劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向csf-1r(也稱作m-csfr或cd115)的藥劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與抗csf-1r(也稱作imc-cs4)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與干擾素，例如干擾素-α或干擾素-γ聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與roferon-a(也稱作重組干擾素α-2a)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與gm-csf(也稱作重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，rhugm-csf，sargramostim，或)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與il-2(也稱作aldesleukin或)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與il-12聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向cd20的抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，靶向cd20的抗體是奧奴珠單抗(也稱作ga101或)或利妥昔單抗。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向gitr的抗體聯(lián)合施用。在一些實施方案中，靶向gitr的抗體是trx518。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與癌癥疫苗聯(lián)合施用。在一些實施方案中，該癌癥疫苗是肽癌癥疫苗，其在一些實施方案中是個性化肽疫苗。在一些實施方案中，該肽癌癥疫苗是多價長肽，多重肽，肽混合物，雜合肽，或經(jīng)肽脈沖的樹突細(xì)胞疫苗(參見例如yamadaetal.,cancersci,104:14-21,2013)。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與佐劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與包含tlr激動劑，例如poly-iclc(也稱作)，lps，mpl，或cpgodn的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與腫瘤壞死因子(tnf)α聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與il-1聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與hmgb1聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與il-10拮抗劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與il-4拮抗劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與il-13拮抗劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與hvem拮抗劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與icos激動劑(例如通過施用icos-l，或針對icos的激動性抗體)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向cx3cl1的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向cxcl9的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向cxcl10的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向ccl5的治療聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與lfa-1或icam1激動劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與選擇蛋白激動劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與靶向療法聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與b-raf的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與維羅非尼(也稱作)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與dabrafenib(也稱作)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與erlotinib(也稱作)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與mek，諸如mek1(也稱作map2k1)或mek2(也稱作map2k2)的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與cobimetinib(也稱作gdc-0973或xl-518)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與trametinib(也稱作)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與k-ras的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與c-met的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與onartuzumab(也稱作metmab)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與alk的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與af802(也稱作ch5424802或alectinib)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與bkm120聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與idelalisib(也稱作gs-1101或cal-101)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與perifosine(也稱作krx-0401)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與akt的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與mk2206聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與gsk690693聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與gdc-0941聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與mtor的抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與sirolimus(也稱作rapamycin)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與temsirolimus(也稱作cci-779或)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與everolimus(也稱作rad001)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與ridaforolimus(也稱作ap-23573，mk-8669，或deforolimus)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與osi-027聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與azd8055聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與ink128聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與雙重pi3k/mtor抑制劑聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與xl765聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與gdc-0980聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與bez235(也稱作nvp-bez235)聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與bgt226聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與gsk2126458聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與pf-04691502聯(lián)合施用。在一些實施方案中，ox40激動劑(例如抗人ox40激動性抗體)可以與pf-05212384(也稱作pki-587)聯(lián)合施用。可以通過任何合適的手段(包括胃腸外，肺內(nèi)，和鼻內(nèi)，及若期望用于局部治療的話，損傷內(nèi)施用)來施用本發(fā)明的ox40激動劑(和任何別的治療劑)。胃腸外輸注包括肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，或皮下施用。部分根據(jù)施用是短暫的還是長期的，劑量給藥可以通過任何合適的路徑(例如通過注射，諸如靜脈內(nèi)或皮下注射)來進行。本文中涵蓋各種劑量給藥日程表，包括但不限于單次施用或在多個時間點里的多次施用，推注施用，和脈沖輸注。本發(fā)明ox40激動劑會以一種符合優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)實踐的方式配制，定劑量和施用。在此背景中考慮的因素包括所治療的特定病癥，所治療的特定哺乳動物，患者個體的臨床狀況，病癥的起因，藥劑投遞部位，施用方法，施用日程表及醫(yī)學(xué)從業(yè)人員知道的其它因素?？贵w無需但任選與一種或多種目前用于預(yù)防或治療所討論病癥的藥劑一起配制。此類其它藥物的有效量取決于配制劑中存在的抗體的量，病癥或治療的類型，及上文所述其它因素。這些通常以本文所述相同的劑量和施用途徑使用，或以約1-99％的本文所述劑量使用，或以憑經(jīng)驗/臨床上確定為適宜的任何劑量和任何途徑使用。為了預(yù)防或治療疾病，本發(fā)明ox40激動劑(當(dāng)單獨或與一種或多種其它別的治療劑組合使用時)的適宜劑量會取決于要治療的疾病的類型，抗體的類型，疾病的嚴(yán)重性和病程，施用抗體是預(yù)防還是治療目的，之前的療法，患者的臨床史和對抗體的響應(yīng)，及主治醫(yī)師的斟酌?？贵w適合于在一次或一系列的治療中施用于患者。根據(jù)疾病的類型和嚴(yán)重性，約1μg/kg至40mg/kg的抗體可以作為初始候選劑量施用于患者，無論是例如通過一次或多次分開的施用或者是通過連續(xù)輸注。根據(jù)上文所述因素，一種典型的日劑量可以在約1μg/kg至100mg/kg或更多的范圍中。對于幾天或更長時間上的重復(fù)施用，根據(jù)狀況，治療通常會持續(xù)直至疾病癥狀發(fā)生期望的阻抑。此類劑量可間歇施用，例如每周或每三周(例如使得患者接受約2至約20劑，或例如約6劑抗體)。可以施用較高的初始加載劑，接著是較低的一或多劑。然而，其它劑量方案可能是有用的。此療法的進展易于通過常規(guī)技術(shù)和測定法來監(jiān)測。在本公開文本的方法的一些實施方案中，該癌癥具有升高水平的t細(xì)胞浸潤。如本文中使用的，癌癥的t細(xì)胞浸潤可以指癌組織內(nèi)或以其它方式與癌組織有關(guān)的t細(xì)胞，諸如腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(til)的存在。本領(lǐng)域知道在某些癌癥中t細(xì)胞浸潤可能與改善的臨床結(jié)局有關(guān)的(參見例如zhangetal.,n.engl.j.med.348(3):203-213(2003))。在一些實施方案中，該til可以是ox40+。在一些實施方案中，該til可以是cd4+ox40+foxp3+treg或cd4+ox40+foxp3-teff細(xì)胞。vii.試劑盒和制品為了在上文所描述或提議的應(yīng)用中使用，本發(fā)明還提供了試劑盒或制品。此類試劑盒可包含至少一種對于檢測本文中所描述的標(biāo)志物基因(例如表3-5中描述的基因)的表達水平特異性的試劑，而且可進一步包括關(guān)于進行本文中所描述的方法的指令。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含引物和引物對及探針的組合物和試劑盒，所述引物和引物對容許特異性擴增標(biāo)志物基因的多核苷酸或其任何特定部分，而所述探針選擇性或特異性雜交本文中描述的核酸分子或其任何部分。探針可以用可檢測標(biāo)記物標(biāo)記，諸如例如放射性同位素，熒光化合物，生物發(fā)光化合物，化學(xué)發(fā)光化合物，金屬螯合劑或酶。此類探針和引物可用于檢測樣品中多核苷酸(諸如與表3-5中所列基因?qū)?yīng)的多核苷酸)的存在，及用作檢測表達由該多核苷酸編碼的蛋白質(zhì)的細(xì)胞的手段。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的，可以基于本文中所提供的序列制備多種不同引物和探針并有效用于擴增，克隆和/或測定mrna的存在和/或水平。在一些實施方案中，所述試劑盒可進一步包含用于捕捉探針的表面或基片(諸如微陣列)，所述探針用于檢測擴增的核酸。在一些實施方案中，所述試劑盒包含對于使用qrt-pcr檢測一種標(biāo)志物基因表達水平特異性的至少一個引物對和探針。用于檢測標(biāo)志物基因的蛋白質(zhì)表達水平的試劑可包含特異性結(jié)合由標(biāo)志物基因編碼的蛋白質(zhì)的抗體。在一些實施方案中，所述試劑盒進一步包含ox40激動劑(例如抗ox40激動性抗體)。所述試劑盒可進一步包括如果患者鑒定為對ox40激動劑治療響應(yīng)性的話施用ox40激動劑的指令。所述試劑盒可進一步包含載體，其被隔室化以緊密約束方式容納一個或多個容器，諸如管形瓶，管等，每個容器裝有要在所述方法中使用的分開成分之一。例如，所述容器之一可以裝有可檢測標(biāo)記或能可檢測標(biāo)記的探針。此類探針可以是對標(biāo)志物基因特異性的抗體或多核苷酸。若試劑盒利用核酸雜交來檢測靶核酸，則所述試劑盒還可以具有裝有用于擴增所述靶核酸序列的核苷酸的容器和/或裝有與報告分子(諸如酶標(biāo)記物，熒光標(biāo)記物，或放射性同位素標(biāo)記物)結(jié)合的報告分子(諸如生物素結(jié)合蛋白，諸如親合素或鏈霉親合素)的容器。典型地，本發(fā)明的試劑盒包含上文所描述的容器和一個或多個其它容器，其中裝有從商業(yè)和使用者觀點看需要的材料，包括緩沖劑，稀釋劑，濾器，針頭，注射器，和印有使用說明書的包裝插頁。容器上可以存在標(biāo)簽以指出所述組合物用于特定療法或非治療性應(yīng)用，而且還可以指出體內(nèi)或體外使用的用法，諸如那些上文所描述的。所述試劑盒可進一步包含用于制備組織或細(xì)胞樣品及自樣品制備核酸(諸如mrna)的一套指令和材料。認(rèn)為本說明書足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明。根據(jù)上述描述，在本文所示和所述之外對本發(fā)明的各種更改對本領(lǐng)域技術(shù)人員會變得顯然，且落在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。據(jù)此通過援引完整收錄本文中引用的所有出版物，專利，和專利申請用于所有目的。實施例通過參考下面的實施例能進一步理解本發(fā)明，提供下面的實施例是為了例示而非意圖限制。實施例1：ox40激動劑處理調(diào)控t細(xì)胞活性和抗腫瘤活性已知ox40是一種在活化的cd4t細(xì)胞(teff)和t調(diào)節(jié)(treg)細(xì)胞上表達的共刺激分子。已知在tcr刺激存在下ox40的連接經(jīng)強化teff細(xì)胞活化和抑制treg細(xì)胞的雙重機制增強t效應(yīng)細(xì)胞功能。