本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸克林霉素的制備方法。

背景技術：

鹽酸克林霉素為抗生素類藥物，為林可霉素的7位羥基被氯原子取代得到的半合成衍生物，自1970年在我國上市。其抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強4-8倍，在臨床上已逐步取代了林可霉素的位置。臨床主要用于骨髓炎、厭氣菌引起的感染、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、心內(nèi)膜炎、中耳炎、皮膚軟組織感染及敗血癥等。

鹽酸克林霉素的工業(yè)化生產(chǎn)方法通常采用：以鹽酸林可霉素為原料，與Vilsmeier試劑進行氯代反應，得到鹽酸克林霉素粗品，再進行后處理，得到鹽酸克林霉素成品；通常的后處理方法包括：氯代反應制得的鹽酸克林霉素粗品經(jīng)水解、萃取、濃縮去除溶劑得到克林霉素游離堿，克林霉素游離堿再轉變?yōu)辂}酸克林霉素醇化物，脫醇，制得鹽酸克林霉素成品。但鹽酸克林霉素現(xiàn)有的制備方法仍存在不足，產(chǎn)品純度有待進一步提高，相關物質含量偏高，不能滿足高端客戶的要求。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種優(yōu)化的鹽酸克林霉素的制備方法，由此制備得到的鹽酸克林霉素收率高、純度高。

為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術方案予以實現(xiàn)：

一種鹽酸克林霉素的的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應器中加入N，N-二甲基甲酰胺及溶劑，攪拌冷卻至-2℃以下，控制溫度為-2～2℃，依次加入抗氧化劑及固體三光氣，-2～2℃下保溫反應2-3h，控制溫度為-2～4℃，分批加入鹽酸林可霉素，之后以10～12℃/h的升溫速率升溫至20～25℃，保溫反應2h，以10～12℃/h的升溫速率升溫至35～38℃，保溫反應2～3h，以8～10℃/h的升溫速率升溫至45～48℃，保溫反應3～4h，以6～8℃/h的升溫速率升溫至58～62℃，保溫反應5～8h，得氯化液；

(2)將氯化液以14～20℃/h的降溫速率冷卻至2～6℃，再于氫氧化鈉水溶液中進行水解反應，之后經(jīng)萃取、水洗、濃縮得克林霉素游離堿；

(3)將克林霉素游離堿降至60℃，再緩慢滴加氯化氫飽和乙醇溶液，調節(jié)pH值至1～2，滴加完后靜置結晶1～2h，攪拌降溫至3～6℃，停止攪拌，靜置結晶3～4h，經(jīng)離心洗滌得鹽酸克林霉素醇合物；

(4)將鹽酸克林霉素醇合物經(jīng)脫醇、結晶、抽濾、干燥，制得所述鹽酸克林霉素。

優(yōu)選地，所述步驟(2)中將氯化液以16～18℃/h冷卻至2～4。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中的溶劑為二氯乙烷與氯仿的混合溶劑，所述二氯乙烷與氯仿的體積比為1:1。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中的抗氧化劑為四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中固體光氣為分批加入到反應器中。

優(yōu)選地，所述步驟(2)具體為：將氯化液以14～20℃/h的降溫速率冷卻至2～6℃，再將其加入到20％氫氧化鈉水溶液中，調節(jié)pH值為10～11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗至中性，有機相在不高于65℃下真空濃縮至無液滴出現(xiàn)，得克林霉素游離堿；所述步驟(4)具體為：將所述鹽酸克林霉素乙醇化物溶解于水中，真空濃縮，去除乙醇，殘余物加入丙酮溶解，然后將丙酮水溶液加入到丙酮中，結晶，過濾、真空干燥，得到所述鹽酸克林霉素。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明在氯化反應時進行逐級升溫反應，選取適合的升溫速度，有利于提高產(chǎn)品的產(chǎn)率，降低雜質含量，之后將氯化液緩慢冷卻后再進行水解反應，有利于提高產(chǎn)品質量。本發(fā)明鹽酸克林霉素的制備方法具有顯著優(yōu)點，通過工藝優(yōu)化，有效增加了收率，并顯著減低了雜質含量，獲得了高純度產(chǎn)品，鹽酸克林霉素成品的HPLC純度高達99.5％以上，本發(fā)明的制備方法有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術解決方案，實施例不能理解為是對技術解決方案的限制。

實施例1：

一種鹽酸克林霉素的的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應器中加入12kg N，N-二甲基甲酰胺及35L氯仿、35L二氯乙烷，攪拌冷卻至-2℃以下，控制溫度為0℃，加入抗氧化劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固體三光氣7.4kg，0℃下保溫反應3h，控制溫度為0℃，分批加入鹽酸林可霉素7.2kg，之后以10℃/h的升溫速率升溫至20～25℃，保溫反應2h，以10℃/h的升溫速率升溫至35℃，保溫反應2h，以8℃/h的升溫速率升溫至45℃，保溫反應3h，以6℃/h的升溫速率升溫至58℃，保溫反應8h，得氯化液；

(2)將氯化液以16℃/h的降溫速率冷卻至2℃，再將其加入到20％氫氧化鈉水溶液中，調節(jié)pH值為11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，靜置分層，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有機相，得萃取液，在將萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗至中性，有機相在不高于65℃下真空濃縮至無液滴出現(xiàn)，得克林霉素游離堿；

(3)將克林霉素游離堿降至60℃，緩慢滴加氯化氫飽和乙醇溶液，調節(jié)pH至2，滴加完后靜置結晶2h，攪拌降溫至3℃，停止攪拌，靜置結晶3h，經(jīng)離心洗滌得鹽酸克林霉素醇合物；

