相關(guān)申請案的交叉引用本發(fā)明主張2011年11月11日申請的美國臨時專利申請案第61/559,023號、2012年3月23日申請的美國臨時申請案第61/615,092號、2012年5月25日申請的美國臨時專利申請案第61/651,878號和2012年7月25日申請的美國臨時專利申請案第61/675,513號的優(yōu)先權(quán)，所述申請案各自的全文因此以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
：：肥胖癥為龐大群體的健康危機(jī)。由每個成人所損失的品質(zhì)調(diào)整生命年數(shù)測量的肥胖癥的健康負(fù)擔(dān)已超過吸煙，從而成為最嚴(yán)重的、可預(yù)防的死因。在美國，約34％的成人患有肥胖癥，從1999年的31％和1960年到1980年的約15％上升。肥胖癥增加所有年齡和所有種族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖癥還導(dǎo)致社會貶低和歧視，此顯著降低生活品質(zhì)。因肥胖癥引起的慢性疾病使美國經(jīng)濟(jì)每年在體重相關(guān)的醫(yī)療帳單方面花費(fèi)超過1500億美元。此外，約一半肥胖群體和25％一般群體患有代謝綜合癥，也就是說，與腹部肥胖癥、高血壓、血漿三酸甘油酯增加、HDL膽固醇降低和胰島素抗性相關(guān)的病狀，其增加2型糖尿病(T2DM)、中風(fēng)和冠狀動脈性心臟病的風(fēng)險。[哈伍德(Harwood)，治療靶標(biāo)專家評論(ExpertOpin.Ther.Targets)9：267，2005]。飲食和運(yùn)動即使當(dāng)結(jié)合當(dāng)前藥物療法使用時，也不會提供長期健康效益所需的可持續(xù)性減重。當(dāng)前，在美國僅批準(zhǔn)使用少數(shù)抗肥胖癥藥物，脂肪吸收抑制劑羅氏鮮(orlistat，)、5-HT2C拮抗劑羅卡西林(lorcaserin，)和組合療法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate，)。令人遺憾的是，較差功效和不良胃腸副作用限制羅氏鮮的使用。手術(shù)可能有效，但限于具有極高身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的患者，并且較低手術(shù)處理量使此模態(tài)的影響限于每年約20萬患者。大多數(shù)在臨床開發(fā)中的肥胖癥藥物經(jīng)設(shè)計以在CNS中經(jīng)中樞作用減少熱量攝取(例如減食欲藥和飽感劑)。然而，因CNS活性劑的中等功效和所觀測/潛在的副作用型態(tài)，F(xiàn)DA對其采取不利定位。持續(xù)并且漸增的肥胖癥問題和當(dāng)前缺乏治療其的安全并且有效的藥物突出強(qiáng)調(diào)了對用以治療此病狀和其根本原因的新藥物的迫切需要。技術(shù)實現(xiàn)要素：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可有效作為乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制劑。所述化合物具有通式I：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中各變數(shù)如本文所定義和描述。本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物適用于治療多種與調(diào)控脂肪酸的產(chǎn)生或氧化相關(guān)的疾病、病癥或病狀。所述疾病、病癥或病狀包括本文所述者。本發(fā)明所提供的化合物還適用于研究生物和病理現(xiàn)象中的ACC酶；研究存在于脂質(zhì)生成組織中的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑；和在活體外或活體內(nèi)比較性評估脂肪酸含量的新ACC抑制劑或其它調(diào)控劑。附圖說明圖1描繪化合物I-158對ACC1和ACC2的酶抑制曲線。圖2描繪化合物I-97的熱轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果。圖3描繪化合物I-1、I-158、I-174和索拉苯A的熱轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果。圖4描繪化合物I-158、I-174和CP640186的[14C]乙酸鹽并入HepG2細(xì)胞分析的結(jié)果。圖5描繪I-158和索拉苯A的LnCAP癌細(xì)胞存活力分析的結(jié)果。圖6描繪在活體外化合物I-181對ACC1和ACC2的酶抑制曲線。圖7描繪由[14C]-乙酸鹽并入所測量的化合物I-181對Hep-G2細(xì)胞中的脂肪酸合成的抑制。圖8描繪化合物I-181對大鼠中的脂肪酸合成的抑制，其展示ED50小于0.3mg/kg。圖9描繪使用劑量為每公斤體重30毫克和100毫克的化合物I-181測量大鼠中CO2產(chǎn)生量與O2消耗量的比率的呼吸商(RQ)研究的結(jié)果。圖10描繪使用劑量為每公斤體重3毫克、10毫克和30毫克的化合物I-181測量大鼠中CO2產(chǎn)生量與O2消耗量的比率的呼吸商(RQ)研究的結(jié)果。圖11描繪高脂肪膳食誘發(fā)的肥胖癥(DIO)增重實驗的結(jié)果，在所述實驗中用3、10或30mg/Kg的I-181處理大鼠。圖12描繪胰島素含量降低實驗的結(jié)果，在所述實驗中用3、10或30mg/Kg的I-181處理在高脂肪膳食誘發(fā)的肥胖癥(DIO)飲食狀態(tài)下的大鼠。圖13描繪肝臟膽固醇和三酸甘油酯測量實驗的結(jié)果，在所述實驗中用3、10或30mg/Kg的I-181處理在高脂肪膳食誘發(fā)的肥胖癥(DIO)飲食狀態(tài)下的大鼠。圖14描繪測量在給予化合物I-246之后在野生型和p53突變型肝細(xì)胞腫瘤株(HepG2和HepB3)中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的實驗的結(jié)果。圖15描繪測量在給予化合物I-159或索拉苯A之后在雄激素敏感性人類前列腺腺癌(LNCaP)腫瘤株中的細(xì)胞死亡的實驗的結(jié)果。圖16描繪測量在給予化合物1-278之后大鼠中的脂肪酸(FA)合成的實驗的結(jié)果。這些結(jié)果顯示FA合成隨劑量變化而降低。具體實施方式1.本發(fā)明化合物的一般描述：在某些實施例中，本發(fā)明提供ACC抑制劑。在一些實施例中，所述化合物包括式I化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X為-O-、-S-或-NR-；R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫、氘，或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；L1和L2各自獨(dú)立地為共價鍵或任選經(jīng)取代的1-6元直鏈或分支鏈二價烴鏈；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R4為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)，苯基，8-10元雙環(huán)芳基環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。2.化合物和定義：本發(fā)明化合物包括上文一般描述的化合物并且由本文所揭示的類別、子類和種類進(jìn)一步說明。除非另有指示，否則如本文所用的以下定義應(yīng)適用。就本發(fā)明而言，根據(jù)元素周期表(PeriodicTableoftheElements)，CAS版本，化學(xué)與物理手冊(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版來鑒別化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于“有機(jī)化學(xué)(OrganicChemistry)”，托馬其·索瑞爾(ThomasSorrell)，大學(xué)學(xué)報(UniversityScienceBooks)，索薩利托(Sausalito)：1999，和“March′sAdvancedOrganicChemistry”，第5版，史密斯(Smith)，M.B.和馬奇(March)，J.編，紐約約翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons，NewYork)：2001中，所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容因此以引用的方式并入。如本文所用的術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”意謂完全飽和或含有一個或多個不飽和單元的直鏈(也就是說未分支)或分支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烴鏈，或完全飽和或含有一個或多個不飽和單元、但不為芳香族的單環(huán)烴或雙環(huán)烴(本文中也稱作“碳環(huán)”、“環(huán)脂肪族”或“環(huán)烷基”)，其與分子的其余部分具有單一連接點。除非另有說明，否則脂肪族基團(tuán)含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-5個脂肪族碳原子。在其它實施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-4個脂肪族碳原子。在其它實施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-3個脂肪族碳原子，并且在其它實施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，“環(huán)脂肪族”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元、但不為芳香族的單環(huán)C3-C6烴，其與分子的其余部分具有單一連接點。適合的脂肪族基團(tuán)包括(但不限于)直鏈或分支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。術(shù)語“低碳數(shù)烷基”是指C1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數(shù)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“低碳鹵烷基”是指經(jīng)一個或多個鹵素原子取代的C1-4直鏈或分支鏈烷基。術(shù)語“雜原子”意謂氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。如本文所用的術(shù)語“不飽和”意謂某一部分具有一個或多個不飽和單元。如本文所用的術(shù)語“二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈”是指如本文所定義的直鏈或分支鏈二價亞烷基、亞烯基和伸炔基鏈。術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基?！皝喭榛湣睘榫蹃喖谆?，也就是說-(CH2)n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選為1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈為一個或多個亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)所述的取代基。術(shù)語“亞烯基”是指二價烯基。經(jīng)取代的亞烯基鏈為含有至少一個雙鍵并且一個或多個氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)所述的取代基。如本文所用的術(shù)語“亞環(huán)丙基”是指具有以下結(jié)構(gòu)的二價環(huán)丙基：如本文所用的術(shù)語“亞環(huán)丁基”是指具有以下結(jié)構(gòu)的二價環(huán)丁基：如本文所用的術(shù)語“氧雜環(huán)丁烷基”是指具有以下結(jié)構(gòu)的二價氧雜環(huán)丁烷基：術(shù)語“鹵素”意謂F、Cl、Br或I。單獨(dú)使用或作為如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的較大部分的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有總共5到14個環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為芳香族并且其中所述系統(tǒng)中的各環(huán)含有3到7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。單獨(dú)使用或作為如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的較大部分的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有總共5到10個環(huán)成員的單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為芳香族并且其中所述系統(tǒng)中的各環(huán)含有3到7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。在本發(fā)明的某些實施例中，“芳基”是指芳香族環(huán)系統(tǒng)，包括(但不限于)苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基和其類似基團(tuán)，其可帶有一個或多個取代基。如本文所用的術(shù)語“芳基”的范疇內(nèi)還包括芳香族環(huán)與一個或多個非芳香族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如茚滿基、鄰苯二甲酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基、菲啶基或四氫萘基和其類似基團(tuán)。單獨(dú)使用或作為例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”的較大部分的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”是指如下基團(tuán)：具有5到10個環(huán)原子，優(yōu)選5、6或9個環(huán)原子；具有6、10或14個在環(huán)陣列中共用的π電子；并且除碳原子以外還具有1到5個雜原子。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和堿性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”還包括雜芳香族環(huán)與一個或多個芳基、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或連接點在雜芳香族環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳基環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳香族”互換使用，所述術(shù)語中的任一者均包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨(dú)立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團(tuán)”和“雜環(huán)(雜環(huán))”可互換使用，并且是指飽和或部分不飽和并且除碳原子以外還具有一個或多個、優(yōu)選一到四個如上文所定義的雜原子的穩(wěn)定5到7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)部分。