本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，特別是涉及一種2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
煙嘧磺隆由日本石原株式會社開發(fā)，為磺酰脲類玉米田除草劑，高效、低毒、安全，2007年專利到期后價格大幅度下降，成為目前國內(nèi)玉米田除草劑的主力品種。2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺是其重要的合成中間體，其合成方法主要有EP0353944，EP0547035報道的吡啶亞磺酸鹽氨基化法；EP232067，US4786734報道的磺酰氯氨基化法，后者是目前國內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)上使用最普遍的方法。
如上方程式所示，通常以2-氯煙酸為原料，經(jīng)過“酰胺化、硫化、氧氯化和胺化”四個工段獲得產(chǎn)品，成本低，反應(yīng)收率高，但是其中的第二工段“硫化”，以多硫化物取代2-氯原子，硫的用量甚至高達3eqv.，過量的單質(zhì)硫在高溫和強堿下氧化、歧化嚴重，緊接著的酸化過程，產(chǎn)生大量惡臭的硫化氫、硫醚、沒法循環(huán)利用的發(fā)黑的硫磺，三廢排放很高，同時多硫化物的取代過程幾乎沒法實現(xiàn)中控，工藝穩(wěn)定性欠佳。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺的制備方法，徹底繞開了多硫化物的取代步驟，從根本上解決了現(xiàn)有工藝的三廢排放問題，適合大規(guī)模工業(yè)化的工藝。
為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的制備方法，包括如下步驟：
1)酰氯化反應(yīng)、胺化反應(yīng)：以2-氨基煙酸為原料，經(jīng)過酰氯化反應(yīng)、胺化反應(yīng)制備獲得中間體II，反應(yīng)方程式如下：
2)重氮化反應(yīng)：將所述中間體II通過重氮化反應(yīng)，制備獲得重氮鹽III，反應(yīng)方程式如下：
3)桑德邁爾反應(yīng)：將重氮鹽III通過桑德邁爾反應(yīng)，制備獲得中間體IV，反應(yīng)方程式如下：
4)胺化反應(yīng)：將所述中間體IV胺化，即制備獲得2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺，反應(yīng)方程式如下：
優(yōu)選地，2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的制備方法具體包括如下步驟：
1)酰氯化反應(yīng)、胺化反應(yīng)：將2-氨基煙酸鹽酸鹽溶于反應(yīng)溶劑中，再滴加氯化亞砜進行酰氯化反應(yīng)，然后加入二甲胺進行胺化反應(yīng)，降溫，析出固體，過濾，制備獲得所述中間體II。
優(yōu)選地，在所述步驟1)中，所述2-氨基煙酸鹽酸鹽與所述氯化亞砜摩爾比為1：1-2。
更優(yōu)選地，所述2-氨基煙酸鹽酸鹽與所述氯化亞砜摩爾比為1：1.2。
優(yōu)選地，在所述步驟1)中，所述2-氨基煙酸鹽酸鹽與所述二甲胺的摩爾比為1：0.5-2。
優(yōu)選地，所述反應(yīng)溶劑為惰性的非質(zhì)子溶劑。
更優(yōu)選地，所述反應(yīng)溶劑選自苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃和二氯乙烷中的一種或多種。
在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，所述反應(yīng)溶劑為氯苯。
優(yōu)選地，在所述步驟1)中，滴加所述氯化亞砜進行酰氯化反應(yīng)的溫度為50-55℃。
一般情況下，滴加過程中保持反應(yīng)溫度即可。本反應(yīng)過程中需對氯化亞砜的滴加速度進行監(jiān)測，控制反應(yīng)進程。
優(yōu)選地，在所述步驟1)中，加入所述二甲胺進行胺化反應(yīng)的溫度為50-100℃。
優(yōu)選地，在所述步驟1)中，加入所述二甲胺進行胺化反應(yīng)之前還需要減壓蒸餾除去剩余的氯化亞砜和溶劑。
優(yōu)選地，在所述步驟1)中，所述二甲胺以氣體的形式被緩慢通入至反應(yīng)體系之中。