通過ox40激動劑處理增強抗腫瘤免疫是用于治療癌癥的一種有希望的治療性辦法。因此，進行了體外和體內(nèi)臨床前研究來表征ox40激動劑的共刺激活性，評估抗腫瘤功效，及鑒定預(yù)測性和藥效學(xué)(pd)生物標(biāo)志物。材料和方法體外t細(xì)胞共刺激測定法經(jīng)磁性富集(miltenyi)自來自健康供體的pbmc分離cd4+t細(xì)胞。用pha刺激分選的cd4+以誘導(dǎo)ox40表達，接著在il-2存在下resting，隨后以板結(jié)合形式用固定濃度的抗cd3和可變濃度的抗ox40(抗人ox40單抗)再刺激。通過量化atp水平(promega)來測量t細(xì)胞增殖，并通過elisa來評估上清液ifn-γ水平。體外treg阻抑測定法分別經(jīng)facs和磁性純化自健康供體分離cd4+cd25+cd127-treg和幼稚t細(xì)胞。阻抑測定法培養(yǎng)物由treg和cfse標(biāo)記的幼稚cd4+細(xì)胞(2份treg:1份幼稚)，作為apc的經(jīng)過照射的cd80+cd32+l細(xì)胞，抗cd3，和抗人ox40單抗構(gòu)成。經(jīng)facs量化對幼稚t細(xì)胞增殖的阻抑。體內(nèi)腫瘤研究在c57/bl6或balbc小鼠中皮下(ct26，51blim10)或同位(emt6，jc)接種同基因腫瘤細(xì)胞。對于預(yù)測性生物標(biāo)志物分析，當(dāng)腫瘤達到體積150-250mm3時收獲它們。對于功效和藥效學(xué)生物標(biāo)志物分析，當(dāng)腫瘤到達體積150-250mm3時，用10mg/kg對照抗體或鼠抗小鼠ox40單抗處理小鼠，每周2次，持續(xù)3周。在第一劑后第2天，第9天，第16天收獲腫瘤和外周血。流式細(xì)胞術(shù)將腫瘤組織切成小塊，與膠原酶和dna酶(roche)一起溫育，并使用溫和macs分離器(miltenyi)遵循制造商的方案制備單細(xì)胞懸浮液。用針對cd45，cd3，cd4，cd8，cd25(均來自bdbiosciences)和foxp3(ebiosciences)的商品化抗體遵循制造商的說明書實施腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(til)的表型測定。使用活/死可固定近ir死細(xì)胞染色試劑盒(lifetechnologies)方案自分析排除死細(xì)胞。在bdfacscanto流式細(xì)胞儀上分析染色的細(xì)胞。基因表達分析使用mirvanamirna分離試劑盒(lifetechnologies)依照由制造商提供的總rna分離方案自腫瘤裂解物提取rna。使用agilent2100生物分析儀評估rna質(zhì)量。將rna(200ng)提交一步cdna合成/預(yù)擴增反應(yīng)，這使用invitrogenplatinumtaq/逆轉(zhuǎn)錄酶酶混合物遵循制造商的方案，只是pcr循環(huán)條件自14個預(yù)擴增循環(huán)改成16個循環(huán)(lifetechnologies)。擴增后，將樣品用te稀釋至四分之一，并使用biomarktmhd系統(tǒng)在fluidigm96.96dynamicarrays上依照制造商的方案及如先前描述的那樣(shames,d.s.,etal.(2013)plosone8:e56765)進行qpcr。一式兩份運行樣品，并通過自每種靶基因的均值減去三種參照基因的均值將循環(huán)閾(ct)值換算成相對表達值(-δct)。下文表6中提供了這些研究中評估的所有基因的列表。表6數(shù)據(jù)分析對于預(yù)測性生物標(biāo)志物評估，將每種基因的表達針對中值表達標(biāo)準(zhǔn)化。選擇在更大響應(yīng)性(emt6和ct26)和更小響應(yīng)性(jc和51blim10)模型之間至少顯示平均2倍統(tǒng)計學(xué)顯著(studentt檢驗，p<0.05)差異表達的基因用于下游分析。使用clusterv3.0用完全連鎖方法對中值集中數(shù)據(jù)進行分級聚簇，并使用treeview(eisen,m.b.,etal.(1998)proc.natl.acad.sci.95:14863-8)顯現(xiàn)。結(jié)果已知ox40在小鼠和人腫瘤中的teff和treg細(xì)胞上高表達。照此，調(diào)控ox40活性可提供一種在癌癥中調(diào)控t細(xì)胞功能的手段，即用于癌癥免疫療法。因此，檢查了在體外ox40激動劑處理對t細(xì)胞功能的影響。自pbmc分離分離的cd4+t細(xì)胞，刺激以誘導(dǎo)ox40表達，然后在激動性抗人ox40單抗存在下用抗cd3再刺激，如上文描述的。圖1a和1b證明與對照處理相比，t細(xì)胞增殖(圖1a)和ifnγ生成(圖1b)均通過抗ox40處理得到增強。另外，在上文描述的體外treg阻抑測定法中發(fā)現(xiàn)抗ox40處理降低treg活性(圖2)。這些結(jié)果證明ox40激動劑處理能夠調(diào)控數(shù)項至關(guān)緊要的t細(xì)胞功能。接下來在數(shù)種同基因小鼠腫瘤模型中分析ox40激動劑處理以檢查在體內(nèi)ox40激動作用是否對腫瘤生長有影響。給小鼠接種多種同基因腫瘤細(xì)胞類型以形成腫瘤，并且一旦這些腫瘤達到閾大小，就用鼠抗小鼠ox40單抗或?qū)φ湛贵w處理小鼠，如上文描述的。如圖3a-3c中顯示的，抗ox40激動劑處理在數(shù)種腫瘤模型中引起劇烈縮小和持久消退，包括emt6乳腺(圖3a)，cloudman黑素瘤(圖3b)，和ct26結(jié)直腸癌(crc)(圖3c)腫瘤模型。與之對比，其它小鼠腫瘤模型顯示更小的對處理的響應(yīng)性，諸如mc38crc(圖4a)，51blim10crc(圖4b)，和jc乳腺(圖4c)腫瘤模型。這些結(jié)果證明ox40激動劑處理在小鼠腫瘤模型中的差異抗腫瘤活性。然而，ox40激動劑處理在數(shù)種腫瘤模型中導(dǎo)致抗腫瘤活性，包括持久腫瘤消退。實施例2：腫瘤中與基因表達有關(guān)的基線免疫功能可能預(yù)測ox40激動劑處理的差異抗腫瘤活性因為ox40激動劑處理在各種腫瘤模型中導(dǎo)致差異響應(yīng)性的觀察結(jié)果，所以接下來檢查超過90種免疫相關(guān)基因的表達，比較發(fā)現(xiàn)是對ox40激動劑處理更大響應(yīng)性的腫瘤模型中的基因表達與發(fā)現(xiàn)是更小響應(yīng)性的腫瘤模型中的基因表達。如上文描述的，當(dāng)腫瘤達到閾大小時，分離這些樣品，之后是ox40激動劑的任何處理。如圖5中顯示的，emt6和ct26腫瘤中某些免疫激活和th1標(biāo)志物的更高表達可能與更好的響應(yīng)性有關(guān)。例如，cd8，ifng，gzmb，prf1，和pdca1的更高表達可能與更好的對抗ox40處理的響應(yīng)性有關(guān)。另外，cxcl9，ptprc，il7r，klrk1，和cxcl1的更高表達可以也與更好的對抗ox40處理的響應(yīng)性有關(guān)。與之對比，ccl2，gata3，il13，vtcn1，和csf2的更高表達可能與差的對抗ox40處理的響應(yīng)性有關(guān)，但是這些基因的更低表達可能與更好的對抗ox40處理的響應(yīng)性有關(guān)。下文在表7中列出了在響應(yīng)性和非響應(yīng)性腫瘤類型之間差異表達的基因。如表7中顯示的，將發(fā)現(xiàn)是當(dāng)以更高水平表達時與更好的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)的基因歸類為正預(yù)測器，而將發(fā)現(xiàn)是當(dāng)以更高水平表達時與差的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)的基因歸類為負(fù)預(yù)測器。這些負(fù)預(yù)測器可能與當(dāng)以更低水平在腫瘤中表達時更好的響應(yīng)性有關(guān)聯(lián)。表7：用于預(yù)測性生物標(biāo)志物評估的差異表達基因基因預(yù)測器csf2負(fù)ccl22負(fù)gata3負(fù)cd8a正cd8b正h2-d正ctla4正cd64正cxcl9正ifng正ido1正gzma正gzmb正prf1正pdca1正klrk1正ptprc正cxcl1正itgam正il7r正il13負(fù)epcam負(fù)vtcn1負(fù)總之，這些結(jié)果指示特定基因的表達水平可能與對ox40激動劑處理的響應(yīng)性有關(guān)。實施例3：ox40激動劑處理在不同腫瘤模型中誘導(dǎo)免疫調(diào)控在基因表達以外，接下來在多種腫瘤模型中檢查響應(yīng)ox40激動劑處理的免疫調(diào)控的其它參數(shù)。圖6a和6b顯示在emt6腫瘤模型中抗ox40處理對外周血細(xì)胞的劑量依賴性影響。使用鼠抗小鼠ox40單抗的抗ox40處理導(dǎo)致外周treg細(xì)胞的劑量依賴性減少(圖6a)和外周cd8t細(xì)胞增殖的劑量依賴性升高(圖6b)。還分析了腫瘤中的t細(xì)胞亞群?？筼x40處理在顯示更好的對抗ox40處理的響應(yīng)性的emt6乳腺腫瘤模型中引起treg細(xì)胞減少(圖7a)。重要的是，抗ox40處理在emt6模型中誘導(dǎo)cd8腫瘤浸潤物的持久增多(圖7b)。在對抗ox40處理的響應(yīng)性更小的jc乳腺腫瘤模型中，抗ox40抗體也導(dǎo)致jc腫瘤中的treg細(xì)胞減少(圖8a)。然而，jc腫瘤中的cd8t細(xì)胞顯示比emt6細(xì)胞中更加輕微的增多(圖8b)。還在這些腫瘤模型中檢查了免疫激活的特定標(biāo)志物的基因表達。如圖9a-9d中顯示的，數(shù)種基因標(biāo)志物的表達在兩種腫瘤模型中均與藥效學(xué)(pd)活性有關(guān)，其中emt6模型中的活性與jc模型相比略微升高。這些基因標(biāo)志物包括ifng(圖9a)，粒酶a(圖9b)，穿孔蛋白(圖9c)，和tnfa(圖9d)。表8列出了這些實驗中鑒定的pd活性的標(biāo)志物。表8：pd活性的標(biāo)志物這些結(jié)果提示與免疫激活有關(guān)的基因在emt6和jc腫瘤二者中均受抗ox40誘導(dǎo)，但是這種表達升高在jc腫瘤中可能沒有達到抗腫瘤活性所需要的閾。重要的是，這些結(jié)果鑒定能在響應(yīng)性和非響應(yīng)性腫瘤二者中作為pd活性的標(biāo)志物使用的基因。其它與抗原呈遞，共刺激，和ifng應(yīng)答有關(guān)的基因在emt6腫瘤中差異上調(diào)(圖10a-10d)。這些基因標(biāo)志物包括h2-aa(圖10a)，cd86(圖10b)，icos(圖10c)，和cxcr3(圖10d)。表9列出了這些實驗中鑒定的對ox40激動劑處理的響應(yīng)性的標(biāo)志物。表9：響應(yīng)性的標(biāo)志物btlafcgr2b/cd32cd4fcgr3/cd16cd69h2-aacd80h2-dcd83h2-kcd86icoscsf2il10ctla4pdca1cxcr3tnfrsf18這些結(jié)果指示與jc腫瘤相比emt6腫瘤中通過抗ox40(鼠抗小鼠ox40單抗)實現(xiàn)的增強的pd調(diào)控可能與更好的抗腫瘤應(yīng)答有關(guān)。而且，這些結(jié)果鑒定能作為對ox40激動劑處理的響應(yīng)性的標(biāo)志物使用的基因?？傊@些結(jié)果證明ox40激動劑在臨床前系統(tǒng)中誘導(dǎo)有力的t細(xì)胞活化且促進抗腫瘤免疫和功效。另外，這些研究中鑒定的生物標(biāo)志物可用于確認(rèn)作用機制，獲悉劑量發(fā)現(xiàn)，及在臨床試驗中指導(dǎo)患者和適應(yīng)癥選擇。通過援引將本文中引用的所有專利，專利申請，文件，和論文完整收入本文。序列表<110>m·侯賽尼（huseni,mahrukh）<120>用于ox40激動劑治療的功效預(yù)測和評估的方法和生物標(biāo)志物<130>146392028940<140>未指派<141>隨本文<150>us62/074,612<151>2014-11-03<160>226<170>fastseqforwindowsversion4.0<210>1<211>249<212>prt<213>人（homosapiens）<400>1leuhiscysvalglyaspthrtyrproserasnaspargcyscyshis151015glucysargproglyasnglymetvalserargcysserargsergln202530asnthrvalcysargprocysglyproglyphetyrasnaspvalval354045serserlysprocyslysprocysthrtrpcysasnleuargsergly505560sergluarglysglnleucysthralathrglnaspthrvalcysarg65707580cysargalaglythrglnproleuaspsertyrlysproglyvalasp859095cysalaprocysproproglyhispheserproglyaspasnglnala100105110cyslysprotrpthrasncysthrleualaglylyshisthrleugln115120125proalaserasnserseraspalailecysgluaspargasppropro130135140alathrglnproglngluthrglnglyproproalaargproilethr145150155160valglnprothrglualatrpproargthrserglnglyproserthr165170175argprovalgluvalproglyglyargalavalalaalaileleugly180185190leuglyleuvalleuglyleuleuglyproleualaileleuleuala195200205leutyrleuleuargargaspglnargleuproproaspalahislys210215220proproglyglyglyserpheargthrproileglnglugluglnala225230235240aspalahisserthrleualalysile245<210>2<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>2aspsertyrmetser15<210>3<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>3aspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphearg151015glu<210>4<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>4alaproargtrptyrpheserval15<210>5<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>5argalaserglnaspileserasntyrleuasn1510<210>6<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>6tyrthrserargleuargser15<210>7<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>7glnglnglyhisthrleuproprothr15<210>8<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>8aspalatyrmetser15<210>9<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>9glusertyrmetser15<210>10<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>10aspmettyrproaspasnalaaspsersertyrasnglnlysphearg151015glu<210>11<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>11aspmettyrproaspasnalaaspalasertyrasnglnlysphearg151015glu<210>12<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>12aspmettyrproaspasnglyaspalasertyrasnglnlysphearg151015glu<210>13<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>13aspmettyrproaspserglyaspsersertyrasnglnlysphearg151015glu<210>14<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>14aspmettyrproaspasnglysersersertyrasnglnlysphearg151015glu<210>15<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