當(dāng)關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子使用時，術(shù)語“氮”包括經(jīng)取代的氮。作為一個實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可為N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接于其側(cè)基，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，并且任何環(huán)原子可任選經(jīng)取代。所述飽和或部分不飽和雜環(huán)基團(tuán)的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氮呼基、噁氮呼基、噻氮呼基、嗎啉基和奎寧環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基環(huán)”、“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)部分”和“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclicradical)”在本文中可互換使用，并且還包括雜環(huán)基環(huán)與一個或多個芳基、雜芳基或環(huán)脂肪族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色烷基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團(tuán)或連接點在雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨(dú)立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“部分不飽和”是指包括至少一個雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語“部分不飽和”欲涵蓋具有多個不飽和位點的環(huán)，但不欲包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。如本文所述，本發(fā)明化合物可含有“任選經(jīng)取代”的部分。一般而言，術(shù)語“經(jīng)取代”無論前置術(shù)語“任選”與否，均意謂指定部分的一個或多個氫經(jīng)適合取代基置換。除非另有指示，否則“任選經(jīng)取代”的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的各可取代位置處具有適合取代基，并且當(dāng)任何既定結(jié)構(gòu)中的一個以上位置可經(jīng)一個以上選自指定群組的取代基取代時，每個位置處的取代基可相同或不同。本發(fā)明所預(yù)見的取代基組合優(yōu)選為形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的組合。如本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受其制備、檢測的條件并且在某些具體實例中經(jīng)受其回收、純化和用于本文所揭示的一個或多個目的的條件時，實質(zhì)上不變化?！叭芜x經(jīng)取代”的基團(tuán)的可取代碳原子上的適合單價取代基獨(dú)立地為鹵素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O-(CH2)0-4R○；-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可經(jīng)R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經(jīng)R○取代；-CH＝CHPh，其可經(jīng)R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經(jīng)R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○2；-N(R○)C(S)NR○2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○2；-C(S)NR○2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4OC(O)NR○2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○2；-P(O)2R○；-P(O)R○2；-OP(O)R○2；-OP(O)(OR○)2；SiR○3；-(C1-4直鏈或分支鏈亞烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈亞烷基)C(O)O-N(R○)2，其中各R○可如下文所定義經(jīng)取代并且獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元雜芳基環(huán))或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，或盡管有上述定義，但兩個獨(dú)立出現(xiàn)的R○與其穿插原子一起形成具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)，其可如下文所定義經(jīng)取代。R○(或由兩個獨(dú)立出現(xiàn)的R○與其穿插原子一起形成的環(huán))上的適合單價取代基獨(dú)立地為鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(鹵基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或分支鏈亞烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未經(jīng)取代或當(dāng)前置“鹵基”時僅經(jīng)一個或多個鹵素取代，并且獨(dú)立地選自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。R○的飽和碳原子上的適合二價取代基包括＝O和＝S?！叭芜x經(jīng)取代”的基團(tuán)的飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中各獨(dú)立出現(xiàn)的R*選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C1-6脂肪族或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。結(jié)合于“任選經(jīng)取代”的基團(tuán)的鄰位可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中各獨(dú)立出現(xiàn)的R*選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C1-6脂肪族或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。R*的脂肪族基團(tuán)上的適合取代基包括鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中各R●未經(jīng)取代或當(dāng)前置“鹵基”時僅經(jīng)一個或多個鹵素取代，并且獨(dú)立地為C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)?！叭芜x經(jīng)取代”的基團(tuán)的可取代氮上的適合取代基包括或其中各獨(dú)立地為氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C1-6脂肪族、未經(jīng)取代的-OPh或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，或盡管有上述定義，但兩個獨(dú)立出現(xiàn)的與其穿插原子一起形成具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)。的脂肪族基團(tuán)上的適合取代基獨(dú)立地為鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中各R●未經(jīng)取代或當(dāng)前置“鹵基”時僅經(jīng)一個或多個鹵素取代，并且獨(dú)立地為C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范疇內(nèi)適用于與人類和低等動物的組織接觸而無不當(dāng)毒性、刺激性、過敏反應(yīng)和其類似反應(yīng)，并且與合理效益/風(fēng)險比相匹配的那些鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在此項技術(shù)中為熟知的。舉例而言，S.M.伯奇(Berge)等人于藥物制劑科學(xué)雜志(J.PharmaceuticalSciences)，1977，66，1-19中詳細(xì)描述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文中。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括來源于適合無機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽的實例為由例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的無機(jī)酸或由例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸的有機(jī)酸形成或通過使用此項技術(shù)中所用的其它方法(例如離子交換)而形成的氨基的鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽和其類似鹽。來源于適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和其類似鹽。適當(dāng)時，其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒銨、季銨，和使用例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數(shù)烷基磺酸根和芳基磺酸根的相對離子形成的胺陽離子。除非另有說明，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)還欲包括所述結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)形)異構(gòu)體)形式；例如各不對稱中心的R和S組態(tài)，Z和E雙鍵異構(gòu)體，和Z和E構(gòu)形異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)形)異構(gòu)體混合物在本發(fā)明的范疇內(nèi)。除非另有說明，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范疇內(nèi)。另外，除非另有說明，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)還欲包括不同的處僅為存在一個或多個同位素增濃原子的化合物。舉例而言，具有包括以氘或氚置換氫或以13C或14C增濃的碳置換碳的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范疇內(nèi)。所述化合物適用作例如分析工具、生物分析中的探針或本發(fā)明的治療劑。在某些實施例中，所提供化合物的彈頭部分R1包含一個或多個氘原子。3.例示性實施例的描述：在某些實施例中，本發(fā)明提供ACC抑制劑。在一些實施例中，所述化合物包括式I化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X為-O-、-S-或-NR-；R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-S02N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；L1和L2各自獨(dú)立地為共價鍵或任選經(jīng)取代的1-6元直鏈或分支鏈二價烴鏈；或亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；并且R4為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)，苯基，8-10元雙環(huán)芳基環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。在某些實施例中，如果L2為共價鍵，那么R4不為氫。在某些實施例中，當(dāng)R2為未經(jīng)取代的烷基時，基團(tuán)-L2-R4不為烷基。在某些實施例中，基團(tuán)-L1-R3合在一起不為未經(jīng)取代的烷基。在某些實施例中，當(dāng)-L1-R3合在一起為未經(jīng)取代的烷基時，R1不為基團(tuán)-CH2C(O)N(R)V，其中V為芳基或雜芳基環(huán)。如上文一般定義，X為-O-、-S-或-NR-。在某些實施例中，X為-O-。在某些實施例中，X為-S-。在一些實施例中，X為-NR-。在某些實施例中，X為-NH-。如上文一般定義，R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代。在某些實施例中，R1為氫。在一些實施例中，R1為C1-4脂肪族。在一些實施例中，R1為甲基。在一些實施例中，R1為三氟甲基。如上文一般定義，R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)。在某些實施例中，R2為鹵素。在某些實施例中，R2為甲基。在某些實施例中，R2為三氟甲基。在某些實施例中，R2為氟。在某些實施例中，R2為氯。在某些實施例中，R2為溴。在某些實施例中，R2為碘。在某些實施例中，R2為-C(O)OR或-C(O)N(R)2。在一些實施例中，R2為Hy。如上文一般定義，Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)。在一些實施例中，Hy為具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)。在一些實施例中，Hy為具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)。在一些實施例中，Hy為具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)。在一些實施例中，Hy為噁唑基。在一些實施例中，R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)。在一些實施例中，R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)。如上文一般定義，R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)。在某些實施例中，R3為-CN、-OR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-SO2R，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)。在一些實施例中，R3為-OR。在一些實施例中，R3為-C(O)OR。在一些實施例中，R3為苯基或四唑基。如上文一般定義，各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)。