2)重氮化反應(yīng)：將所述中間體II溶于水中，加入濃鹽酸，然后分批加入亞硝酸鹽進行重氮化，制備獲得重氮鹽III反應(yīng)液。該步驟無需將獲得的重氮鹽III反應(yīng)液分離出固體，可直接用于下一步驟中，簡化工藝操作流程。
優(yōu)選地，在所述步驟2)中，所述中間體II與所述濃鹽酸的摩爾比例為1：2-3。過量的酸用于避免體系的偶聯(lián)反應(yīng)的收率下降。酸的作用是:首先使中間體II溶解，次之和亞硝酸鈉生成亞硝酸，使其與中間體II作用生成重氮鹽；重氮鹽一般是容易分解，只有在適當過量的酸液中才比較穩(wěn)定。
優(yōu)選地，在所述步驟2)中，所述中間體II與所述亞硝酸鹽的摩爾比例為0.8-1.2：1。在反應(yīng)中自始至終必須保持亞硝酸鹽稍微過量，否則引起自偶合反應(yīng)，降低偶聯(lián)反應(yīng)收率。
優(yōu)選地，在所述步驟2)中，將整個反應(yīng)體系處于冰水浴中，反應(yīng)溫度為-5-5℃。
更優(yōu)選的，所述步驟2)中，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀中的一種或多種。分批加入可以是分多批次進行投料，亦可將亞硝酸鹽溶于適量溶劑中，通過滴加的方式加入反應(yīng)體系中。亞硝酸鹽的投料過程一般需在低溫下完成。在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉，所述溶劑為水，亞硝酸水溶液滴加過程中溫度范圍控制在-5-5℃。
3)桑德邁爾反應(yīng)：采用A方式或者B方式進行。
A方式：取冰醋酸，通入SO2，然后向通入SO2的冰醋酸分批加入所述氯化銅，最后加入所述重氮鹽III反應(yīng)液，制備獲得中間體IV溶液，然后通過溶劑進行萃取，合并萃取液。采用A方式制備中間體IV，無需分離出中間體IV固體，減少工藝操作步驟。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用A方式時，所述氯化銅與所述中間體II的摩爾比是1-1.5：1。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用A方式時，所述通入SO2的冰醋酸與所述氯化銅的重量比為5-10：1。
分批加入可以是分多批次進行投料，亦可將氯化銅溶于適量反應(yīng)溶劑中，通過滴加的方式加入反應(yīng)體系中。在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，所述反應(yīng)溶劑為水，滴加的所述氯化銅溶液的濃度為4-5moL/L。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用A方式時，在室溫23℃±2℃條件下，加入所述重氮鹽III反應(yīng)液后，攪拌1.5-2.5h；在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，攪拌的時間為2小時。
優(yōu)選地，進行萃取的溶劑選自苯、四氯化碳和二氯甲烷中任意一種或者多種。
在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，進行萃取的溶劑為二氯甲烷。
B方式：取亞硫酸鈉溶于水中，加入銅粉，然后滴加所述重氮鹽III反應(yīng)液，然后加入濃鹽酸，然后趁熱過濾、冷卻，抽濾，制備獲得2-磺酸-N,N-二甲基煙酰胺；取所述2-磺酸-N,N-二甲基煙酰胺溶于溶劑中，滴加三氯氧磷，然后蒸餾，將蒸餾殘余物分散，冷卻、結(jié)晶，制備獲得中間體IV固體。其中，方程式如下：
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用B方式時，所述亞硫酸鈉與所述中間體II的摩爾比為1-1.5：1。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用B方式時，所述銅粉與所述中間體II的摩爾比為1:18-22。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用B方式時，所述2-磺酸-N,N-二甲基煙酰胺與所述三氯氧磷的摩爾比為5:2-2.5。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用B方式時，滴加所述重氮鹽III反應(yīng)液后，將反應(yīng)溫度升至50-55℃。
一般情況下，滴加過程中保持反應(yīng)溫度即可。反應(yīng)過程中對重氮鹽III反應(yīng)液的滴加速度進行監(jiān)測，控制反應(yīng)進程。