>15alaproargtrptyrpheserala15<210>16<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>16alaproargtrptyralaserval15<210>17<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>17alaproargtrpalapheserval15<210>18<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>18alaproalatrptyrpheserval15<210>19<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>19alaproargtrptyrphealaval15<210>20<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>20alaproargalatyrpheserval15<210>21<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>21alaalaargtrptyrpheserval15<210>22<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>22glnglnglyhisthrleuproalathr15<210>23<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>23glnglnglyhisthralaproprothr15<210>24<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>24glnglnglyalathrleuproprothr15<210>25<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>25glnglnglyhisalaleuproprothr15<210>26<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>26glnglnalahisthrleuproprothr15<210>27<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>27glnglnglyhisthrleualaprothr15<210>28<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>28glnalaglyhisthrleuproprothr15<210>29<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>29asntyrleuileglu15<210>30<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>30valileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphelys151015gly<210>31<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>31valileasnproglyserglyaspalatyrtyrserglulysphelys151015gly<210>32<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>32valileasnproglyserglyaspglntyrtyrserglulysphelys151015gly<210>33<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>33aspargleuasptyr15<210>34<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>34alaargleuasptyr15<210>35<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>35aspalaleuasptyr15<210>36<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>36aspargalaasptyr15<210>37<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>37hisalaserglnaspilesersertyrileval1510<210>38<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>38hisglythrasnleugluasp15<210>39<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>39hisglythrasnleugluser15<210>40<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>40hisglythrasnleugluglu15<210>41<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>41hisglythrasnleuglugln15<210>42<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>42valhistyralaglnpheprotyrthr15<210>43<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>43alahistyralaglnpheprotyrthr15<210>44<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>44valalatyralaglnpheprotyrthr15<210>45<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>45valhisalaalaglnpheprotyrthr15<210>46<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>46valhistyralaalapheprotyrthr15<210>47<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>47valhistyralaglnalaprotyrthr15<210>48<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>48valhistyralaglnphealatyrthr15<210>49<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>49valhistyralaglnpheproalathr15<210>50<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>50asptyrglyvalleu15<210>51<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>51metiletrpserglyglythrthrasptyrasnalaalapheileser151015<210>52<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>52gluglumetasptyr15<210>53<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>53argalaserglnaspileserasnpheleuasn1510<210>54<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>54tyrthrserargleuhisser15<210>55<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>55glnglnglyasnthrleuprotrpthr15<210>56<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>56gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>57<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>57aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>58<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>58gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>59<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>59aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>60<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>60gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrleuthrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>61<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>61aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>62<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>62gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>63<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>63aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysthrvallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>64<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>64gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>65<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>65aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysthrvallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>66<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>66gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>67<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>67aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysthrvallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglylysasptyrthrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrphecysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>68<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>68gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>69<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>69aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysthrvallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglylysasptyrthrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrphecysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>70<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>70gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspala202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>71<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>71aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>72<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>72gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrgluser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>73<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>73aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>74<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>74gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnalaaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>75<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>75aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>76<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>76gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnalaaspalasertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>77<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>77aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>78<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>78gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspalasertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>79<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>79aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>80<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>80gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspserglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>81<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>81aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>82<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>82gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglysersersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>83<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>83aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>84<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>84gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspala202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnalaaspalasertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>85<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>85aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>86<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>86gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>87<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>87aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleuproala859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>88<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>88gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>89<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>89aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthralapropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>90<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>90gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>91<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>91aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyalathrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>92<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>92gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>93<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>93aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisalaleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>94<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>94gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>95<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>95aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnalahisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>96<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>96gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>97<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>97aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleualapro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>98<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>98gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>99<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>99aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnalaglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>100<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>100gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheseralatrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>101<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>101aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>102<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>102gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyralaservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>103<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>103aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>104<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>104gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrpalapheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>105<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>105aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>106<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>106gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproalatrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>107<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>107aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>108<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>108gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrphealavaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>109<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>109aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>110<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>110gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargalatyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>111<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>111aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>112<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>112gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaalaargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>113<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>113aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>114<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>114gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>115<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>115aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>116<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>116gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valalaalaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>117<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>117aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>118<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>118gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>119<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>119aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>120<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>120gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrilethralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>121<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>121aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>122<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>122gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>123<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>123aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>124<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>124gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrilethralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>125<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>125aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>126<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>126gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>127<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>127aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>128<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>128gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>129<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>129aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>130<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>130gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>131<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>131aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleuglugluglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>132<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>132gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>133<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>133aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluglnglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>134<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>134gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrilethralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>135<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>135aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglyalaasptyrthrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>136<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>136gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>137<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>137aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglyalaasptyrthrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>138<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>138gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>139<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>139aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>140<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>140gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>141<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>141aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserprolysleuleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>142<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>142gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>143<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>143aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysalaphelysleuleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>144<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>144gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>145<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>145aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysalaprolysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>146<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>146gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>147<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>147aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysalahistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>148<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>148gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>149<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>149aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalalatyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>150<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>150gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>151<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>151aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhisalaalaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>152<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>152gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>153<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>153aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaalapheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>154<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>154gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>155<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>155aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnalaprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>156<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>156gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>157<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>157aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnphealatyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>158<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>158gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>159<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>159aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheproala859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>160<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>160gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargalaargleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>161<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>161aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>162<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>162gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspalaleuasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>163<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>163aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>164<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>164gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglyargvalthrleuthralaaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspargalaasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrval100105110serser<210>165<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>165aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrptyrglnglnlysproglylysserphelysglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>166<211>113<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>166gluvalglnleuvalgluserglyproglyleuvallysproserglu151015thrleuserleuthrcysthrvalserglypheserleuthrasptyr202530glyvalleutrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile354045glymetiletrpserglyglythrthrasptyrasnalaalapheile505560serargvalthrileservalaspthrserlysasnglnpheserleu65707580lysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcysval859095arggluglumetasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalser100105110ser<210>167<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>167aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasnphe202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuhisserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyasnthrleuprotrp859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>168<211>113<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>168gluvalglnleuvalgluserglyproglyleuvallysproserglu151015thrleuserleuthrcysthrvalserglypheserleuthrasptyr202530glyvalleutrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile354045glymetiletrpserglyglythrthrasptyrasnalaalapheile505560serargvalthrileserlysaspthrserlysasnglnvalserleu65707580lysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcysval859095arggluglumetasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalser100105110ser<210>169<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>169aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasnphe202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuhisserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyasnthrleuprotrp859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>170<211>113<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>170gluvalglnleuvalgluserglyproglyleuvallysproserglu151015thrleuserleuthrcysthrvalserglypheserleuthrasptyr202530glyvalleutrpvalargglnproproglylysglyleuglutrpleu354045glymetiletrpserglyglythrthrasptyrasnalaalapheile505560serargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalserleu65707580lysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcysval859095arggluglumetasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalser100105110ser<210>171<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>171aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasnphe202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuhisserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyasnthrleuprotrp859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>172<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>1<223>xaa=d或e<220><221>變異<222>2<223>xaa=s或a<400>172xaaxaatyrmetser15<210>173<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>6<223>xaa=n或s<220><221>變異<222>7<223>xaa=a或g<220><221>變異<222>8<223>xaa=d或s<220><221>變異<222>9<223>xaa=a或s<400>173aspmettyrproaspxaaxaaxaaxaasertyrasnglnlysphearg151015glu<210>174<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>5<223>xaa=y或a<220><221>變異<222>6<223>xaa=a或f<220><221>變異<222>7<223>xaa=s或a<220><221>變異<222>8<223>xaa=a或v<400>174alaproargtrpxaaxaaxaaxaa15<210>175<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>2<223>xaa=a或q<220><221>變異<222>3<223>xaa=a或g<220><221>變異<222>4<223>xaa=a或h<220><221>變異<222>5<223>xaa=a或t<220><221>變異<222>6<223>xaa=a或l<220><221>變異<222>7<223>xaa=a或p<220><221>變異<222>8<223>xaa=a或p<400>175glnxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaathr1510<210>176<