在某些實施例中，各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自C1-6脂肪族、3-8元不飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)的基團(tuán)。在一些實施例中，各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的C1-6脂肪族。如上文一般定義，L1和L2各自獨(dú)立地為共價鍵或任選經(jīng)取代的1-6元直鏈或分支鏈二價烴鏈，或亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基。在某些實施例中，L1為C1-3直鏈或分支鏈二價烴鏈。在一些實施例中，L1為直鏈或分支鏈二價C2烴鏈。在一些實施例中，L1為直鏈或分支鏈二價C3烴鏈。在一些實施例中，L1為亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基。在一些實施例中，L2為任選經(jīng)取代的C1-3直鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，L2為任選經(jīng)取代的C2直鏈烴鏈。在一些實施例中，L2為任選經(jīng)取代的C3直鏈或分支鏈烴鏈。如上文一般定義，R4為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)，苯基，8-10元雙環(huán)芳基環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。在某些實施例中，R4為氫。在一些實施例中，R4為任選經(jīng)取代的5-6元單環(huán)飽和或部分不飽和環(huán)。在一些實施例中，R4為任選經(jīng)取代的具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)。在一些實施例中，R4為任選經(jīng)取代的苯基。在一些實施例中，R4為任選經(jīng)取代的10元雙環(huán)芳基環(huán)。在一些實施例中，R4為任選經(jīng)取代的具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)。在一些實施例中，R4為任選經(jīng)取代的具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。在某些實施例中，本發(fā)明提供式II化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R4為任選經(jīng)取代的苯基或萘基環(huán)；R5和R5′各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R5與R5′一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；并且R7和R7′各自獨(dú)立地為氫、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R7與R7′一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)，或具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)。如上文一般定義，R5和R5′各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R5與R5′一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基。在一些實施例中，R5和R5′各自為-R，其中-R不為氫。在一些實施例中，R5和R5′各自為甲基。在一些實施例中，R5與R5′一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基。在一些實施例中，R5與R5′一起形成亞環(huán)丁基。如上文一般定義，R7和R7′各自獨(dú)立地為氫、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R7與R7′一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)，或具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)。在某些實施例中，R7和R7′中的一者為氫，并且另一者為-OR。在一些實施例中，R7和R7′中的一者為氫，并且另一者為異丙氧基。在一些實施例中，R7與R7′一起形成3-6元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)。在一些實施例中，R7與R7′一起形成具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-6元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)。在一些實施例中，R7和R7′中的一者為氫，并且另一者為-OR，其中R在此情況下為含有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)。在一些實施例中，R7和R7′中的一者為氫，并且另一者為-OR，其中R在此情況下為氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃或四氫吡喃。在某些實施例中，本發(fā)明提供式II化合物，其中各變數(shù)單獨(dú)和以組合形式如上文關(guān)于式I的實施例所述，或描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式III化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R5和R5′各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R5與R5′一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；R6為-R、-C(O)N(R)2或-C(O)R；各R8獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；并且n為0-5。在某些實施例中，本發(fā)明提供式III化合物，其中各變數(shù)如上文關(guān)于式I或式II的實施例所述。在某些實施例中，R6為氫。在某些實施例中，R6為異丙基。如上文一般定義，在某些實施例中，各R8獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘。在某些實施例中，各R8為鹵素。如上文一般定義，n為0-5。在某些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1-2。在某些實施例中，本發(fā)明提供式IV化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R5和R5′各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R，或R5與R5′一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；并且R6為-R、-C(O)N(R)2或-C(O)R；各R8獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；并且n為0-5。在某些實施例中，本發(fā)明提供式IV化合物，其中各變數(shù)如上文關(guān)于式I或式II的實施例所述。在某些實施例中，本發(fā)明提供式V-i或式V-ii化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、R5、R5′如上文關(guān)于式I的實施例所述；并且R1、R9和R9′各自獨(dú)立地為CH3或CD3；X、Y、Z1和Z2各自獨(dú)立地為H或D；并且R10為CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CF2H、CH2CD3、CD2CH3或CD2CD3。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2為Hy，因此形成式VI化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、L1、L2、R1、R3、R4和Hy各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2為-C(O)OR，因此形成式VII化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、L1、L2、R、R1、R3和R4各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式II化合物，其中R2為Hy，因此形成式VIII化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R3、R4、R5、R5′、R7、R7′和Hy各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式II化合物，其中R2為-C(O)OR，因此形成式IX化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R、R1、R3、R4、R5、R5′、R7和R7′各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式VI化合物，其中X為S，因此形成式X化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中L1、L2、R1、R3、R4和Hy各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式VII化合物，其中X為S，因此形成式XI化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中L1、L2、R、R1、R3和R4各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式X化合物，其中L1為-C(R5)(R5′)-，因此形成式XII化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中L2、R1、R3、R4、R5、R5′和Hy各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XI化合物，其中L1為-C(R5)(R5′)-，因此形成式XIII化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中L2、R、R1、R3、R4、R5和R5′各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XIV化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3各自單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XIV化合物，其中R1為甲基并且R2為溴，因此形成式XV化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XIV化合物，其中R1為甲基并且R2為-C(O)OR，因此形成式XVI化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3單獨(dú)和以組合形式定義于上文并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XVII化合物：其中：R11選自由-OH、鹵素和-OS(O)2R組成的群組；R12為-R13或-OR13；R13為直鏈或分支鏈C1-4脂肪族；并且R14為氫或鹵素。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XVII化合物，其中R11為-OH，因此形成式XVIII化合物：其中R12、R13和R14各自單獨(dú)和以組合形式如上文關(guān)于式XVII所定義并且描述于本文中的實施例中。在某些實施例中，本發(fā)明提供式XVIII化合物，其中R12選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基組成的群組。式I的例示性化合物闡述于下表1中：表1.式I的例示性化合物在某些實施例中，本發(fā)明提供選自上表1中所述者的任何化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。4.使用、調(diào)配和投藥以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物根據(jù)另一實施例，本發(fā)明提供一種組合物，其包含本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酯鹽，和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑。本發(fā)明組合物中化合物的量為有效地以可測量程度抑制生物樣本中或患者中的ACC的量。在某些實施例中，本發(fā)明組合物中化合物的量為有效地以可測量程度抑制生物樣本中或患者中的ACC的量。在某些實施例中，本發(fā)明組合物經(jīng)調(diào)配以供給予需要所述組合物的患者。在一些實施例中，本發(fā)明組合物經(jīng)調(diào)配以供經(jīng)口給予患者。如本文所用的術(shù)語“患者”意謂動物，優(yōu)選為哺乳動物，并且最優(yōu)選為人類。術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑”是指不破壞與其一起調(diào)配的化合物的藥理活性的無毒載劑、佐劑或媒劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限于)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白(protaminesulfate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠狀二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；基于纖維素的物質(zhì)；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。“醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物”意謂本發(fā)明化合物的任何無毒鹽、酯、酯鹽或其它衍生物，其在給予接受者時，能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其抑制活性代謝物或殘余物。如本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝物或殘余物”意謂其代謝物或殘余物也為ACC抑制劑。本發(fā)明組合物可經(jīng)口、不經(jīng)腸、由吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入式儲集器給予。如本文所用的術(shù)語“不經(jīng)腸”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。組合物優(yōu)選經(jīng)口、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據(jù)此項技術(shù)中已知的技術(shù)使用適合分散劑或濕潤劑和懸浮劑來調(diào)配。無菌可注射制劑也可為于不經(jīng)腸可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮苊絼┖腿軇┯兴?