本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種維生素k拮抗劑替卡法林的制備方法。

背景技術(shù)：

替卡法林為新的口服維生素k拮抗劑(維生素k環(huán)氧化物還原酶抑制劑)，其為華法林的類似物，與華法林作用機(jī)理相同，由armetheon公司于2012年從美國aryxtherapeutics公司獲得授權(quán)開發(fā)，用于抗凝治療，其結(jié)構(gòu)式為：

對于房顫患者以及安裝人工瓣膜或長期腎臟功能不全患者，現(xiàn)有的口服抗凝藥存在用藥禁忌，替卡法林不僅可用于深靜脈血栓的抗凝治療，同時可預(yù)防房顫患者以及安裝人工瓣膜或長期腎臟功能不全患者血栓形成。已經(jīng)公布的ii和iii期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，替卡法林的療效與華法林具有可比性，并可能減少更多的藥物與食物或藥物之間的相互作用，是所有口服抗凝藥中有潛力的藥物之一。2014年4月armetheon公司同fda達(dá)成特殊協(xié)議評價(spa)，獲批開展一項單獨、開放、關(guān)鍵的臨床試驗。

替卡法林制備方法相關(guān)報道較少，專利wo2005100336顯示替卡法林制備工藝如下：

步驟1：制備1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-基醇-4-甲酸基苯甲酸酯

將對醛基苯甲酸、1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇和4-二甲氨基吡啶(dmap)在二氯甲烷中溶解，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，室溫反應(yīng)48h，濃縮干二氯甲烷，經(jīng)乙酸乙酯提取，經(jīng)水、酸、堿、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮干得到上述目標(biāo)化合物；

步驟2：制備替卡法林

將步驟1得到的化合物與4-羥基香豆素在甲酸三乙胺溶液中140℃反應(yīng)，降溫，用四氫呋喃抑制結(jié)晶，用乙酸乙酯提取，經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮干得替卡法林，乙酸乙酯或丙酮重結(jié)晶。

經(jīng)試驗驗證此工藝路線存在缺陷：試驗中發(fā)現(xiàn)步驟1反應(yīng)時間較長，收率不足30％；步驟2反應(yīng)溫度較高，雜質(zhì)較多，且反應(yīng)過程中結(jié)構(gòu)中的酯鍵極易被破壞，水解雜質(zhì)較多，達(dá)35％以上，且后處理過程中難以去除，無法得到合格的成品。

因此需要提供一種反應(yīng)時間短、收率高、雜質(zhì)少、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單的替卡法林制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有工藝路線的不足，提供一種新的替卡法林制備方法，具體如下：

一種替卡法林的制備方法，其特征在于反應(yīng)過程如下：使化合物1與1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇反應(yīng)，得到替卡法林：

進(jìn)一步地，上述制備方法的具體反應(yīng)步驟如下：將化合物1與1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇溶于溶劑c，加入縮合劑，低溫進(jìn)行反應(yīng)，得到替卡法林。

進(jìn)一步地，上述反應(yīng)過程中還加入催化劑n,n二異丙基乙胺，其與化合物1的摩爾比為2～5：1。

進(jìn)一步地，上述反應(yīng)溫度為0～15℃。

進(jìn)一步地，上述反應(yīng)中所述溶劑c為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或其混合，其與化合物1的比例為5～20：1，以ml/g單位計。

進(jìn)一步地，將反應(yīng)結(jié)束后得到的替卡法林加入溶劑d析晶，所述溶劑d為c6-c8烷烴，其與化合物1的比例為5～20：1，以ml/g單位計。

所述化合物1的制備過程如下：將4-羥基香豆素對醛基苯甲酸進(jìn)行加成反應(yīng)，得化合物1。

進(jìn)一步地，所述化合物1的具體制備如下：將4-羥基香豆素和對醛基苯甲酸溶于溶劑a，加熱進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入溶劑b，降溫析晶得化合物1。