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>9<223>xaa=t,a或q<400>176valileasnproglyserglyaspxaatyrtyrserglulysphelys151015gly<210>177<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>7<223>xaa=s,e,或q<400>177hisglythrasnleugluxaa15<210>178<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<220><221>變異<222>1<223>xaa=v或a<220><221>變異<222>2<223>xaa=h或a<220><221>變異<222>9<223>xaa=y或a<400>178xaaxaatyralaglnpheprotyrxaa15<210>179<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>179aspileglnmetthrglnthrthrserserleuseralaserleugly151015aspargvalthrilesercysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproaspglythrvallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuargserglyvalproserargphesergly505560serglyserglylysasptyrpheleuthrileserasnleuglugln65707580gluaspvalalaalatyrphecysglnglnglyhisthrleupropro859095thrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105<210>180<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>180gluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvallysproglyala151015servallysilesercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvallysglnserhisglylysthrleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560argglulysvalthrleuthrvalasplysserserthrthralatyr65707580metglupheargserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglythrglythrthr100105110valthrvalserser115<210>181<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>181aspileleumetthrglnserprosersermetservalserleugly151015aspthrvalserilethrcyshisalaserglnaspilesersertyr202530ilevaltrpleuglnglnlysproglylysserpheargglyleuile354045tyrhisglythrasnleugluaspglyileproserargphesergly505560serglyserglyalaasptyrserleuthrileserserleugluser65707580gluaspphealaasptyrtyrcysvalhistyralaglnpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105<210>182<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>182glnvalglnleuglnglnserglyalagluleuvalargproglythr151015servallysvalsercyslysalaserglytyralaphethrasntyr202530leuileglutrpvallysglnargproglyglnglyleuglutrpile354045glyvalileasnproglyserglyaspthrtyrtyrserglulysphe505560lysglylysvalthrleuthralaasplysserserserthralatyr65707580metglnleuserserleuthrsergluaspseralavaltyrphecys859095alaargaspargleuasptyrtrpglyglnglythrthrleuthrval100105110serser<210>183<211>451<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>183gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530thrmetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045seralaileserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alalysaspargtyrserglnvalhistyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser115120125valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala130135140alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval145150155160sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala165170175valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval180185190proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis195200205lysproserasnthrlysvalasplysargvalgluprolyssercys210215220asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly225230235240glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet245250255ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis260265270gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval275280285hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr290295300argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly305310315320lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile325330335glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval340345350tyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasnglnvalser355360365leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu370375380trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro385390395400valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval405410415asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet420425430hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser435440445proglylys450<210>184<211>219<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>184aspilevalmetthrglnserproaspserleuprovalthrprogly151015gluproalaserilesercysargserserglnserleuleuhisser202530asnglytyrasntyrleuasptrptyrleuglnlysalaglyglnser354045proglnleuleuiletyrleuglyserasnargalaserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspvalglyvaltyrtyrcysglnglntyr859095tyrasnhisprothrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys100105110argthrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglu115120125glnleulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphe130135140tyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleugln145150155160serglyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspser165170175thrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglu180185190lyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserser195200205provalthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>185<211>219<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>185aspileglnmetthrglnserproaspserleuprovalthrprogly151015gluproalaserilesercysargserserglnserleuleuhisser202530asnglytyrasntyrleuasptrptyrleuglnlysalaglyglnser354045proglnleuleuiletyrleuglyserasnargalaserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspvalglyvaltyrtyrcysglnglntyr859095tyrasnhisprothrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys100105110argthrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglu115120125glnleulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphe130135140tyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleugln145150155160serglyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspser165170175thrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglu180185190lyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserser195200205provalthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>186<211>450<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>186gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalhisproglygly151015serleuargleusercysalaglyserglyphethrphesersertyr202530alamethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045seralaileglythrglyglyglythrtyrtyralaaspservalmet505560glyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyrleu65707580glnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysala859095argtyraspasnvalmetglyleutyrtrppheasptyrtrpglygln100105110glythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproserval115120125pheproleualaproserserlysserthrserglyglythralaala130135140leuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalser145150155160trpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalaval165170175leuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrvalpro180185190serserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislys195200205proserasnthrlysvalasplysargvalgluprolyssercysasp210215220lysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleuglygly225230235240proservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetile245250255serargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisglu260265270aspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhis275280285asnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrarg290295300valvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylys305310315320glutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglu325330335lysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyr340345350thrleuproproserarggluglumetthrlysasnglnvalserleu355360365thrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrp370375380gluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproproval385390395400leuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasp405410415lysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmethis420425430glualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserpro435440445glylys450<210>187<211>214