本方法屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體,它是一種眾所周知的抗抑郁藥，是目前選擇性最強(qiáng)的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑類的抗抑郁藥物，對(duì)血清胺轉(zhuǎn)運(yùn)體具有很強(qiáng)的親和力， 2002年3月首次在瑞士等歐美國(guó)家以草酸艾司西酞普蘭形式上市，于8月份獲得FDA批準(zhǔn)，商品名是Lexapro，用于重癥抑郁的治療和抑郁的維持治療。

對(duì)藥物合成過(guò)程中產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)進(jìn)行研究對(duì)藥物質(zhì)量控制研究意義重大，因此本申請(qǐng)以此為目的，對(duì)艾司西酞普蘭合成過(guò)程產(chǎn)生的其中一種工藝雜質(zhì)的制備方法進(jìn)行了研究。

本申請(qǐng)所涉及的就是在艾司西酞普蘭工藝開發(fā)中非常容易出現(xiàn)的雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下：

。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本方法屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法：5-氰基苯酞水解后與N-甲基-N-甲氧基胺形成weinreb酰胺，再與N,N-二甲氨基氯丙烷的格式試劑反應(yīng)得到艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)。

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本方法具有以下特點(diǎn)：

（1）5-氰基苯酞（式II）水解所用溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯中一種或幾種溶劑混合；反應(yīng)所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣；

（2）5-氰基苯酞的水解產(chǎn)物4-氰基-2-羥甲基苯甲酸（式III）與N-甲基-N-甲氧基胺反應(yīng)生成相應(yīng)的weinreb酰胺，該反應(yīng)所用溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMA；所采用縮合劑為CDI、EDCI、HOBt、HATU、DCC、DIC、HBTU中一種或幾種混合使用；所用堿為三乙胺、DIEA；

（3）N,N-二甲氨基氯丙烷的格式試劑與weinreb酰胺加成反應(yīng)所用溶劑為THF、乙醚、甲苯、正己烷；

（4）5-氰基苯酞水解反應(yīng)中所用溫度為0-50℃；所用的堿與5-氰基苯酞的摩爾比為1:1-5:1；

（5）weinreb酰胺的合成中，反應(yīng)溫度為0-30℃；N-甲基-N-甲氧基胺與5-氰基苯酞水解產(chǎn)物的摩爾比為1:1-5:1；縮合劑與5-氰基苯酞水解產(chǎn)物的摩爾比為1:1-3:1；

（6）加成反應(yīng)中，格式試劑與weinreb酰胺的摩爾比為1:1-3:1；反應(yīng)溫度為0-65℃。

本申請(qǐng)具有合成方法簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，收率高的特點(diǎn)。本申請(qǐng)?zhí)峁┑闹苽浞椒梢詾楣に囍杏捎谠戏磻?yīng)不完全而產(chǎn)生的微量雜質(zhì)提供標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本申請(qǐng)的保護(hù)范圍并不局限于此：

實(shí)施例1

a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入40mL甲醇和10mL水，最后加入LiOH 1.13g（0.047mol，1.5eq），攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)完全后，減壓濃縮，向濃縮液中分別加入二氯甲烷50mL和水10mL室溫?cái)嚢柘掠?N的HCl溶液調(diào)體系pH=4-6，抽濾得白色固體，取出烘干得到產(chǎn)品4-氰基-2-羥甲基苯甲酸（式III）4.86g，產(chǎn)率87.3%。

b.在100mL三口瓶中，加入a步驟所得4-氰基-2-羥甲基苯甲酸4.18g(0.024mol，1.0eq)，再加入二氯甲烷40mL，室溫?cái)嚢柘路峙渭尤隢,N'-羰基二咪唑（CDI）5.74g（0.035mol，1.5eq），加完后繼續(xù)攪拌10mins，向反應(yīng)中加入N-甲基-N-甲氧基胺2.88g（0.047mol，2.0eq）繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系加入10mLNH4Cl飽和溶液攪拌5mins，靜置分層，取有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液濃縮得到weinreb酰胺（式IV）4.28g，產(chǎn)率82.3%。

c.格式試劑的制備：100mL單口瓶中，依次加入鎂條0.79g（0.033mol，1.8eq），無(wú)水四氫呋喃10mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷3.30g（0.027mol，1.5eq）的四氫呋喃9mL溶液。加幾滴1,2-二溴乙烷引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)3h,待用。

d.在100mL三口瓶中，加入b步驟所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入無(wú)水四氫呋喃40mL，攪拌溶解，向體系中緩慢滴加c步驟所制備的格式試劑，加完后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h,反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮所得類白色固體為產(chǎn)品（式I）3.58g，收率80.1%。

