本發(fā)明涉及藥用化學品的制備方法，具體地說，是一種醋酸甲地孕酮的制備方法。

背景技術：

醋酸甲地孕酮是一種重要的合成孕激素類藥物，主要用于晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等的治療，還可以用于治療功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜異位等疾病。自20世紀80年代以來，國內(nèi)外許多研究證實了甲地孕酮不但對激素依賴性腫瘤乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌有抑制作用，對即使是非激素敏感性腫瘤也有改善食欲，增加體重，改善體能狀況，促進蛋白合成等作用，還能減輕癌痛，減少化療藥物胃腸道反應等毒副作用。甲地孕酮還能抑制干細胞的有絲分裂及活化，免受抗癌藥的攻擊，減輕骨髓抑制，因此能顯著提高癌癥患者的生活質(zhì)量和對化療的依從性。還有報道表明，甲地孕酮可以增加化療藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)癌細胞對阿霉素和長春新堿的多藥耐藥。

目前有關醋酸甲地孕酮合成的方法主要是以17α-羥基黃體酮為起始原料，經(jīng)過甲基化反應得到次甲基物，次甲基物與鈀碳催化劑、二甲基甲酰胺、環(huán)己烯混合，在50-70℃下，反應1-3小時，經(jīng)過后處理得到游離甲地孕酮，這種反應的缺陷在于使用了鈀碳作催化劑，并且反應步驟繁瑣，增加了工業(yè)生產(chǎn)的危險性和難度。

在本發(fā)明的過程中，通過研究，我們采用醋酸甲羥孕酮為起始物料，首先將醋酸甲羥孕酮溶解在醇類溶劑中，然后加入適量的酸作為催化劑，如對甲苯磺酸、醋酸等，采用四氯苯醌作氧化劑，控制反應溫度進行反應，得到含有醋酸甲地孕酮的反應液，將反應液進行常壓或負壓蒸餾，除掉反應的溶劑，然后在殘留物中加入甲醇和蒸餾水的混合溶劑，冰浴攪拌，過濾，得到醋酸甲地孕酮粗品。將得到的醋酸甲地孕酮粗品溶解在由二氯甲烷和甲醇組成的混合溶劑中，加入適量活性炭，升溫反應一段時間，然后趁熱過濾，然后將濾液常壓或負壓濃縮至干，加入無水甲醇作為結(jié)晶溶劑，降溫結(jié)晶，過濾，經(jīng)洗滌濾餅，烘干得到醋酸甲地孕酮成品。

本發(fā)明的工藝路線如下：

在本發(fā)明的研究過程中，我們經(jīng)歷了大量的實驗，優(yōu)化的反應路線和工藝條件是無數(shù)次實驗的結(jié)果，本發(fā)明的工藝反應路線短，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種醋酸甲地孕酮的制備方法。該制備方法反應路線短，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

首先是將醋酸甲羥孕酮溶于醇類中，加入四氯苯醌進行回流反應，反應完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入混合溶劑進行冰浴結(jié)晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用結(jié)晶混合溶劑將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入重結(jié)晶溶劑進行攪拌結(jié)晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率達到43.1%及以上，純度達到99%以上。

所述的醇類溶劑為甲醇、無水乙醇、異丙醇或是它們的混合物。

所述的混合溶劑為無水甲醇和蒸餾水或無水乙醇和蒸餾水，優(yōu)選的為無水甲醇和蒸餾水。

所述的結(jié)晶混合溶劑為二氯甲烷和無水甲醇或二氯甲烷和無水乙醇，優(yōu)選的為二氯甲烷和無水甲醇。

所述的重結(jié)晶溶劑為無水甲醇、無水乙醇或是它們的混合物，優(yōu)選的為無水甲醇。

本發(fā)明所述的醋酸甲地孕酮的制備方法，其特征在于，更具體地，包含以下步驟：

首先是將醋酸甲羥孕酮溶于醇類溶劑中，加入四氯苯醌進行回流反應，反應完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入無水甲醇和蒸餾水進行冰浴結(jié)晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用二氯甲烷和無水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入無水甲醇進行攪拌結(jié)晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率達到43.1%及以上，純度達到99%以上。

具體實施方式

下面是本發(fā)明的實施例，所述的實施例只是用來說明本發(fā)明，而不應當被視為是對本發(fā)明的限制。

實施例1

首先是將2.5g醋酸甲羥孕酮溶于25ml無水乙醇中，加入0.06g對甲苯磺酸，1.65g四氯苯醌， 78℃回流反應2小時15分，反應完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入含有10ml無水甲醇和2ml蒸餾水的混合溶劑進行冰浴結(jié)晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有2.5ml二氯甲烷和7.5ml無水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入8ml無水甲醇進行攪拌結(jié)晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率43.1%，純度為99.3%。

實施例2

首先是將2.5g醋酸甲羥孕酮溶于由10ml無水乙醇和15ml異丙醇組成的混合溶劑中，加入0.03g醋酸，1.83g四氯苯醌， 78℃回流反應3小時，反應完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入含有9ml無水甲醇和3ml蒸餾水的混合溶劑進行冰浴結(jié)晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有3.0ml二氯甲烷和7.0ml無水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入7ml無水甲醇進行攪拌結(jié)晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率43.7%，純度為99.2%。

以上對本發(fā)明所提供的醋酸甲地孕酮的制備方法進行了詳細介紹，本文中應用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領域的一般技術人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實施方式及應用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應理解為對本發(fā)明的限制。