、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就此而言，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。例如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如同尤其呈聚氧乙烯化型式的醫(yī)藥學(xué)上可接受的天然油(例如橄欖油或蓖麻油)般適用于制備可注射劑。這些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用于調(diào)配醫(yī)藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳液和懸浮液。其它通常使用的表面活性劑(例如吐溫(Tweens)、斯潘(Spans))和其它通常用于制造醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的乳化劑或生物可用性增強(qiáng)劑也可用于達(dá)成調(diào)配目的。本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可以任何口服可接受的劑型經(jīng)口給予，所述劑型包括(但不限于)膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用的片劑的情況下，通常使用的載劑包括乳糖和玉米淀粉。還通常添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式經(jīng)口投藥，適用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當(dāng)需要水性懸浮液以供口服使用時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，那么還可添加某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。或者，本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可以供直腸投藥的栓劑形式給予。這些栓劑可通過將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體并且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。所述物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物也可局部給予，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括通過局部施用而容易到達(dá)的區(qū)域或器官(包括眼、皮膚或下腸道的疾病)時。對于這些區(qū)域或器官中的每一者，易制備適合的局部調(diào)配物。對下腸道的局部施用可以直腸栓劑調(diào)配物(見上文)或以適合灌腸劑調(diào)配物實現(xiàn)。還可使用局部經(jīng)皮貼片。對于局部施用，所提供的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可調(diào)配于含有懸浮或溶解于一種或多種載劑中的活性組分的適合軟膏中。用于局部給予本發(fā)明化合物的載劑包括(但不限于)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，所提供的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可調(diào)配于含有懸浮或溶解于一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑中的活性組分的適合洗劑或乳膏中。適合載劑包括(但不限于)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。對于眼部使用，所提供的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可在存在或不存在例如氯芐烷銨(benzylalkoniumchloride)的防腐劑的情況下調(diào)配成于pH值經(jīng)調(diào)整的等張無菌鹽水中的微米尺寸化懸浮液，或優(yōu)選調(diào)配成于pH值經(jīng)調(diào)整的等張無菌鹽水中的溶液?；蛘撸瑢τ谘鄄渴褂?，醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可調(diào)配于例如礦脂的軟膏中。本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物也可通過鼻用氣霧劑或吸入給予。所述組合物根據(jù)醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的技術(shù)來制備，并且可采用芐醇或其它適合防腐劑、用以增強(qiáng)生物可用性的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑而制備成于鹽水中的溶液。本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物最優(yōu)選經(jīng)調(diào)配以供經(jīng)口給予。所述調(diào)配物可與食物或不與食物一起給予。在一些實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物不與食物一起給予。在其它實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物與食物一起給予?？膳c載劑物質(zhì)組合產(chǎn)生呈單一劑型的組合物的本發(fā)明化合物的量將視所治療的宿主、特定投藥模式而變化。所提供的組合物優(yōu)選應(yīng)經(jīng)調(diào)配以使得可向接受這些組合物的患者給予0.01-100毫克/公斤體重/日的劑量的抑制劑。還應(yīng)了解，針對任何特定患者的特定劑量和治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合和治療醫(yī)師的判斷以及所治療的特定疾病的嚴(yán)重性。組合物中本發(fā)明化合物的量還將視組合物中的特定化合物而定?；衔锖歪t(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的用途乙酰基-CoA羧化酶(ACC)催化乙?；?CoA的ATP依賴性羧化以形成丙二?；?CoA。以兩個半反應(yīng)，也就是說生物素羧化酶(BC)反應(yīng)和羧基轉(zhuǎn)移酶(CT)反應(yīng)進(jìn)行的此反應(yīng)為脂肪酸(FA)生物合成中的第一關(guān)鍵步驟并且為路徑的速率限制反應(yīng)。ACC催化反應(yīng)的產(chǎn)物丙二酰基-CoA除了作為FA生物合成中的底物的作用以外，還在通過催化粒線體FA氧化中的第一關(guān)鍵步驟的酶-肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶I(CPT-I)的別位抑制而控制粒線體FA吸收方面起重要調(diào)控作用。因此，丙二?；?CoA為對例如在運(yùn)動期間動物的飲食變化和營養(yǎng)需求改變作出反應(yīng)而控制FA產(chǎn)生和利用的關(guān)鍵代謝信號，并且因此在控制肝臟和骨胳肌中的碳水化合物與脂肪利用之間的轉(zhuǎn)換方面起關(guān)鍵作用[哈伍德(Harwood),2005]。在哺乳動物中，ACC以兩種組織特異性同功酶形式存在，也就是說存在于脂質(zhì)生成組織(肝臟、脂肪)中的ACC1和存在于氧化組織(肝臟、心臟、骨胳肌)中的ACC2。ACC1和ACC2是由獨(dú)立基因編碼，展現(xiàn)不同細(xì)胞分布，并且除了將ACC2指向粒線體膜的ACC2的N端延長序列(extension)以外共有75％的總體氨基酸序列一致性。缺乏此靶向序列的ACC1定位到細(xì)胞質(zhì)。在合成脂肪酸的能力有限的心臟和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二?；?CoA發(fā)揮調(diào)控FA氧化的功能。在肝臟中，在細(xì)胞質(zhì)中通過ACC1的作用而形成的丙二酰基-CoA用于FA合成和伸長，促使三酸甘油酯形成和VLDL產(chǎn)生，而在粒線體表面上由ACC2形成的丙二?；?CoA用以調(diào)控FA氧化[童(Tong)和哈伍德(Harwood),細(xì)胞生物化學(xué)雜志(J.CellularBiochem.)99:1476,2006]。丙二?；?CoA的此區(qū)域化產(chǎn)生合成接近性(synthesisproximity)[阿布-艾海格(Abu-Elheiga)等人,PNAS(USA)102:12011,2005]與丙二?；?CoA去羧酶的快速作用[陳(Cheng)等人,藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)49:1517,2006]的組合。對ACC1和ACC2的酶活性的同時抑制提供抑制脂質(zhì)生成組織(例如肝臟和脂肪)中重新產(chǎn)生FA的能力，同時刺激氧化組織(例如肝臟和骨胳肌)中的FA氧化，并且因此提供以協(xié)同方式有利影響與肥胖癥、糖尿病、胰島素抗性和代謝綜合癥相關(guān)的許多心血管危險因素的具吸引力模態(tài)。多方證據(jù)強(qiáng)有力地支持以下概念：直接抑制作為重要治療目標(biāo)的ACC活性來治療肥胖癥、糖尿病、胰島素抗性和代謝綜合癥。阿布-艾海格(Abu-Elheiga)等人[美國科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)100:10207-10212,2003]說明ACC2基因剔除小鼠展現(xiàn)骨胳肌和心肌丙二?；?CoA減少、肌肉FA氧化增加、肝臟脂肪減少、總體脂肪減少、骨胳肌解偶合蛋白3(UCP3)升高(其指示能量消耗增加)、體重下降、血漿游離FA減少、血糖減少和組織肝糖減少，并且免于患上飲食誘發(fā)的糖尿病和肥胖癥。薩維奇(Savage)等人[臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)116:817,2006]使用ACC1和ACC2反義寡核苷酸來說明分離的大鼠肝細(xì)胞中和喂食高脂肪膳食的大鼠中的FA氧化受到刺激、和肝臟三酸甘油酯降低、胰島素敏感性改良、肝臟葡萄糖產(chǎn)生減少和高脂肪喂養(yǎng)大鼠中的UCP1mRNA增加。ACC1與ACC2表達(dá)均受抑制的情況與ACC1或ACC2表達(dá)單獨(dú)受抑制的情況相比，這些效應(yīng)較高。哈伍德(Harwood)等人[生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)278:37099,2003]說明同等抑制從大鼠、小鼠、猴和人類分離的ACC1和ACC2(IC50＝約60nM)而不抑制丙酮酸羧化酶或丙?；?CoA羧化酶的同功酶非選擇性ACC抑制劑CP-640186減少Hep-G2細(xì)胞中的FA合成、三酸甘油酯合成和分泌而不影響膽固醇合成，并且減少apoB分泌而不影響apoA1分泌。CP-640186還刺激C2C12細(xì)胞中和大鼠肌肉薄片中的FA氧化，并且增加Hep-G2細(xì)胞中的CPT-I活性。在實驗動物中，CP-640186急劇降低喂食狀態(tài)與禁食狀態(tài)下脂質(zhì)生成組織與氧化組織中的丙二酰基-CoA濃度，減少肝臟和脂肪組織FA合成，并且增加全身FA氧化。在經(jīng)CP-640186處理三周的蔗糖喂養(yǎng)大鼠中，CP-640186以時間和劑量依賴性方式減少肝臟、肌肉和脂肪三酸甘油酯，因選擇性脂肪減少使體重下降而不減少瘦體質(zhì)，降低瘦素(leptin)含量，減輕由高蔗糖膳食產(chǎn)生的高胰島素血癥而不改變血糖含量，并且改良胰島素敏感性。薩哈(Saha)等人[糖尿病雜志(Diabetes)55:A288,2006]說明由CP-640186在化合物投藥30分鐘內(nèi)刺激胰島素抗性大鼠肌肉組織中的胰島素敏感性，并且富勒(Furler)等人[糖尿病雜志(Diabetes)55:A333,2006]的研究使用雙示蹤劑分析顯示用CP-640186急性(46分鐘)處理大鼠刺激FA清除而不減少葡萄糖清除。ACC為脂肪酸合成中的速率限制酶，并且其產(chǎn)物丙二酰基CoA充當(dāng)脂肪酸氧化的重要調(diào)控劑。因此，ACC抑制劑減少重新脂質(zhì)合成并且促進(jìn)現(xiàn)有脂肪氧化。此對脂質(zhì)代謝的雙重作用提高ACC抑制劑相比其它機(jī)制將實質(zhì)上更有效地減少過量脂肪的可能性。此外，ACC抑制劑因全身和組織特異性脂肪質(zhì)量減少的結(jié)果將影響胰島素敏感性、血漿和組織三酸甘油酯以及空腹血糖，而無需多藥療法(poly-pharmacy)。ACC抑制劑僅需到達(dá)周邊區(qū)室中的肝臟和肌肉。避開CNS將解決與靶向CNS受體的晚期肥胖癥計劃相關(guān)的許多副作用。還預(yù)期ACC抑制劑具有優(yōu)于現(xiàn)有代謝疾病藥劑的安全型態(tài)。舉例而言，ACC抑制劑不太可能引起威脅生命的低血糖癥，其在使用胰島素模擬物、胰島素促泌素和胰島素降解抑制劑時常?？梢姟Ｓ?，因為ACC抑制劑將減少全身脂肪質(zhì)量，因此其將優(yōu)于作為作用機(jī)制的一部分而增加全身脂肪質(zhì)量的格列酮(glitazone)。引起顯著減重并且改良其它代謝終點的周邊作用劑充分符合USFDA對批準(zhǔn)新肥胖癥藥劑的要求。然而，如果批準(zhǔn)用于肥胖癥在5-7年內(nèi)繼續(xù)面臨挑戰(zhàn)，那么ACC抑制劑可獲準(zhǔn)用于家族性聯(lián)合型高脂質(zhì)血癥和非酒精性脂肝炎(NASH)。當(dāng)前尚無上市ACC抑制劑，因此同功酶非選擇性ACC抑制劑將代表用于治療肥胖癥和代謝綜合癥的第一類療法?？稍诨铙w外或活體內(nèi)分析在本發(fā)明中用作ACC抑制劑或治療肥胖癥或代謝綜合癥的化合物的活性?？墒褂梅逝职Y或代謝綜合癥的動物模型，例如嚙齒動物或靈長類動物模型來進(jìn)行本發(fā)明化合物的功效的活體內(nèi)評估?？墒褂美鐝谋磉_(dá)ACC的組織分離的細(xì)胞系來進(jìn)行基于細(xì)胞的分析。另外，可進(jìn)行生物化學(xué)分析或基于機(jī)制的分析，例如使用經(jīng)純化蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄分析、北方墨點法(Northernblot)、RT-PCR等?；铙w外分析包括測定細(xì)胞形態(tài)、蛋白質(zhì)表達(dá)和/或細(xì)胞毒性、酶抑制活性和/或用本發(fā)明化合物處理細(xì)胞之后續(xù)功能性結(jié)果的分析。替代性活體外分析定量抑制劑結(jié)合于細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)或核酸分子的能力?？赏ㄟ^在結(jié)合之前對抑制劑進(jìn)行放射性標(biāo)記，分離抑制劑/靶分子復(fù)合物并且測定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量來測量抑制劑結(jié)合?；蛘撸赏ㄟ^進(jìn)行競爭實驗來測定抑制劑結(jié)合，在所述實驗中將新抑制劑與結(jié)合于已知放射性配體的經(jīng)純化蛋白質(zhì)或核酸一起培育。分析在本發(fā)明中用作ACC抑制劑的化合物的詳細(xì)條件闡述于下文的實例中。前述分析為例示性的并且不欲限制本發(fā)明的范疇。熟練從業(yè)者可了解到可對常規(guī)分析進(jìn)行修改以開發(fā)獲得相同結(jié)果的等效分析。如本文所用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、延遲如本文中所述的疾病或病癥或其一種或多種癥狀的發(fā)作，或抑制其進(jìn)程。在一些實施例中，可在已顯現(xiàn)一種或多種癥狀之后施以治療。在其它實施例中，可在無癥狀的情況下施以治療。