實(shí)施例2

a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入40mLTHF和10mL水，最后加入NaOH 1.51g（0.038mol，1.2eq），攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)完全后，減壓濃縮，向濃縮液中分別加入二氯甲烷50mL和水10mL室溫?cái)嚢柘掠?N的HCl溶液調(diào)體系pH=4-6，抽濾得白色固體，取出烘干得到產(chǎn)品4-氰基-2-羥甲基苯甲酸（式III）4.18g，產(chǎn)率75.0%。

b.在100mL三口瓶中，加入a步驟所得4-氰基-2-羥甲基苯甲酸4.18g(0.024mol，1.0eq)，再加入乙酸乙酯40mL，室溫?cái)嚢柘路峙渭尤隢,N'-羰基二咪唑（CDI）4.59g（0.028mol，1.2eq），加完后繼續(xù)攪拌10mins，向反應(yīng)中加入N-甲基-N-甲氧基胺2.16g（0.035mol，1.5eq）繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系加入10mLNH4Cl飽和溶液攪拌5mins，靜置分層，取有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液濃縮得到weinreb酰胺固體（式IV）4.42g，產(chǎn)率85.0%。

c.格式試劑的制備：100mL單口瓶中，依次加入鎂條0.96g（0.040mol，2.2eq），無(wú)水乙醚10mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷4.40g（0.036mol，2.0eq）的四氫呋喃9mL溶液。加幾滴1,2-二溴乙烷引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)3h,待用。

d.在100mL三口瓶中，加入b步驟所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入無(wú)水乙醚40mL，攪拌溶解，向體系中緩慢滴加c步驟所制備的格式試劑，加完后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h,反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮所得類白色固體為產(chǎn)品（式I）3.80g，收率85.0%。

實(shí)施例3

a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入30mL乙醇和20mL水，最后加入NaCO36.66g（0.063mol，2.0eq），50℃攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)完全后，減壓濃縮，向濃縮液中分別加入二氯甲烷50mL和水10mL室溫?cái)嚢柘掠?N的HCl溶液調(diào)體系pH=4-6，抽濾得白色固體，取出烘干得到產(chǎn)品4-氰基-2-羥甲基苯甲酸（式III）4.00g，產(chǎn)率71.8%。

b.在100mL三口瓶中，加入a步驟所得4-氰基-2-羥甲基苯甲酸4.00g(0.023mol，1.0eq)，再加入二氯甲烷40mL，室溫?cái)嚢柘乱来渭尤隕DCI 5.20g（0.027mol，1.2eq），HOBT 4.58g（0.034mol，1.5eq），三乙胺8.57g（0.085mol，3.0eq），N-甲基-N-甲氧基胺2.76g（0.045mol，2.0eq）繼續(xù)攪拌5h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系加入10mLNH4Cl飽和溶液攪拌5mins，靜置分層，取有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液濃縮得到weinreb酰胺（式IV）4.16g，產(chǎn)率83.8%。

c.格式試劑的制備：100mL單口瓶中，依次加入鎂條1.31g（0.054mol，3.0eq），無(wú)水四氫呋喃20mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷5.50g（0.045mol，2.5eq）的四氫呋喃15mL溶液。加幾滴1,2-二溴乙烷引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)5h,待用。

d.在100mL三口瓶中，加入b步驟所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入無(wú)水四氫呋喃40mL，攪拌溶解，向體系中緩慢滴加c步驟所制備的格式試劑，加完后，40℃攪拌反應(yīng)12h,反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮所得類白色固體為產(chǎn)品（式I）3.39g，收率75.8%。

實(shí)施例4

a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入30mL二氯甲烷和20mL水，最后加入NaOH 1.51g（0.038mol，1.2eq），攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)完全后，體系用1N的HCl溶液調(diào)體系pH=4-6，抽濾得白色固體，取出烘干得到產(chǎn)品4-氰基-2-羥甲基苯甲酸（式III）4.44g，產(chǎn)率79.8%。

b.在250mL三口瓶中，加入a步驟所得4-氰基-2-羥甲基苯甲酸4.00g(0.023mol，1.0eq)，再加入DMF 40mL，室溫?cái)嚢柘乱来渭尤際ATU12.9g（0.034mol，1.5eq），DIEA 8.76g（0.085mol，3.0eq），N-甲基-N-甲氧基胺2.76g（0.045mol，2.0eq）繼續(xù)攪拌5h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系依次加入50mLNH4Cl飽和溶液和50mL二氯甲烷，攪拌5mins，靜置分層，取有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液濃縮得到weinreb酰胺（式IV）4.31g，產(chǎn)率86.8%。

c.格式試劑的制備：100mL單口瓶中，依次加入鎂條1.44g（0.059mol，3.3eq），無(wú)水甲苯30mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷6.54g（0.054mol，3.0eq）的四氫呋喃15mL溶液。加幾滴1,2-二溴乙烷引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)5h,待用。

d.在100mL三口瓶中，加入b步驟所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入無(wú)水甲苯40mL，攪拌溶解，向體系中緩慢滴加c步驟所制備的格式試劑，加完后，50℃攪拌反應(yīng)12h,反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮所得類白色固體為產(chǎn)品（式I）4.47g，收率88.8%。