所述4-羥基香豆素和對醛基苯甲酸的摩爾比為1～1.5：1。

所述溶劑a為甲酸、三乙胺與n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙二醇、甲苯、二甲苯中一種或多種的混合，其體積比1～3：1：1，優(yōu)選2.5：1：1；所述加熱溫度為100～120℃；所述溶劑b為乙腈、水、c1～c4一元醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種或多種其與4-羥基香豆素1的比例為1～10：1，以ml/g單位計。

其中所述縮合劑為酯化反應(yīng)中常用縮合劑，優(yōu)選二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)或n,n-二異丙基碳二亞胺(dic)中任一種與4-二甲氨基吡啶(dmap)的組合；c6-c8烷烴表示含有6-8個碳原子的直鏈或分支的環(huán)狀或非環(huán)狀烷烴，優(yōu)選正己烷、正庚烷、正辛烷及異辛烷；c1～c4一元醇表示含有1-4個碳原子的直鏈或分支的環(huán)狀或非環(huán)狀一元醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇。

本發(fā)明所述制備方法相比現(xiàn)有工藝具有以下優(yōu)點：1)本發(fā)明對工藝路線進(jìn)行調(diào)整，先進(jìn)行加成反應(yīng)，所需溫度較現(xiàn)有技術(shù)中加成反應(yīng)所需溫度低，降低了本步驟雜質(zhì)的產(chǎn)生，且所產(chǎn)生的的雜質(zhì)在下一步反應(yīng)中較易去除；之后再進(jìn)行低溫縮合反應(yīng)生成替卡法林，與現(xiàn)有技術(shù)的高溫形成酯鍵相比，低溫條件可以有效的降低替卡法林中酯鍵形成過程中水解雜質(zhì)的產(chǎn)生，減少純化帶來的損失，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率；2)替卡法林制備過程中加入n,n二異丙基乙胺(dipea)作催化劑，反應(yīng)時間大幅減少；3)化合物1制備過程中無需萃取，反應(yīng)完全后加入溶劑可直接析出，純度較高，操作簡便，成本降低；4)替卡法林制備過程中加入不良溶劑c6-c8烷烴，可使得成品直接析出，純度較高，操作簡便，且收率70％以上，純度98.5％以上。

具體實施方式

以下通過具體實施方式繼續(xù)對本發(fā)明進(jìn)行說明，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段。以下實施例僅是本發(fā)明的部分優(yōu)選實施例，不應(yīng)當(dāng)視為對本發(fā)明的限制，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實施例1：化合物1的制備

將100g(0.66mol)對醛基苯甲酸、140g(0.86mol)4-羥基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200mln,n-二甲基乙酰胺混合溶劑，于120℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至50℃，加入200ml50％的乙醇，降溫至10～20℃析晶，將料液過濾，濾餅用50％乙醇洗滌，干燥得151g白色化合物1，收率77％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.8％。

實施例2：化合物1的制備

將100g(0.66mol)對醛基苯甲酸、107g(0.86mol)4-羥基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200mln,n-二甲基甲酰胺混合溶劑，于100℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至50℃，加入400ml甲醇，降溫至10～20℃析晶，將料液過濾，濾餅用甲醇洗滌，干燥得140g白色化合物1，收率72％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.6％。

實施例3：化合物1的制備

將100g(0.66mol)對醛基苯甲酸、160g(0.99mol)4-羥基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200mln,n-二甲基乙酰胺混合溶劑，于120℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至50℃，加入500ml正丁醇，降溫至10～20℃析晶，將料液過濾，濾餅用正丁醇洗滌，干燥得142g白色化合物1，收率73％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.5％。

實施例4：化合物1的制備

將100g(0.66mol)對醛基苯甲酸、160g(0.99mol)4-羥基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200mln,n-二甲基乙酰胺混合溶劑，于120℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至50℃，加入500ml正丙醇，降溫至10～20℃析晶，將料液過濾，濾餅用正丙醇洗滌，干燥得146g白色化合物1，收率75％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.5％。