(4)將所述鹽酸克林霉素乙醇化物溶解于15L水中，真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑13.5L時停止?jié)饪s，殘余物加入15L丙酮溶解，然后將此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，結晶，過濾、真空干燥，得到所述鹽酸克林霉素6.6kg，摩爾收率為88.1％，鹽酸克林霉素成品HPLC純度為99.6％。

實施例2：

一種鹽酸克林霉素的的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應器中加入13kg N，N-二甲基甲酰胺及40L氯仿、40L二氯乙烷，攪拌冷卻至-2℃以下，控制溫度為2℃，加入抗氧化劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固體三光氣7.6kg，2℃下保溫反應2h，控制溫度為4℃，分批加入鹽酸林可霉素7.2kg，之后以12℃/h的升溫速率升溫至25℃，保溫反應2h，以12℃/h的升溫速率升溫至38℃，保溫反應3h，以10℃/h的升溫速率升溫至48℃，保溫反應4h，以8℃/h的升溫速率升溫至62℃，保溫反應5h，得氯化液；

(2)將氯化液以18℃/h的降溫速率冷卻至4℃，再將其加入到20％氫氧化鈉水溶液中，調節(jié)pH值為10，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，靜置分層，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有機相，得萃取液，在將萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗至中性，有機相在不高于65℃下真空濃縮至無液滴出現(xiàn)，得克林霉素游離堿；

(3)將克林霉素游離堿降至60℃，緩慢滴加氯化氫飽和乙醇溶液，調節(jié)pH至1，滴加完后靜置結晶1h，攪拌降溫至6℃，停止攪拌，靜置結晶4h，經(jīng)離心洗滌得鹽酸克林霉素醇合物；

(4)將所述鹽酸克林霉素乙醇化物溶解于16L水中，真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑14.5L時停止?jié)饪s，殘余物加入16L丙酮溶解，然后將此丙酮水溶液加入到55L丙酮中，結晶，過濾、真空干燥，得到所述鹽酸克林霉素6.7kg，摩爾收率為89.5％，鹽酸克林霉素成品HPLC純度為99.7％。

實施例3：

一種鹽酸克林霉素的的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應器中加入11.5kg N，N-二甲基甲酰胺及32L氯仿、32L二氯乙烷，攪拌冷卻至-2℃以下，控制溫度為-2℃，加入抗氧化劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.9kg，并分批加入固體三光氣7.2kg，-2℃下保溫反應3h，控制溫度為-2℃，分批加入鹽酸林可霉素7.2kg，之后以11℃/h的升溫速率升溫至22℃，保溫反應2h，以11℃/h的升溫速率升溫至36℃，保溫反應3h，以9℃/h的升溫速率升溫至46℃，保溫反應4h，以7℃/h的升溫速率升溫至60℃，保溫反應7h，得氯化液；

(2)將氯化液以20℃/h的降溫速率冷卻至2℃，再將其加入到20％氫氧化鈉水溶液中，調節(jié)pH值為10，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，靜置分層，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有機相，得萃取液，在將萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗至中性，有機相在不高于65℃下真空濃縮至無液滴出現(xiàn)，得克林霉素游離堿；

(3)將克林霉素游離堿降至60℃，緩慢滴加氯化氫飽和乙醇溶液，調節(jié)pH至2，滴加完后靜置結晶1h，攪拌降溫至5℃，停止攪拌，靜置結晶4h，經(jīng)離心洗滌得鹽酸克林霉素醇合物；

(4)將所述鹽酸克林霉素乙醇化物溶解于14L水中，真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑13L時停止?jié)饪s，殘余物加入14L丙酮溶解，然后將此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，結晶，過濾、真空干燥，得到所述鹽酸克林霉素6.64kg，摩爾收率為88.7％，鹽酸克林霉素成品HPLC純度為99.5％。

實施例4：

一種鹽酸克林霉素的的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應器中加入16kg N，N-二甲基甲酰胺及45L氯仿、45L二氯乙烷，攪拌冷卻至-2℃以下，控制溫度為-1℃，加入抗氧化劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固體三光氣8kg，1℃下保溫反應2h，控制溫度為2℃，分批加入鹽酸林可霉素7.2kg，之后以10℃/h的升溫速率升溫至20℃，保溫反應2h，以12℃/h的升溫速率升溫至35℃，保溫反應3h，以8℃/h的升溫速率升溫至48℃，保溫反應4h，以8℃/h的升溫速率升溫至62℃，保溫反應8h，得氯化液；

(2)將氯化液以14℃/h的降溫速率冷卻至6℃，再將其加入到20％氫氧化鈉水溶液中，調節(jié)pH值為11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，靜置分層，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有機相，得萃取液，在將萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗至中性，有機相在不高于65℃下真空濃縮至無液滴出現(xiàn)，得克林霉素游離堿；

(3)將克林霉素游離堿降至60℃，緩慢滴加氯化氫飽和乙醇溶液，調節(jié)pH至2，滴加完后靜置結晶1.5h，攪拌降溫至4℃，停止攪拌，靜置結晶4h，經(jīng)離心洗滌得鹽酸克林霉素醇合物；

(4)將所述鹽酸克林霉素乙醇化物溶解于15L水中，真空濃縮，去除乙醇，蒸出溶劑13.5L時停止?jié)饪s，殘余物加入15L丙酮溶解，然后將此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，結晶，過濾、真空干燥，得到所述鹽酸克林霉素6.55kg，摩爾收率為87.4％，鹽酸克林霉素成品HPLC純度為99.7％。

以上為對本發(fā)明實施例的描述，通過對所公開的實施例的上述說明，使本領域專業(yè)技術人員能夠實現(xiàn)或使用本發(fā)明。對這些實施例的多種修改對本領域的專業(yè)技術人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。