<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>187gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnargserasntrppropro859095alapheglyglyglythrlysvalgluilelysargthrvalalaala100105110proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly115120125thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala130135140lysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnsergln145150155160gluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuser165170175serthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyr180185190alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser195200205pheasnargglyglucys210<210>188<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>188gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr202530sermetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045sertyrileserserserserserthrileasptyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargaspgluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserglytrptyrleupheasptyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserser115<210>189<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>189aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyilesersertrp202530leualatrptyrglnglnlysproglulysalaprolysserleuile354045tyralaalaserserleuglnserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrpropro859095thrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>190<211>124<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>190gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheaspasptyr202530alamethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serglyilesertrpasnserglyserileglytyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralaleutyrtyrcys859095alalysaspglnserthralaasptyrtyrphetyrtyrglymetasp100105110valtrpglyglnglythrthrvalthrvalserser115120<210>191<211>106<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>191gluilevalvalthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnargserasntrpprothr859095pheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>192<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>192glnvalglnleuvalglnserglysergluleulyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrasptyr202530sermethistrpvalargglnalaproglyglnglyleulystrpmet354045glytrpileasnthrgluthrglygluprothrtyralaaspaspphe505560lysglyargphevalpheserleuaspthrservalserthralatyr65707580leuglnileserserleulysalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaasnprotyrtyrasptyrvalsertyrtyralametasptyrtrp100105110glyglnglythrthrvalthrvalserser115120<210>193<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>193aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalserthrala202530valalatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrseralasertyrleutyrthrglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro65707580gluaspilealathrtyrtyrcysglnglnhistyrserthrproarg859095thrpheglyglnglythrlysleugluilelys100105<210>194<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>194gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglutyrglupheproserhis202530aspmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleugluleuval354045alaalaileasnseraspglyglyserthrtyrtyrproaspthrmet505560gluargargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarghistyraspasptyrtyralatrpphealatyrtrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>195<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>195gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserlysservalserthrser202530glytyrsertyrmethistrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrleualaserasnleugluserglyvalproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnhisserarg859095gluleuproleuthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105110<210>196<211>469<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>196mettyrleuglyleuasntyrvalpheilevalpheleuleuasngly151015valglnsergluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalgln202530proglyglysermetlysleusercysalaalaserglyphethrphe354045seraspalatrpmetasptrpvalargglnserproglulysglyleu505560glutrpvalalagluileargserlysalaasnasnhisalathrtyr65707580tyralagluservalasnglyargphethrileserargaspaspser859095lysserservaltyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthr100105110glyiletyrtyrcysthrtrpglygluvalphetyrpheasptyrtrp115120125glyglnglythrthrleuthrvalserseralaserthrlysglypro130135140servalpheproleualaproserserlysserthrserglyglythr145150155160alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr165170175valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro180185190alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr195200205valproserserserleuglythrglnthrtyrilethrcysasnval210215220asnhislysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolys225230235240sercysasplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleu245250255leuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthr260265270leumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspval275280285serhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyval290295300gluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnser305310315320thrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleu325330335asnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproala340345350proileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglupro355360365glnvaltyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasngln370375380valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala385390395400valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr405410415proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu420425430thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser435440445valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser450455460leuserproglylys465<210>197<211>233<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>197metargproserileglnpheleuglyleuleuleuphetrpleuhis151015glyalaglncysaspileglnmetthrglnserproserserleuser202530alaserleuglyglylysvalthrilethrcyslysserserglnasp354045ileasnlystyrilealatrptyrglnhislysproglylysglypro505560argleuleuilehistyrthrserthrleuglnproglyileproser65707580argpheserglyserglyserglyargasptyrserpheserileser859095asnleugluprogluaspilealathrtyrtyrcysleuglntyrasp100105110asnleuleuthrpheglyalaglythrlysleugluleulysargthr115120125valalaalaproservalpheilepheproproseraspgluglnleu130135140lysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrpro145150155160argglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnsergly165170175asnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyr180185190serleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshis195200205lysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserproval210215220thrlysserpheasnargglyglucys225230<210>198<211>138<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>198mettyrleuglyleuasntyrvalpheilevalpheleuleuasngly151015valglnsergluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalgln202530proglyglysermetlysleusercysalaalaserglyphethrphe354045seraspalatrpmetasptrpvalargglnserproglulysglyleu505560glutrpvalalagluileargserlysalaasnasnhisalathrtyr65707580tyralagluservalasnglyargphethrileserargaspaspser859095lysserservaltyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthr100105110glyiletyrtyrcysthrtrpglygluvalphetyrpheasptyrtrp115120125glyglnglythrthrleuthrvalserser130135<210>199<211>126<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>199metargproserileglnpheleuglyleuleuleuphetrpleuhis151015glyalaglncysaspileglnmetthrglnserproserserleuser202530alaserleuglyglylysvalthrilethrcyslysserserglnasp354045ileasnlystyrilealatrptyrglnhislysproglylysglypro505560argleuleuilehistyrthrserthrleuglnproglyileproser65707580argpheserglyserglyserglyargasptyrserpheserileser859095asnleugluprogluaspilealathrtyrtyrcysleuglntyrasp100105110asnleuleuthrpheglyalaglythrlysleugluleulys115