優(yōu)選地，在所述步驟3)采用B方式時，取所述2-磺酸-N,N-二甲基煙酰胺溶于溶劑后，將反應(yīng)溫度升至35-45℃，然后滴加三氯氧磷，滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5-1.5h。
4)胺化反應(yīng)：取所述步驟3)采用A方式獲得萃取液或?qū)⑺霾襟E3)采取B方式制備獲得的所述中間體IV固體溶于溶劑中，通入NH3氣體，制備獲得2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺。
優(yōu)選地，在所述步驟4)中，將整個反應(yīng)體系處于冰水浴中，反應(yīng)溫度為-5-5℃。
優(yōu)選地，在所述步驟4)中，所述溶劑選自苯、四氯化碳和二氯甲烷中的一種或者多種。
在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，所述溶劑為二氯甲烷。
如上所述，本發(fā)明所提供的2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的制備方法極易于工業(yè)生產(chǎn)、成本較低、安全環(huán)保的路線。所述制備方法以醫(yī)藥中間體2-氨基煙酸為起始原料，經(jīng)酰氯化及胺化反應(yīng)制得2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺，再經(jīng)過重氮化反應(yīng)、桑德邁爾反應(yīng)、胺化反應(yīng)制得2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺。各步反應(yīng)都是常規(guī)反應(yīng)，收率很高；并且徹底繞開了多硫化物的取代步驟，改用桑德邁爾反應(yīng)上硫，反應(yīng)條件非常溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明所提供的2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的制備方法具有以下有益效果：
1)反應(yīng)條件溫和，穩(wěn)定可控，活性部位少，不易發(fā)生副反應(yīng)，整條路線收率和質(zhì)量較好；
2)從市場上易得原始原料，能夠有效降低成本，避免了多硫化物的使用，環(huán)境友好。
具體實施方式
以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應(yīng)用，本說明書中的各項細節(jié)也可以基于不同觀點與應(yīng)用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進行各種修飾或改變。
須知，下列實施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或裝置；所有壓力值和范圍都是指絕對壓力。
此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個設(shè)備/裝置之間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實施的范圍，其相對關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當亦視為本發(fā)明可實施的范疇。
實施例1
1)中間體II(2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺)的合成：
17.46g(100mmol)2-氨基煙酸鹽酸鹽、100mL氯苯混合于250mL圓底燒瓶中，室溫下攪拌，逐滴加入14.86g(125mmol)氯化亞砜，滴加完畢后，體系升溫至50-55℃攪拌1h，減壓蒸餾去除過量氯化亞砜及一半氯苯，維持體系體積約60mL。加熱攪拌，使體系升溫至80℃，緩慢通入約5.4g(120mmol)二甲胺氣體，通完畢后維持該溫度下繼續(xù)攪拌30min，隨后降溫至0℃，析出大量固體，抽濾，得2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺15.44g，收率93.6％，含量96.7％，m.p.83-85℃。
2)重氮鹽III(2-氯化重氮-N,N-二甲基煙酰胺)的合成：
13.2g(80mmol)2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺混合于30mL水中，加入20mL(226mmol)濃鹽酸，冰水浴下攪拌，維持體系溫度-5-5℃，另取5.52g(80mmol)亞硝酸鈉溶于8mL水中逐滴加入體系中，維持體系溫度于-5-5℃，最后1mL亞硝酸鈉盡可能緩慢加入，滴加完畢后待用。