舉例而言，可在癥狀發(fā)作之前(例如根據(jù)癥狀史和/或根據(jù)遺傳或其它易感性因素)對易感個體施以治療。也可在癥狀已消退之后繼續(xù)治療，例如以預(yù)防或延遲其復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療以下疾病或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予：代謝病癥或病狀、癌癥、細(xì)菌感染、真菌感染、寄生蟲感染(例如瘧疾)、自體免疫病癥、神經(jīng)退化病癥或神經(jīng)病癥、精神分裂癥、骨胳相關(guān)病癥、肝病或心臟病癥。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療與ACC相關(guān)的疾病或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予(童(Tong)等人“乙?；?輔酶A羧化酶：藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵代謝酶和有吸引力的標(biāo)靶(Acetyl-coenzymeAcarboxylase:crucialmetabolicenzymeandattractivetargetfordrugdiscovery)”細(xì)胞和分子生命科學(xué)(CellandMolecularLifeSciences)(2005)62,1784-1803)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療代謝病癥、疾病或病狀或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予。在一些實施例中，代謝病癥為肥胖癥；代謝綜合癥；糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥，包括1型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病，IDDM)和2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)；葡萄糖耐受性異常；胰島素抗性；高血糖癥；糖尿病并發(fā)癥，包括(但不限于)動脈粥樣硬化、冠狀動脈性心臟病、中風(fēng)、周邊血管疾病、腎病變、高血壓、神經(jīng)病變和腎病變；肥胖癥合并癥，包括(但不限于)代謝綜合癥、血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(包括1型和2型糖尿病)、冠狀動脈疾病和心臟衰竭。在一些實施例中，代謝病癥、疾病或病狀為非酒精性脂肪肝疾病或肝臟胰島素抗性。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療本文所述的代謝病癥、疾病或病狀的方法，其包含給予本發(fā)明化合物連同一種或多種醫(yī)藥劑?？膳c本發(fā)明化合物組合使用的適合醫(yī)藥劑包括抗肥胖劑(包括食欲抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、脂質(zhì)降低劑和抗高血壓劑?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適合脂質(zhì)降低劑包括(但不限于)膽汁酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、PPAR-α激動劑、FXR受體調(diào)節(jié)劑、LXR受體調(diào)節(jié)劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素-血管收縮素系統(tǒng)抑制劑、PPAR-δ部分激動劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPAR-γ激動劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯傳遞抑制劑、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、煙酸和煙酸結(jié)合型鉻?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適合抗高血壓劑包括(但不限于)利尿劑、β-腎上腺素激導(dǎo)性阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑(endothelinantagonist)、血管舒張劑、血管收縮素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素激導(dǎo)性阻斷劑、α1阻斷劑、α2激動劑、醛固酮抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑、腎素抑制劑和血管生成素2結(jié)合劑(angiopoietin2bindingagent)?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適合抗糖尿病劑包括(但不限于)其它乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、DGAT-1抑制劑、AZD7687、LCQ908、DGAT-2抑制劑、單酰基甘油O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、PDE-10抑制劑、AMPK活化劑、磺酰脲(例如乙酰苯磺酰環(huán)己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、吡磺環(huán)己脲(glipizide)、優(yōu)降糖(glyburide)、格列美脲(blimipiride)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinide)、α-淀粉酶抑制劑(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地霉素-Q(pradimicin-Q)、薩保菌素(sarbostatin))、PPAR-γ激動劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、PPAR-α/γ激動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin))、GLP-1調(diào)節(jié)劑(腸促胰島素類似物-3(exendin-3)、腸促胰島素類似物-4)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide，Byetta)、他司魯肽(taspoglutide)、利西拉來(lixisenatide)、度拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、N,N-9924、TTP-054、PTP-1B抑制劑(曲度奎明(trodusquemine)、西替歐醛提取物(hyrtiosalextract))、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840、GSK184072)、DPP-IV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))、胰島素促泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、JNK抑制劑、葡糖激酶活化劑(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001)、胰島素、胰島素模擬物、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體激動劑、SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈(dapagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、BI-10733、托格列凈(tofogliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211)、升糖素受體調(diào)節(jié)劑、GPR119調(diào)節(jié)劑(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21衍生物、TGR5(GPBAR1)受體激動劑(例如INT777)、GPR40激動劑(例如TAK-875)、GPR120激動劑、煙酸受體(HM74A)活化劑、SGLT1抑制劑(例如GSK1614235)、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2抑制劑、CCR5抑制劑、PKC(例如PKC-α、PKC-β、PKC-γ)抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲氨酸棕櫚?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、GPR81調(diào)節(jié)劑、GPR39調(diào)節(jié)劑、GPR43調(diào)節(jié)劑、GPR41調(diào)節(jié)劑、GPR105調(diào)節(jié)劑、Kv1.3抑制劑、視黃醇結(jié)合蛋白4抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、生長抑素受體(somatostatinreceptor)(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)抑制劑、PDHK2抑制劑、PDHK4抑制劑、MAP4K4抑制劑、IL1-β調(diào)節(jié)劑和RXR-α調(diào)節(jié)劑。適合抗肥胖劑包括(但不限于)11-β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑、硬脂?；?CoA去飽和酶(SCD-1)抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再吸收抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、擬交感神經(jīng)劑、β-3-腎上腺素激導(dǎo)性受體激動劑、多巴胺受體激動劑(例如溴麥角環(huán)肽(bromocriptine))、黑素細(xì)胞刺激激素和其類似物、5-HT2C激動劑(例如羅卡西林/Belviq)、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙胺素拮抗劑(galaninantagonist)、脂肪酶抑制劑(例如四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin)/羅氏鮮)、減食欲劑(例如鈴蟾素激動劑(bombesinagonist))、NPY拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))、PYY3-36(和其類似物)、BRS3調(diào)節(jié)劑、類鴉片受體混合拮抗劑、擬甲狀腺素劑(thyromimeticagent)、脫氫表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、糖皮質(zhì)激素激動劑或拮抗劑、食欲激素受體拮抗劑(orexinantagonist)、GLP-1激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor)(例如阿索開(Axokine))、人類刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)抑制劑、H3拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)介素U激動劑(neuromedinUagonist)、MTP/ApoB抑制劑(例如腸道選擇性MTP抑制劑，例如地洛他派(dirlotapide)、JTT130、烏司他派(Usistapide)、SLX4090)、MetAp2抑制劑(例如ZGN-433)、對升糖素、GIP和GLP1受體中的兩者或兩者以上具有混合調(diào)節(jié)活性的藥劑(例如MAR-701、ZP2929)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、CB1受體拮抗劑或反向激動劑、胃內(nèi)激素(ghrelin)激動劑或拮抗劑、調(diào)酸素(oxyntomodulin)和其類似物、單胺吸收抑制劑(例如特索芬辛(tesofensine))，和組合藥劑(例如安非他酮(buproprion)+唑尼沙胺(zonisamide)(Empatic)、普蘭林肽(pramlintide)+美曲普汀(metreleptin)、丁胺苯丙酮(buproprion)+納曲酮(Contrave)、苯丁胺+托吡酯(Qsymia))。在一些實施例中，與本發(fā)明化合物組合使用的抗肥胖劑選自腸道選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918)、CCK-A激動劑、5-HT2C激動劑(例如羅卡西林/Belviq)、MCR4激動劑、脂肪酶抑制劑(例如新利司他(Cetilistat))、PYY3-36(包括其類似物和聚乙二醇化類似物)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮)、油酰雌酮(oleoylestrone)、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽、特索芬辛、瘦素、溴麥角環(huán)肽、羅氏鮮、AOD-9604和西布曲明。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療LKB1或Kras相關(guān)疾病或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予。在一些實施例中，LKB1或Kras相關(guān)疾病選自肝細(xì)胞癌、LKB1突變體癌、LKB1雜合性缺失(lossofheterozygosity，LOH)所致的癌癥、Kras突變體癌、珀茨-杰格斯綜合癥(Peutz-Jegherssyndrome，PJS)、考登氏病(Cowden'sdisease，CD)和結(jié)節(jié)性硬化(TS)(馬科夫斯基(Makowski)等人“LKB1在肺癌發(fā)展中的作用(RoleofLKB1inLungCancerDevelopment)”英國癌癥雜志(BritishJournalofCancer)(2008)99,683-688)。在一些實施例中，LKB1或Kras相關(guān)疾病為Kras陽性/LKB1缺乏性肺腫瘤。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療癌癥或減輕其嚴(yán)重性或抑制癌細(xì)胞生長或誘導(dǎo)癌細(xì)胞雕亡的任何量和任何投藥途徑來給予(王(Wang)等人“乙?；?CoA羧化酶-α抑制劑TOFA誘導(dǎo)人類癌癥細(xì)胞凋亡(Acetyl-CoACarboxylase-alphaInhibitorTOFAInducesHumanCancerCellApoptosis)”生物化學(xué)生物物理研究通訊(BiochemBiophysResCommun.)(2009)385(3),302-306；查吉士(Chajes)等人“乙?；?CoA羧化酶α為乳癌細(xì)胞存活所必需的(Acetyl-CoACarboxylasealphaIsEssentialtoBreastCancerCellSurvival)”癌癥研究(CancerRes.)(2006)66,5287-5294；貝克斯(Beckers)等人“化學(xué)抑制乙?；?CoA羧化酶誘導(dǎo)癌細(xì)胞的生長阻滯和細(xì)胞毒性選擇性(ChemicalInhibitionofAcetyl-CoACarboxylaseInducesGrowthArrestandCytotoxicitySelectivityinCancerCells)”癌癥研究(CancerRes.)