120125<210>200<211>119<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>200gluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvallysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr202530valmethistrpvallysglnlysproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrasnaspglythrlystyrasnglulysphe505560lysglylysalathrleuthrserasplysserserserthralatyr65707580metgluleuserserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alaasntyrtyrglyserserleusermetasptyrtrpglyglngly100105110thrservalthrvalserser115<210>201<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>201aspileglnmetthrglnthrthrserserleuseralaserleugly151015aspargvalthrilesercysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproaspglythrvallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuhisserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythrasptyrserleuthrileserasnleuglugln65707580gluaspilealathrtyrphecysglnglnglyasnthrleuprotrp859095thrpheglyglyglythrlysleugluilelysarg100105<210>202<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>202gluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvallysproglyala151015servallysilesercyslysthrserglytyrthrphelysasptyr202530thrmethistrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile354045glyglyiletyrproasnasnglyglyserthrtyrasnglnasnphe505560lysasplysalathrleuthrvalasplysserserserthralatyr65707580metglupheargserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alaargmetglytyrhisglyprohisleuasppheaspvaltrpgly100105110alaglythrthrvalthrvalserpro115120<210>203<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>203aspilevalmetthrglnserhislysphemetserthrserleugly151015aspargvalserilethrcyslysalaserglnaspvalglyalaala202530valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphethrgly505560glyglyserglythraspphethrleuthrileserasnvalglnser65707580gluaspleuthrasptyrphecysglnglntyrileasntyrproleu859095thrpheglyglyglythrlysleugluilelysarg100105<210>204<211>119<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>204glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr202530valmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpmet354045glytyrileasnprotyrasnaspglythrlystyrasnglulysphe505560lysglyargvalthrilethrseraspthrseralaserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaasntyrtyrglyserserleusermetasptyrtrpglyglngly100105110thrleuvalthrvalserser115<210>205<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>205aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuhisserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythrasptyrthrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyasnthrleuprotrp859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105<210>206<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>206aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspileserasntyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalavallysleuleuile354045tyrtyrthrserargleuhisserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythrasptyrthrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrphecysglnglnglyasnthrleuprotrp859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105<210>207<211>119<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>207glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr202530valmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrasnaspglythrlystyrasnglulysphe505560lysglyargalathrilethrseraspthrseralaserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaasntyrtyrglyserserleusermetasptyrtrpglyglngly100105110thrleuvalthrvalserser115<210>208<211>119<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>208glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr202530valmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrasnaspglythrlystyrasnglulysphe505560lysglyargalathrleuthrserasplysseralaserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaasntyrtyrglyserserleusermetasptyrtrpglyglngly100105110thrleuvalthrvalserser115<210>209<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>209glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphelysasptyr202530thrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyglyiletyrproasnasnglyglyserthrtyrasnglnasnphe505560lysaspargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargmetglytyrhisglyprohisleuasppheaspvaltrpgly100105110glnglythrthrvalthrvalserser115120<210>210<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>210aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglyalaala202530valalatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrileasntyrproleu859095thrpheglyglyglythrlysvalgluilelysarg100105<210>211<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>211aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglyalaala202530valalatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphesergly505560glyglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrileasntyrproleu859095thrpheglyglyglythrlysvalgluilelysarg100105<210>212<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>212glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphelysasptyr202530thrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyglyiletyrproasnasnglyglyserthrtyrasnglnasnphe505560lysaspargvalthrleuthralaasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargmetglytyrhisglyprohisleuasppheaspvaltrpgly100105110glnglythrthrvalthrvalserser115120<210>213<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>213glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphelysasptyr202530thrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyglyiletyrproasnasnglyglyserthrtyrasnglnasnphe505560lysaspargalathrleuthrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargmetglytyrhisglyprohisleuasppheaspvaltrpgly100105110glnglythrthrvalthrvalserser115120<210>214<211>25<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>214gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaser2025<210>215<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>215trpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval1510<210>216<211>30<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>216argphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyrleugln151015metasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys202530<210>217<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>217trpglyglnglythrleuvalthrvalserser1510<210>218<211>23<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>218aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcys20<210>219<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>219trptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuiletyr151015<210>220<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>220glyvalproserargpheserglyserglyserglythraspphethr151015leuthrileserserleuglnprogluaspphealathrtyrtyrcys202530<210>221<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>221pheglyglnglythrlysvalgluilelys1510<210>222<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>222aspmettyrproaspalaalaalaalasertyrasnglnlysphearg151015glu<210>223<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>223alaproargtrpalaalaalaala15<210>224<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>224glnalaalaalaalaalaalaalathr15<210>225<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>225gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrleuthrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115<210>226<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的構(gòu)建物<400>226gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspser202530tyrmetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspmettyrproaspasnglyaspsersertyrasnglnlysphe505560arggluargvalthrleuthrvalaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095valleualaproargtrptyrpheservaltrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserser115當(dāng)前第1頁12