本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抗過敏藥物卡比沙明的不對稱合成新方法。

背景技術：

卡比沙明(式(I))，又名氯苯吡醇胺，化學名為2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-N,N-二甲基乙胺。為乙醇胺類H1受體拮抗劑，抗組胺類藥物，具有溫和鎮(zhèn)靜作用。2013年4月，美國FDA批準了馬來酸卡比沙明緩釋劑用于兒童季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的治療。研究表明，S構型的卡比沙明活性遠遠優(yōu)于其外消旋體。

S構型卡比沙明主要是通過外消旋體的拆分，拆分造成另一種對映異構體的浪費。卡比沙明不對稱合成的關鍵在于手性中間體(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的制備。目前文獻報道的方法主要有兩種：一是在零下78度，通過(S)-2-丁基-CBS-惡唑硼烷催化N-烯丙基(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮不對硼氫化反應制備(Tetrahedron Lett.,1996,37,5675-5678)，總收率27％。二是在銠和卡賓催化作用下，2-吡啶甲醛與4-氯苯硼酸通過不對稱加成反應制備(CN104774174A)。已報道的方法所使用的催化劑價格昂貴，不容易得到，限制了其工業(yè)化應用。因此，開發(fā)抗過敏藥物卡比沙明不對稱合成的新方法具有很高的社會效益和經(jīng)濟效益。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種抗過敏藥物卡比沙明不對稱合成的新方法，其工藝路線如下：

具體步驟包括：

步驟(1)氧化，將(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮氧化制備(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物；

步驟(2)不對稱轉移氫化，用單磺酰手性二胺與金屬釕、銠、銥的配合物作催化劑，甲酸鈉、或者甲酸與三乙胺的混合物、或者異丙醇為氫源，通過不對稱轉移氫化還原(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物制備(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物；

步驟(3)還原，將(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物還原得到(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇；

步驟(4)醚化，將(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇與2-氯-N,N-二甲基乙胺進行醚化反應，制備(S)-卡比沙明。

優(yōu)選的，步驟(1)所用氧化劑為間氯過氧苯甲酸、雙氧水與冰醋酸。

步驟(2)所用手催化劑為(R,R)-或(S,S)-N-單磺酰-二芳基手性乙二胺與過渡金屬釕、銠或者銥的配合物，其結構通式如式1、式2所示，

所述結構通式1和2中，M為Ru、Rh或Ir；

Ar為苯基或對甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；

R為-CH₃、-CF₃、-C₆H₅、4-CH₃C₆H₄、4-CF₃C₆H₄、4-(t-Bu)-C₆H₄-、3,4-(CH₃)₂-C₆H₃-、2,4,6-(CH₃)₃-C₆H₂-、2,6-Cl₂-C₆H₃-、2,4,6-(i-Pr)₃-C₆H₂-、C₆F₅、或萘基；

R’為H、CH₃、i-Pr；

L為苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-異丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基環(huán)戊二烯；

X為Cl^-、[OTf]^-、[PF₆]^-、[BF₄]^-、[SbF₆]^-或手性磷酸陰離子

Y為C、O。

步驟(2)所用氫源為任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、甲酸鈉、異丙醇，以及上述不同氫源二種或多種任意比例的混合物。

步驟(2)所用溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)，二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺，以及一種或多種上述有機溶劑任意比例的混合物。

步驟(3)所用還原劑為頻哪醇硼酯或者鋅粉與氯化銨的水溶液。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比主要創(chuàng)新點在于(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))通過不對稱轉移氫化還原制備(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))，具有如下優(yōu)點：所用手性二胺配體與釕、銠或者銥的配合物對空氣和水不敏感，可以穩(wěn)定存在，手性二胺配體合成簡單、價格相對便宜、市場上可以買到。使用甲酸鈉、或者甲酸與三乙胺的混合物、或者異丙醇為氫源，避免了使用易燃的氫氣和高壓反應設備，操作更方便、安全、條件更溫和，更適合工業(yè)化應用。

具體實施例：

以下通過實施例進一步說明本發(fā)明內容，但本發(fā)明并不限于以下實施例。

實施例1：(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))的合成

將2.0g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，溶解在15mL雙氧水(質量濃度30％水溶液)，加入5mL乙酸，加熱到85℃反應12h,TLC檢測反應進度，直至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到白色固體2.1g,產率95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.46-7.50(m,5H),7.82(dt,J₁＝4.4Hz,J₂＝2.4Hz,2H),8.27-8.29(m,1H)ppm。

實施例2-5所用催化劑結構：

實施例2：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成

在20mLSchlenk試管中，加入38mg催化劑1a，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，1.6g甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入5mL DMSO/H₂O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時，反應結束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，純化得白色固體0.208g，產率90％，HPLC測定產物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的對映體過量ee值為95％。HPLC分離條件:OD-H手性柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0mL/min，波長：220nm，柱溫：30℃，保留時間：t_R＝9.0min，t_S＝11.5min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝6.08(d,J＝4.4Hz,1H),6.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(t,J＝4.4Hz 1H),7.30-7.33(m,2H),7.41-7.46(m,4H),8.29-8.31(q,1H)ppm。

實施例3：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成

在20mLSchlenk試管中，加入33mg催化劑1b，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，5mL甲酸/三乙胺混合物(摩爾比1.1/1)(HCOOH-TEA既作氫源，又作溶劑)，密封試管，用氮氣置換3次氣體，40℃反應24小時，反應結束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，純化得白色固體0.216g，產率94％，HPLC測定產物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的對映體過量ee值為96％。

實施例4：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成

在20mLSchlenk試管中，加入33mg催化劑1c，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，1.6g甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入5mL MeOH/H₂O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時，反應結束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，純化得白色固體0.225g，產率95％，HPLC測定產物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的對映體過量ee值為92％。

實施例5：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成

在20mLSchlenk試管中，加入67mg催化劑2a，0.45g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，3.35g甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入5mL CF₃CH₂OH/H₂O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時，反應結束后用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，純化得白色固體0.45g，產率96％，HPLC測定產物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的對映體過量ee值為98％。

實施例6：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式(V))的合成

將實施例5所制備的(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物0.23g溶解在15mL四氫呋喃中，加入0.6g鋅粉，15mL質量濃度30％氯化銨水溶液，35℃反應12h，乙酸乙酯萃取，有機相干燥、脫溶，得白色固體(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.21g，產率93％，HPLC測定產物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的對映體過量ee值為98％。HPLC分離條件:AD-H手性柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0mL/min，波長：220nm，柱溫：30℃；保留時間：t_S＝9.0min，t_R＝11.5min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝5.76(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,1H),7.33-7.37(q,4H),7.68(dt,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H)ppm。

實施例7：S-卡比沙明(式(I))的合成

將實施例6所制備的(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.44g溶解在5mL DMF中，加入0.1g氫氧化鈉，攪拌30min；然后將0.24g 2-氯-N,N-二甲基乙胺和0.28g碳酸鉀加入，加熱到90℃,反應10h，冷卻至室溫，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，用石油醚和乙酸乙酯重結晶得產物0.49g，產率85％，HPLC測定產物S-卡比沙明的對映體過量ee值為98％。HPLC分離條件:OD-H手性柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0mL/min，波長：220nm，柱溫：30℃；保留時間：t_S＝16.8min，t_R＝19.3min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝2.62(s,6H),2.93(t,J＝5.4Hz,2H),3.32(t,J＝5.4Hz,2H),6.14(s,1H),7.10-7.20(m,5H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.58-7.76(m,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H)。