(2007)8180-8187；布魯塞曼斯(Brusselmans)等人“RNA干擾介導(dǎo)的乙?；?CoA羧化酶-α基因沉默誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的生長抑制和細(xì)胞凋亡(RNAInterference-MediatedSilencingoftheAcetyl-CoA-Carboxylase-alphaGeneInducesGrowthInhibitionandApoptosisofProstateCancerCells)”癌癥研究(CancerRes.)(2005)65,6719-6725；布魯涅(Brunet)等人“BRCA1和乙?；?CoA羧化酶：乳癌的代謝綜合癥(BRCA1andAcetyl-CoAcarboxylase:themetabolicsyndromofbreastcancer)”分子致癌(MolecularCarcinogenesis)(2008)47,157-163；凱恩斯(Cairns)等人“癌細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)(RegulationofCancerCellMetabolism)”(2011)11,85-95；基亞拉東納(Chiaradonna)等人“從癌癥代謝到新生物標(biāo)記和藥物標(biāo)靶(FromCancerMetabolismtoNewBiomarkersandDrugTargets)”生物技術(shù)進(jìn)展(BiotechnologyAdvances)(2012)30,30-51)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療黑素瘤或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予。在一些實施例中，黑素瘤為具有活化的MAPK路徑的黑素瘤(Petti等人“AMPKactivatorsinhibittheproliferationofhumanmelanomasbearingtheactivatedMAPKpathway”MelanomaResearch(2012)22,341-350)。本發(fā)明化合物可特別用于三重陰性乳癌，此是因為腫瘤抑制蛋白BRCA1結(jié)合并穩(wěn)定非活性形式的ACC，由此上調(diào)重新脂質(zhì)合成，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖。布魯涅(Brunet)等人“BRCA1和乙?；?CoA羧化酶：乳癌的代謝綜合癥(BRCA1andAcetyl-CoAcarboxylase:themetabolicsyndromofbreastcancer)”分子致癌(Mol.Carcinog.)(2008)47(2),157-163。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療脂肉瘤或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予。已顯示脂肉瘤依賴于重新長鏈脂肪酸合成供生長，并且由索拉苯A(soraphenA)抑制ACC會抑制脂質(zhì)生成以及腫瘤細(xì)胞生長(奧爾森(Olsen)等人“脂肪酸合成為人類脂肪肉瘤中的治療標(biāo)靶(Fattyacidsynthesisisatherapeutictargetinhumanliposarcoma)”國際腫瘤學(xué)雜志(InternationalJ.ofOncology)(2010)36,1309-1314)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療肝病或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予。在一些實施例中，肝病選自C型肝炎、肝細(xì)胞癌、家族性聯(lián)合型高脂質(zhì)血癥和非酒精性脂肝炎(NASH)、肝癌、膽管癌、血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)和進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁郁積。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療細(xì)菌感染或減輕其嚴(yán)重性或抑制細(xì)菌生長的任何量和任何投藥途徑來給予。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療真菌感染或減輕其嚴(yán)重性或抑制真菌細(xì)胞生長的任何量和任何投藥途徑來給予(沈(Shen)等人“由索拉苯A，一種大分子聚酮天然產(chǎn)物對真核乙?；?輔酶A羧化酶的有力抑制機(jī)制(AMechanismforthePotentInhibitionofEukaryoticAcetyl-CoenzymeACarboxylasebySoraphenA,aMacrocyclicPolyketideNaturalProduct)”分子細(xì)胞學(xué)(MolecularCell)(2004)16,881-891)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療細(xì)菌感染或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予(童(Tong),L.等人細(xì)胞生物化學(xué)雜志(J.Cell.Biochem.)(2006)99,1476-1488)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療病毒感染或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予(芒格(Munger)等人自然生物技術(shù)(Nat.Biotechnol.)(2008)26,1179-1186)。在一些實施例中，病毒感染為C型肝炎。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療神經(jīng)疾病或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予(漢德爾森(Henderson)等人神經(jīng)治療學(xué)(Neurotherapeutics)(2008)5,470-480；科斯坦蒂尼(Costantini)等人神經(jīng)科學(xué)雜志(Neurosci.)(2008)9增刊2:S16；巴哈那諾(Baranano)等人神經(jīng)病學(xué)的現(xiàn)代治療觀點(Curr.Treat.Opin.Neurol.)(2008)10,410-419)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療寄生蟲感染或減輕其嚴(yán)重性或抑制寄生蟲生長的任何量和任何投藥途徑來給予(例如瘧疾和弓形蟲?。簞偰崞?Gornicki)等人“頂復(fù)體脂肪酸生物合成作為頂覆蟲寄生蟲的醫(yī)學(xué)干預(yù)的標(biāo)靶(Apicoplastfattyacidbiosynthesisasatargetformedicalinterventioninapicomplexanparasites)”國際寄生蟲學(xué)雜志(InternationalJournalofParasitology)(2003)33,885-896；茱莎(Zuther)等人“由標(biāo)靶乙?；?CoA羧化酶的芳氧基苯氧基丙酸鹽除草劑抑制鼠弓形體的生長(GrowthofToxoplasmagondiiisinhibitedbyaryloxyphenoxypropionateherbicidestargetingacetyl-CoAcarboxylase)”PNAS(1999)96(23)13387-13392)。在一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療心臟病癥或減輕其嚴(yán)重性的任何量和任何投藥途徑來給予。在一些實施例中，心臟病癥為心臟肥大。在一些實施例中，通過經(jīng)由抑制ACC使脂肪酸氧化增加而產(chǎn)生的心臟保護(hù)機(jī)制來治療心臟病癥或減輕其嚴(yán)重性(考爾威茨(Kolwicz)等人“乙?；鵆oA羧化酶2(ACC2)的心臟特異性缺失在壓力超負(fù)荷性心肌肥厚期間阻止代謝重構(gòu)(Cardiac-specificdeletionofacetylCoAcarboxylase2(ACC2)preventsmetabolicremodelingduringpressure-overloadhypertrophy)”循環(huán)研究(Circ.Res.)(2012)；DOI:10.1161/CIRCRESAHA.112.268128)。在某些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可用作除草劑。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種用以抑制植物生長或存活的方法，其包含用本發(fā)明化合物處理植物。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明化合物可用于通過抑制ACC而抑制植物生長或存活。在一些實施例中，本發(fā)明的方法包含使用本發(fā)明化合物來抑制植物中的脂肪酸產(chǎn)生或增加植物中的脂肪酸氧化。所需的確切量將隨個體的不同而變化，此視個體的物種、年齡和一般狀況、感染的嚴(yán)重性、特定藥劑、其投藥模式和其類似因素而定。本發(fā)明化合物優(yōu)選以劑量單位形式調(diào)配以使投藥簡易和劑量均勻。如本文所用的表述“劑量單位形式”是指適于待治療患者的藥劑的物理個別單位。然而，應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物和組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理醫(yī)學(xué)判斷的范疇內(nèi)決定。用于任何特定患者或有機(jī)體的特定有效劑量將視多種因素而定，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所用特定化合物的活性；所用特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用特定化合物的投藥時間、投藥途徑和排泄速率；治療持續(xù)時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物；和醫(yī)學(xué)技術(shù)中熟知的類似因素。如本文所用的術(shù)語“患者”意謂動物，優(yōu)選為哺乳動物，并且最優(yōu)選為人類。視所治療感染的嚴(yán)重性而定，本發(fā)明的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可經(jīng)口、經(jīng)直腸、不經(jīng)腸、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如由散劑、軟膏或滴劑)、經(jīng)頰、作為口服或鼻用噴霧或其類似方式給予人類和其它動物。在某些實施例中，本發(fā)明化合物可以每日每公斤個體體重約0.01毫克到約50毫克并且優(yōu)選每公斤個體體重約1毫克到約25毫克的劑量，每日一或多次經(jīng)口或不經(jīng)腸給予，以獲得所要治療效果。供經(jīng)口給予的液體劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物以外，液體劑型也可含有此項技術(shù)中通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(詳言的，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物也可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用適合分散劑或濕潤劑和懸浮劑來調(diào)配可注射制劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑也可為于不經(jīng)腸可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮苊絼┖腿軇┯兴⒘指袷先芤?、U.S.P.和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就此而言，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，例如油酸的脂肪酸用于制備可注射劑?？蓪勺⑸湔{(diào)配物進(jìn)行滅菌，例如，通過經(jīng)細(xì)菌截留過濾器過濾，或通過并入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑，其可在使用前溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。為延長本發(fā)明化合物的作用，常常需要減緩從皮下或肌肉內(nèi)注射液中吸收化合物。此可通過使用具有不良水溶性的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液來達(dá)成?；衔锏奈账俾蕜t視其溶解速率而定，溶解速率繼而可視晶體大小和結(jié)晶形式而定。或者，通過將化合物溶解或懸浮于油媒劑中來延遲不經(jīng)腸給予的化合物形式的吸收。通過形成化合物于可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基質(zhì)來制得可注射積存形式。視化合物與聚合物的比率和所用特定聚合物的性質(zhì)而定，可控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將化合物覆埋于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備積存可注射調(diào)配物。供經(jīng)直腸或經(jīng)陰道給予的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與在周圍溫度下為固體而在體溫下為液體并且因此在直腸或陰道腔中熔融并釋放活性化合物的適合非刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來制備。供經(jīng)口給予的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載劑混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)阻溶劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，和其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的狀況下，劑型也可包含緩沖劑。類似類型的固體組合物也可用作使用例如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊中的填充劑?？墒褂冒潞屯鈿?，例如腸溶包衣和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包衣來制備片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。所述固體劑型可任選含有乳白劑，并且也可具有在腸道的特定部分任選以延遲方式僅釋放或優(yōu)先釋放活性成分的組成。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。類似類型的固體組合物也可用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊中的填充劑。