3)中間體IV(2-磺酰氯-N,N-二甲基煙酰胺)的合成：
室溫下以過量SO2通入至80mL冰醋酸中，直至溶解飽和，隨后取11.88g(88mmol)氯化銅溶于20mL水中逐滴加入其中，室溫下攪拌。滴加完畢后，把步驟2)中的重氮鹽溶液(總計約50mL)加入冰醋酸溶液中，室溫下攪拌2h，以30mL×3二氯甲烷萃取反應(yīng)體系，合并萃取液，Na2SO4干燥待用。
4)2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺的合成：
取步驟3)的二氯甲烷萃取溶液，置于冰水浴中，維持體系溫度于-5-5℃，通入氨氣，體系析出大量白色固體，至體系不再吸收氨氣為止，停止通入氨氣，析出固體，抽濾，獲得淡黃色固體13.03g，含量95.4％，以2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺為基準，2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的收率71.1％，熔點為207-209℃。
實施例2
1)中間體(2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺)的合成：
17.46g(100mmol)2-氨基煙酸鹽酸鹽、100mL氯苯混合于250mL圓底燒瓶中，室溫下攪拌，逐滴加入14.86g(125mmol)氯化亞砜，滴加完畢后，體系升溫至50-55℃攪拌1h，減壓蒸餾去除過量氯化亞砜及一半氯苯，維持體系體積約60mL。加熱攪拌，使體系升溫至80℃，緩慢通入約5.4g(120mmol)二甲胺氣體，通完畢后維持該溫度下繼續(xù)攪拌30min，隨后降溫至0℃，析出大量固體，抽濾，得2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺15.44g，收率93.6％，含量96.7％，m.p.83-85℃。
2)重氮鹽III(2-氯化重氮-N,N-二甲基煙酰胺)的合成：
13.2g(80mmol)2-氨基-N,N-二甲基煙酰胺混合于30mL水中，加入20mL(226mmol)濃鹽酸，冰水浴下攪拌，維持體系溫度-5-5℃，另取5.52g(80mmol)亞硝酸鈉溶于8mL水中逐滴加入體系中，維持體系溫度于-5-5℃，最后1mL亞硝酸鈉緩慢加入，滴加完畢后待用。
3)中間體IV(2-磺酰氯-N,N-二甲基煙酰胺)的合成：
取12.1g(96mmol)亞硫酸鈉溶于50mL水中，室溫下加入0.25g(4mmol)Cu粉攪拌10分鐘，隨后逐滴加入步驟2)中的重氮鹽溶液(總計約50mL)，滴加完畢后慢慢升溫至50-55℃，直至沒有氣體放出為止，趁熱過濾、冷卻，加入10mL濃鹽酸，濾液冷卻至溫度0-5℃結(jié)晶，抽濾，得2-磺酸-N,N-二甲基煙酰胺13.25g，收率72％。
取11.5g(50mmol)2-磺酸-N,N-二甲基煙酰胺溶于60mL二氯甲烷中，升溫至40℃回流，逐滴加入3.37g(22mmol)三氯氧磷，滴加完畢后繼續(xù)攪拌1h，蒸餾去大部分溶劑，蒸餾殘余物中加入100mL甲苯分散，冷卻，結(jié)晶，抽濾，得2-磺酰氯-N,N-二甲基煙酰胺11.66g，收率94％。
4)2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺的合成：
取步驟3)中獲得2-磺酰氯-N,N-二甲基煙酰胺溶于二氯甲烷中，置于冰水浴中，維持體系溫度于-5-5℃，通入氨氣，體系析出大量白色固體，至體系不再吸收氨氣為止，停止通入氨氣，析出固體，抽濾，獲得淡黃色固體11.01g，含量95.4％，以2-磺酰氯-N,N-二甲基煙酰胺為基準，2-氨基磺?；?N,N-二甲基煙酰胺的收率97.7％，熔點為207-209℃。
綜上所述，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，穩(wěn)定可控，活性部位少，不易發(fā)生副反應(yīng)，整條路線收率和質(zhì)量較好；從市場上易得原始原料，能夠有效降低成本，避免了多硫化物的使用，環(huán)境友好。本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺點而具高度產(chǎn)業(yè)利用價值。
上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。