本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)、藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種非典型抗精神病藥物鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的工藝研究。

背景技術(shù)：

鹽酸魯拉西酮，化學(xué)名：(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，是日本住友制藥公司開(kāi)發(fā)的新型抗精神病藥物，該藥于2010年10月28日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為L(zhǎng)utuda。

藥物的雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的主要因素之一，特別是氧化雜質(zhì)對(duì)原料藥及藥物制劑的制備、穩(wěn)定性及生物利用度等方面有著不可忽視的影響。魯拉西酮作為新一代的精神類(lèi)藥物，在改善神經(jīng)分裂癥的陽(yáng)性癥狀以及減少不良反應(yīng)方面都具有明顯的優(yōu)勢(shì)，因此，對(duì)其氧化雜質(zhì)的研究具有重要意義。魯拉西酮氧化雜質(zhì)的研究可以定性、定量的分析藥品中雜質(zhì)的水平，為病人的安全用藥提供了有力的保證。經(jīng)驗(yàn)證，鹽酸魯拉西酮經(jīng)氧化會(huì)生成如下兩種雜質(zhì)：

雜質(zhì)Ⅰ

雜質(zhì)Ⅱ。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開(kāi)了一種操作簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)制備方法，其特征是以鹽酸魯拉西酮為原料，控制反應(yīng)條件，經(jīng)氧化劑反應(yīng)，常壓柱層析法得到兩種高純度的氧化雜質(zhì)，反應(yīng)式如下所示：

。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的制備方法，其中所述氧化劑可以為次氯酸鈉，過(guò)氧化氫，叔丁基過(guò)氧化氫，異丙苯基過(guò)氧化氫(CHP)，二異丙苯基過(guò)氧化氫(DBHP)，間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)。

本發(fā)明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的制備方法中氧化劑與(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽的摩爾量比為1.5:1~50:1。

本發(fā)明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的制備方法中氧化劑與(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽的摩爾量比為1.5:1~50:1。

本發(fā)明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的制備方法中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈水溶液，乙腈與水的體積比為1:5~1:1 。

本發(fā)明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的制備方法的反應(yīng)溫度為0~30℃。

本發(fā)明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)的制備方法根據(jù)不同氧化劑的反應(yīng)活性不同，反應(yīng)時(shí)間為2~30h不等。

本發(fā)明所述制備方法中的各個(gè)條件任意搭配均可得到鹽酸魯拉西酮氧化雜質(zhì)，詳見(jiàn)本發(fā)明的實(shí)施例。

本發(fā)明所涉及的原料和試劑均市售可得。

本發(fā)明的有益效果在于公開(kāi)了魯拉西酮氧化雜質(zhì)的一種制備方法，它的有效制備為定性、定量分析藥品鹽酸魯拉西酮中的雜質(zhì)水平提供了充足合格的對(duì)照品。對(duì)于提高藥品質(zhì)量有著重大的意義。

具體實(shí)施實(shí)例

以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是不應(yīng)該構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。

實(shí)施實(shí)例一：

向100 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽(5.0g,9.45mmol)，二氯甲烷80 mL，充分?jǐn)嚢枋蛊淙咳芙猓販?~5℃，分批加入間氯過(guò)氧苯甲酸(3.3g,18.90mmol)，控低溫反應(yīng)1h，升至室溫反應(yīng)1h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液經(jīng)80 mL 5%的碳酸鈉飽和溶液洗滌兩次，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸，得黃色固體6.8g，常壓柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得1.5g氧化雜質(zhì)Ⅰ，純度96.0%。繼續(xù)柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.7g氧化雜質(zhì)Ⅱ，純度96.0%。

實(shí)施實(shí)例二：

向250 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽(2.0g,3.78mmol)，乙腈 9.5 mL，水28.5 mL，室溫下充分?jǐn)嚢枋蛊淙咳芙猓峙尤?0%過(guò)氧化氫水溶液(12.9g,113.40mmol)，室溫反應(yīng)30h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，硫代硫酸鈉淬滅，200 mL三氯甲烷三次萃取水相，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸，得紅棕色固體1.7g，常壓柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得0.1g氧化雜質(zhì)Ⅰ。繼續(xù)柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.8g氧化雜質(zhì)Ⅱ。

實(shí)施實(shí)例三：

向100 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽(2.0g,3.78mmol)，二氯甲烷30 mL，室溫充分?jǐn)嚢枋蛊淙咳芙?，分批加?0%叔丁基過(guò)氧化氫(4.9g,37.8mmol)，室溫反應(yīng)10h， TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，硫代硫酸鈉淬滅，150 mL三氯甲烷三次萃取水相，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸，得咖啡色固體1.8g，常壓柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得0.5g氧化雜質(zhì)Ⅰ。繼續(xù)柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.7g氧化雜質(zhì)Ⅱ。