實施例5：替卡法林的制備

將150g(0.5mol)化合物1與93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇、75g4-二甲氨基吡啶(dmap，0.6mol)加入1500ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，攪拌均勻后于0～10℃分批加入120g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，控制溫度低于10℃，加畢，攪拌均勻，加入200g(1.5mol)的n,n二異丙基乙胺(dipea)，于0～10℃反應(yīng)12h。將料液與1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，有機(jī)相水洗滌2次，稀鹽酸洗滌2次，碳酸氫鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥3h，滴加入2000ml異辛烷，于0℃析晶過夜，將料液過濾，濾餅用乙酸乙酯、異辛烷依次洗滌，干燥，得白色產(chǎn)物175g，收率76％，hplc檢測產(chǎn)品純度99.5％。

實施例6：替卡法林的制備

將150g(0.5mol)化合物1與93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇(4)、75g4-二甲氨基吡啶(dmap，0.6mol)加入1500ml的n,n-二甲基乙酰胺(dma)中，攪拌均勻后于0～10℃分批加入120g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，控制溫度低于10℃，加畢，攪拌均勻，加入323g(2.5mol)的n,n二異丙基乙胺(dipea)，于0～10℃反應(yīng)12h。將料液與1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，有機(jī)相水洗滌2次，稀鹽酸洗滌2次，碳酸氫鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥3h，滴加入1500ml異辛烷，于5℃析晶過夜，將料液過濾，濾餅用乙酸乙酯、異辛烷依次洗滌，干燥，得白色產(chǎn)物159g，收率70％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.8％。

實施例7：替卡法林的制備

將150g(0.5mol)化合物1與93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇、75g4-二甲氨基吡啶(dmap，0.6mol)加入1500ml的n,n-二甲基乙酰胺(dma)中，攪拌均勻后于0～10℃分批加入138g的二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，控制溫度低于10℃，加畢，攪拌均勻，加入130g(0.5mol)的n,n二異丙基乙胺(dipea)，于0～10℃反應(yīng)12h。將料液與1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，有機(jī)相水洗滌2次，稀鹽酸洗滌2次，碳酸氫鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥3h，滴加入2000ml正辛烷，于15℃析晶過夜，將料液過濾，濾餅用乙酸乙酯、正辛烷依次洗滌，干燥，得白色產(chǎn)物160g，收率70％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.5％。

實施例8：替卡法林的制備

將150g(0.5mol)化合物1與93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇、75g4-二甲氨基吡啶(dmap，0.6mol)加入1500ml的n,n-二甲基乙酰胺(dma)中，攪拌均勻后于0～10℃分批加入85g的n,n-二異丙基碳二亞胺(dic)，控制溫度低于10℃，加畢，攪拌均勻，加入200g(1.5mol)的n,n二異丙基乙胺(dipea)，于0～10℃反應(yīng)12h。將料液與1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，有機(jī)相水洗滌2次，稀鹽酸洗滌2次，碳酸氫鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥3h，滴加入2000ml正己烷，于15℃析晶過夜，將料液過濾，濾餅用乙酸乙酯、正己烷依次洗滌，干燥，得白色產(chǎn)物162g，收率71％，hplc檢測產(chǎn)品純度98.5％。

對比例：

步驟1：1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-基醇-4-甲酸基苯甲酸(2)的制備

室溫下，將5g對醛基苯甲酸、4.12g的1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇和5g的4-二甲氨基吡啶(dmap)溶于70ml二氯甲烷中，攪拌0.5h至溶解，于0℃分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)6.3g，室溫反應(yīng)48h，濃縮干二氯甲烷，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，經(jīng)水、適量檸檬酸、nahco3、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥1h，濃縮，得到上述目標(biāo)化合物2.2g，純度96％。

步驟2：替卡法林的制備

將步驟1得到的2.2g化合物2與1.14g的4-羥基香豆素于15ml甲酸-三乙胺混合溶液(甲酸：三乙胺＝5：2，v/v)中100℃反應(yīng)4h，降溫至80℃，加入少量四氫呋喃抑制結(jié)晶，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水、稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，濃縮，得替卡法林粗品0.5g，將所得固體于nahco3溶液中攪拌，乙酸乙酯提取產(chǎn)品，得到替卡法林產(chǎn)品0.2g，收率6.2％，純度62％。