活性化合物也可與一種或多種如上所述的賦形劑一起呈微囊封形式。可使用包衣和外殼，例如腸溶包衣、控制釋放包衣和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包衣來制備片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在通常實踐中，所述劑型也可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如制錠潤滑劑和其它制錠助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的狀況下，劑型也可包含緩沖劑。所述劑型可任選含有乳白劑，并且還可具有在腸道的特定部分任選以延遲方式僅釋放或優(yōu)先釋放活性成分的組成。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。供局部或經(jīng)皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和任何所需防腐劑或緩沖劑按要求混合。眼用調(diào)配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋經(jīng)皮貼片的使用，所述經(jīng)皮貼片具有向身體以控制方式傳遞化合物的額外優(yōu)點。所述劑型可通過將化合物溶解或分散于適當(dāng)介質(zhì)來制備。還可使用吸收增強(qiáng)劑來增加化合物的透皮量。可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。根據(jù)一個實施例，本發(fā)明涉及一種抑制生物樣本中的ACC的方法，其包含使所述生物樣本與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)生物樣本中的脂肪酸含量的方法，其包含使所述生物樣本與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。如本文所用的術(shù)語“生物樣本”包括(但不限于)細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動物獲得的活檢材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。抑制生物樣本中的酶適用于達(dá)成所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種目的。所述目的的實例包括(但不限于)生物分析、基因表達(dá)研究和生物標(biāo)靶鑒別。本發(fā)明的另一實施例涉及一種抑制患者的ACC的方法，其包含給予所述患者本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。根據(jù)另一實施例，本發(fā)明涉及一種在患者中抑制脂肪酸產(chǎn)生、刺激脂肪酸氧化或達(dá)成所述兩者的方法，其包含給予所述患者本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。根據(jù)某些實施例，本發(fā)明涉及一種在患者中抑制脂肪酸產(chǎn)生、刺激脂肪酸氧化或達(dá)成所述兩者，從而減少肥胖或減輕代謝綜合癥癥狀的方法，其包含給予所述患者本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。在其它實施例中，本發(fā)明提供一種治療有需要的患者的由ACC介導(dǎo)的病癥的方法，其包含給予所述患者本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的步驟。所述病癥在本文中詳細(xì)描述。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療肥胖癥或另一代謝病癥的方法中。在某些實施例中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療哺乳動物的肥胖癥或另一代謝病癥。在某些實施例中，哺乳動物為人類患者。在某些實施例中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療人類患者的肥胖癥或另一代謝病癥。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療肥胖癥或另一代謝病癥的方法，其包含將本發(fā)明的化合物或組合物給予患有肥胖癥或另一代謝病癥的患者。在某些實施例中，治療肥胖癥或另一代謝病癥的方法包含將本發(fā)明的化合物和組合物給予哺乳動物。在某些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，代謝病癥為血脂異?；蚋咧|(zhì)血癥。在一些實施例中，肥胖癥為普拉德-威利綜合癥(Prader-Willisyndrome)、巴德-畢德氏綜合癥(Bardet-Biedlsyndrome)、科恩綜合癥(Cohensyndrome)或MOMO綜合癥的癥狀。在一些實施例中，肥胖癥為給予另一藥物的副作用，所述藥物包括(但不限于)胰島素、磺酰脲、噻唑烷二酮、抗精神病劑、抗抑郁劑、類固醇、抗驚厥劑(包括苯妥英(phenytoin)和丙戊酸鹽(valproate))、苯噻啶(pizotifen)或激素避孕劑。在某些實施例中，本發(fā)明提供一種治療癌癥或另一增生性病癥的方法，其包含將本發(fā)明的化合物或組合物給予患有癌癥或另一增生性病癥的患者。在某些實施例中，治療癌癥或另一增生性病癥的方法包含將本發(fā)明的化合物和組合物給予哺乳動物。在某些實施例中，哺乳動物為人類。如本文所用的術(shù)語“抑制癌癥”和“抑制癌細(xì)胞增殖”是指通過細(xì)胞毒性、養(yǎng)分耗盡或誘導(dǎo)細(xì)胞雕亡而個別地或與其它癌細(xì)胞一起抑制癌細(xì)胞生長、分裂、成熟或存活，和/或促使癌細(xì)胞死亡。所含癌性細(xì)胞的增殖受本文所述的化合物和組合物抑制并且本文所述的方法所適用的組織的實例包括(但不限于)乳房、前列腺、腦、血液、骨髓、肝、胰臟、皮膚、腎、結(jié)腸、卵巢、肺、睪丸、陰莖、甲狀腺、副甲狀腺、垂體、胸腺、視網(wǎng)膜、葡萄膜、結(jié)膜、脾、頭、頸、氣管、膽囊、直腸、唾液腺、腎上腺、喉、食道、淋巴結(jié)、汗腺、皮脂腺、肌肉、心臟和胃。在一些實施例中，由本發(fā)明的化合物或組合物治療的癌癥為黑素瘤、脂肉瘤、肺癌、乳癌、前列腺癌、白血病、腎癌、食道癌、腦癌、淋巴瘤或結(jié)腸癌。在某些實施例中，癌癥為原發(fā)性積液淋巴瘤(PEL)。在某些優(yōu)選實施例中，由本發(fā)明的化合物或組合物欲治療的癌癥為具有活化的MAPK路徑的癌癥。在一些實施例中，具有活化的MAPK路徑的癌癥為黑素瘤。在某些優(yōu)選實施例中，由本發(fā)明的化合物或組合物治療的癌癥為與BRCA1突變相關(guān)的癌癥。在一尤其優(yōu)選實施例中，由本發(fā)明的化合物或組合物治療的癌癥為三重陰性乳癌。在某些實施例中，可由本發(fā)明化合物治療的疾病為神經(jīng)病癥。在一些實施例中，神經(jīng)病癥為阿茲海默氏病(Alzheimer'sDisease)、帕金森氏病(Parkinson'sDisease)、癲癇癥、局部缺血、年齡相關(guān)的記憶障礙、輕度認(rèn)知障礙、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)(Friedreich'sAtaxia)、GLUT1缺乏癲癇癥、矮妖癥(Leprechaunism)、拉布森-門登豪爾綜合癥(Rabson-MendenhallSyndrome)、冠狀動脈繞道移植癡呆癥(CoronaryArterialBypassGraftdementia)、麻醉誘發(fā)的記憶損失、肌萎縮性側(cè)索硬化、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或亨廷頓氏病(Huntington'sDisease)。在某些實施例中，可由本發(fā)明化合物治療的疾病為感染性疾病。在一些實施例中，感染性疾病為病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為細(xì)胞巨大病毒感染或流感病毒感染。在一些實施例中，感染性疾病為真菌感染。在一些實施例中，感染性疾病為細(xì)菌感染。在一些實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療。視所治療的特定病狀或疾病而定，治療彼病狀通常所給予的其它治療劑可與本發(fā)明的化合物和組合物組合給予。如本文所用的治療特定疾病或病狀通常所給予的其它治療劑稱作“適于所治療的疾病或病狀”。在某些實施例中，所提供的化合物或其組合物與另一ACC抑制劑或抗肥胖劑組合給予。在一些實施例中，所提供的化合物或其組合物與一種或多種其它治療劑組合給予。所述治療劑包括(但不限于)例如羅氏鮮(Xenical)、CNS刺激劑、Qsymia或Belviq的藥劑。在某些實施例中，將所提供的化合物或其組合物與另一抗癌劑、細(xì)胞毒素或化學(xué)治療劑組合給予有需要的患者。在某些實施例中，與本發(fā)明的化合物或組合物組合使用的抗癌劑或化學(xué)治療劑包括(但不限于)二甲雙胍、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、沙林泊胺A(salinosporamideA)、視黃酸(retinoicacid)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、他氟泊苷(tafluposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放線菌素(actinomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、艾達(dá)霉素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、絲裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他濱(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilone)、13-順式視黃酸、2-CdA、2-氯脫氧腺苷、5-阿扎胞苷(5-Azacitidine)、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巰基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鳥嘌呤、凱素(Abraxane)、放線菌素-D、阿地白介素(Aldesleukin)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿利維甲酸(Alitretinoin)、全反式視黃酸(All-transretinoicAcid)、α干擾素、六甲蜜胺(Altretamine)、胺甲喋呤(Amethopterin)、胺磷汀(Amifostine)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿拉伯糖胞嘧碇(Arabinosylcytosine)、Ara-C、三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶(Asparaginase)、ATRA、阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、貝沙羅汀(Bexarotene)、比卡魯胺(Bicalutamide)、BiCNU、博萊霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、C225、甲酰四氫葉酸鈣(CalciumLeucovorin)、喜樹堿-11(Camptothecin-11)、卡培他濱、CaracTM、卡鉑、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀粉片(CarmustineWafer)、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、西妥昔單抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥、嗜橙菌因子(CitrovorumFactor)、克拉屈濱(Cladribine)、皮質(zhì)酮(Cortisone)、CPT-11、達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)、達(dá)珂(Dacogen)、放線菌素D(Dactinomycin)、達(dá)貝泊汀α(DarbepoetinAlfa)、達(dá)沙替尼(Dasatinib)、柔紅霉素(Daunomycin)、鹽酸道諾霉素(DaunorubicinHydrochloride)、道諾霉素脂質(zhì)體(DaunorubicinLiposomal)、德善滅沙松(Decadron)、地西他濱(Decitabine)、地尼白介素(DenileukinDiftitox)、DepoCytTM、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米松(DexamethasoneAcetate)、地塞米松磷酸鈉(DexamethasoneSodiumPhosphate)、得舒喘(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、迪德克(Diodex)、多烯紫杉醇、小紅莓、小紅莓脂質(zhì)體(DoxorubicinLiposomal)、DroxiaTM、DTIC、EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、表柔比星、依泊汀α(EpoetinAlfa)、愛比妥昔(Erbitux)、埃羅替尼(Erlotinib)、歐文氏菌L-天冬酰胺酶(ErwiniaL-asparaginase)、雌莫司汀(Estramustine)、胺磷汀(Ethyol)、依托泊苷、磷酸依托泊苷(EtoposidePhosphate)、依維莫司(Everolimus)、依西美坦(Exemestane)、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達(dá)拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏)、氟羥甲睪酮(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、亞葉酸(FolinicAcid)、氟維司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、奧唑米星(ozogamicin)、GemzarGleevecTM、粉片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、顆粒球集落刺激因子、顆粒球巨噬細(xì)胞集落刺激因子、甲氟烯索(Hexadrol)、六甲基三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、HMM、Hydrocort氫皮質(zhì)酮(Hydrocortisone)、氫皮質(zhì)酮磷酸鈉(HydrocortisoneSodiumPhosphate)、氫皮質(zhì)酮丁二酸鈉(HydrocortisoneSodiumSuccinate)、磷酸氫化可通(HydrocortonePhosphate)、羥基脲(Hydroxyurea)、伊莫單抗(Ibritumomab)、替伊莫單抗(IbritumomabTiuxetan)、IdarubicinIFN-α、異環(huán)磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate)、咪唑甲酰胺(ImidazoleCarboxamide)、干擾素α、干擾素α-2b(PEG結(jié)合物)、白細(xì)胞間介素-2、白細(xì)胞間介素-11、Intron(干擾素α-2b)、伊立替康、異維甲酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、IxempraTM、拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬酰胺酶、LCR、來那度胺(Lenalidomide)、來曲唑(Letrozole)、甲酰四氫葉酸(Leucovorin)、瘤克寧(Leukeran)、LeukineTM、亮丙瑞林(Leuprolide)、醛基長春堿(Leurocristine)、LeustatinTM、脂質(zhì)體Ara-C、Liquid洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、L-沙可來新(L-Sarcolysin)、Lupron目滴舒(Maxidex)、二氯甲基二乙胺、鹽酸二氯甲基二乙胺(MechlorethamineHydrochloride)、甲地孕酮(Megestrol)、醋酸甲地孕酮(MegestrolAcetate)、美法侖、巰基嘌呤、美司那(Mesna)、MesnexTM、甲胺喋呤、甲胺喋呤鈉(MethotrexateSodium)、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、絲裂霉素、絲裂霉素-C、米托蒽醌、MTC、MTX、莫司汀(Mustine)、MylocelTM、奈拉濱(Nelarabine)、NeulastaTM、尼羅替尼、尼魯米特(Nilutamide)、氮芥(NitrogenMustard)、恩帕特(Nplate)、奧曲肽(Octreotide)、醋酸奧曲肽(Octreotideacetate)、奧伐單抗(Ofatumumab)、OnxalTM、奧普瑞白介素(Oprelvekin)、奧賽力鉑、太平洋紫杉醇、蛋白質(zhì)結(jié)合型太平洋紫杉醇(PaclitaxelProtein-bound)、帕米磷酸鹽(Pamidronate)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、PEG干擾素、培門冬酶(Pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞、噴司他汀(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥(PhenylalanineMustard)、潑尼龍(Prednisolone)、潑尼松(Prednisone)、丙卡巴肼(Procarbazine)、具有卡莫司汀植入物的普利司盤20(Prolifeprospan20withCarmustineImplant)、雷洛昔芬(Raloxifene)、利妥昔單抗(Rituximab)、(干擾素α-2a)、羅米司亭(Romiplostim)、鹽酸紅比霉素(Rubidomycinhydrochloride)、Sandostatin沙格司亭(Sargramostim)、索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、鏈脲霉素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼、他莫西芬(Tamoxifen)、替莫唑胺(Temozolomide)、西羅莫司脂化物(Temsirolimus)、替尼泊苷、TESPA、沙利竇邁(Thalidomide)、硫鳥嘌呤、Thioguanine硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、噻替派(Thiotepa)、拓樸替康、托瑞米芬(Toremifene)、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、維甲酸(Tretinoin)、TrexallTM、TSPA、VCR、VectibixTM、ViadurTM、長春堿、硫酸長春堿(VinblastineSulfate)、Vincasar長春新堿、長春瑞濱、酒石酸長春瑞濱(Vinorelbinetartrate)、VLB、VM-26、伏林司他(Vorinostat)、福退癌(Votrient)、VP-16、ZevalinTM、唑來膦酸(Zoledronicacid)、佐林(Zolinza)、或任何上述物質(zhì)的組合。在某些實施例中，可將本發(fā)明化合物與選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁雙胍的雙胍一起給予有需要的患者。在某些實施例中，本發(fā)明化合物與雙胍的組合所給予的患者罹患癌癥、肥胖癥、肝病、糖尿病或上述兩者或兩者以上。在某些實施例中，兩種或兩種以上治療劑的組合可與本發(fā)明化合物一起給予。在某些實施例中，三種或三種以上治療劑的組合可與本發(fā)明化合物一起給予。本發(fā)明抑制劑還可組合的藥劑的其它實例包括(但不限于)：維生素和營養(yǎng)補(bǔ)充物；癌癥疫苗；用于嗜中性球減少癥的治療(例如G-CSF、非格司亭、來格司亭(lenograstim))；用于血小板減少癥的治療(例如輸血、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin))；PI3激酶(PI3K)抑制劑；MEK抑制劑；AMPK活化劑；PCSK9抑制劑；SREBP位點1蛋白酶抑制劑；HMGCoA-還原酶抑制劑；止嘔劑(例如5-HT3受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、NK1受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、類大麻酚(cannabinoid)、苯并二氮呯或抗膽堿激導(dǎo)性劑)；用于阿茲海默氏病的治療，例如和用于帕金森氏病的治療，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環(huán)肽、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金剛胺(amantadine)；用于治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑，例如β干擾素(例如和)、和米托蒽醌；用于哮喘的治療，例如沙丁胺醇(albuterol)和用于治療精神分裂癥的藥劑，例如再普樂(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，例如皮質(zhì)類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑，例如環(huán)孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸嗎啉乙酯(mycophenolatemofetil)、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)和抗震顫麻痹劑(anti-Parkinsonianagent)；用于治療心血管疾病的藥劑，例如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑和抑制素(statin)、纖維酸酯(fibrate)、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑和煙酸；用于治療肝病的藥劑，例如皮質(zhì)類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素和抗病毒劑；用于治療血液病癥的藥劑，例如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長因子；用于治療免疫缺乏病癥的藥劑，例如γ球蛋白；和抗糖尿病劑，例如雙胍(二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍)、噻唑烷二酮(羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲(甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、吡磺環(huán)己脲、優(yōu)降糖、格列美脲(glimepiride)、甲磺吡脲)、美格替耐(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制劑(米格列醇、阿卡波糖)、腸促胰島素(incretin)模擬物(艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽)、抑胃肽類似物、DPP-4抑制劑(維格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀)、淀粉素(amylin)類似物(普蘭林肽)，以及胰島素和胰島素類似物。在某些實施例中，本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物與反義藥劑、單株或多株抗體或siRNA治療劑組合給予。那些其它藥劑可作為多次給藥方案的一部分與含本發(fā)明化合物的組合物分開給予?；蛘撸切┧巹┛蔀閱我粍┬偷囊徊糠?，與本發(fā)明化合物以單一組合物形式混合在一起。如果作為多次給藥方案的一部分給予，那么兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時段內(nèi)、通常彼此間隔五小時內(nèi)給藥。如本文所用的術(shù)語“組合”和相關(guān)術(shù)語是指同時或依序給予本發(fā)明的治療劑。舉例而言，本發(fā)明化合物可與另一治療劑以各別單位劑型同時或依序給予或以單一單位劑型一起給予。因此，本發(fā)明提供一種單一單位劑型，其包含式I化合物、另一治療劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑?？膳c載劑物質(zhì)組合產(chǎn)生單一劑型的本發(fā)明化合物與另一治療劑(在包含如上文所述的另一治療劑的那些組合物中)的量將視所治療的宿主和特定投藥模式而變化。本發(fā)明組合物應(yīng)優(yōu)選經(jīng)調(diào)配以便可給予每日每公斤體重0.01毫克到100毫克的劑量的本發(fā)明化合物。在包含另一治療劑的那些組合物中，彼另一治療劑與本發(fā)明化合物可起協(xié)同作用。因此，所述組合物中另一治療劑的量將小于僅利用彼治療劑的單一療法中所需的量。在所述組合物中，可給予每日每公斤體重0.01微克到100微克的劑量的另一治療劑。存在于本發(fā)明組合物中的另一治療劑的量將不超過通常將在包含彼治療劑作為唯一活性劑的組合物中所給予的量。目前所揭示的組合物中另一治療劑的量優(yōu)選將在通常存在于包含彼藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量的約50％到100％的范圍內(nèi)。本發(fā)明另外涉和一種農(nóng)用組合物，其包含至少一種如上文所定義的式I化合物或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽和液體或固體載劑。也可包含于本發(fā)明組合物中的適合載劑以及助劑和其它活性化合物定義于下文。適合“農(nóng)業(yè)上可接受的鹽”包括(但不限于)那些陽離子的鹽或那些酸的酸加成鹽，其陽離子和陰離子分別對式I化合物的殺真菌作用無不利影響。因此，適合陽離子尤其為堿金屬離子，優(yōu)選為鈉和鉀離子；堿土金屬離子，優(yōu)選為鈣、鎂和鋇離子；和過渡金屬離子，優(yōu)選為錳、銅、鋅和鐵離子；以及銨離子，其必要時可帶有一到四個C1-C4烷基取代基和/或一個苯基或芐基取代基，優(yōu)選為二異丙基銨、四甲基銨、四丁基銨、三甲基芐基銨。其它農(nóng)業(yè)上可接受的鹽包括鏻離子；锍離子，優(yōu)選為三(C1-C4烷基)锍；和氧化锍離子，優(yōu)選為三(C1-C4烷基)氧化锍。適用酸加成鹽的陰離子主要為氯離子、溴離子、氟離子、硫酸氫根、硫酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、磷酸根、硝酸根、碳酸氫根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根以及C1-C4烷酸的陰離子，優(yōu)選為甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。所述農(nóng)業(yè)上可接受的酸加成鹽可通過使帶有堿性可離子化基團(tuán)的式I化合物與相應(yīng)陰離子的酸反應(yīng)而形成，所述酸優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。本發(fā)明的式I化合物和組合物分別適合作殺真菌劑。其特點為對廣泛范圍的植物病原性真菌具有顯著有效性，所述真菌包括土傳真菌，其尤其來源于以下綱：根腫菌綱(Plasmodiophoromycetes)、卵菌綱(Peronosporomycetes)(同義詞：卵菌綱(Oomycetes))、壺菌綱(Chytridiomycetes)、接合菌綱(Zygomycetes)、子囊菌綱(Ascomycetes)、擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)和半知菌綱(Deuteromycetes)(同義詞：不完全菌綱(Fungiimperfecti))。一些殺真菌劑具有系統(tǒng)有效性并且其可作為葉面殺真菌劑、拌種殺真菌劑和土壤殺真菌劑用于保護(hù)作物。此外，其適用于控制尤其出現(xiàn)在植物的木質(zhì)部或根部中的有害真菌。在一些實施例中，本發(fā)明的式I化合物和組合物在控制多種栽培植物上的植物病原性真菌方面尤其重要，所述栽培植物為例如禾谷，例如小麥、黑麥、大麥、黑小麥、燕麥或稻谷；甜菜，例如糖用甜菜或飼用甜菜；水果，例如梨果、核果或無核小果，例如蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、樹莓、黑莓或醋栗；豆科植物，例如小扁豆、豌豆、紫苜?；虼蠖?；油料植物，例如油菜、芥菜、橄欖、向日葵、椰子、可可豆、蓖麻油植物、油棕櫚、花生或大豆；葫蘆科植物，例如南瓜、黃瓜或甜瓜；纖維植物，例如棉花、亞麻、大麻或黃麻；柑桔類水果，例如橙、檸檬、葡萄柚或桔；蔬菜，例如菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、洋蔥、番茄、馬鈴薯、葫蘆或紅辣椒；月桂科植物，例如鱷梨、肉桂或樟腦；能源和原料植物，例如玉米、大豆、油菜、甘蔗或油棕櫚；玉米；煙草；堅果；咖啡；茶葉；香蕉；藤本植物(鮮食葡萄(tablegrape)和葡萄汁用葡萄藤)；蛇麻子；草皮；天然橡膠植物或觀賞植物和林業(yè)植物，例如花卉、灌木、闊葉樹或常青樹(例如針葉樹)；和植物繁殖材料(例如種子)和這些植物的作物材料。在一些實施例中，式I化合物和其組合物分別用于控制田間作物上的大量真菌，所述田間作物為例如馬鈴薯、糖用甜菜、煙草、小麥、黑麥、大麥、燕麥、稻谷、玉米、棉花、大豆、油菜、豆莢、向日葵、咖啡或甘蔗；水果；藤本植物；觀賞植物；或蔬菜，例如黃瓜、番茄、蠶豆或南瓜。術(shù)語“植物繁殖材料”應(yīng)理解為表示可用于植物繁殖的所有植物生殖部分，例如種子和營養(yǎng)性植物材料，例如插條和塊莖(例如馬鈴薯)。此包括植物的種子、根、果實、塊莖、球莖、根莖、嫩芽、幼枝和其它部分，包括秧苗和幼苗，其欲在萌芽后或從土壤出芽后被移植。這些幼苗也可在移植之前通過浸漬或澆灌進(jìn)行整體或局部處理來加以保護(hù)。在一些實施例中，用式I化合物和其組合物分別處理植物繁殖材料用于控制禾谷(例如小麥、黑麥、大麥和燕麥)、稻谷、玉米、棉花和大豆上的大量真菌。術(shù)語“栽培植物”應(yīng)理解為包括已通過育種、突變誘發(fā)或遺傳工程改造而修飾的植物，包括(但不限于)市場上或開發(fā)中的農(nóng)業(yè)生物技術(shù)產(chǎn)品。經(jīng)遺傳修飾的植物為遺傳物質(zhì)已通過使用重組DNA技術(shù)以在天然環(huán)境下無法容易地通過雜交育種、突變或天然重組獲得的方式進(jìn)行修飾的植物。通常，已將一個或多個基因整合到經(jīng)遺傳修飾的植物的遺傳物質(zhì)中，以改良所述植物的某些特性。所述遺傳修飾還包括(但不限于)通過例如糖基化或聚合物加成(例如異戊烯化、乙?；蚍鼗糠只騊EG部分)對蛋白質(zhì)、寡肽或多肽進(jìn)行靶向轉(zhuǎn)譯后修飾。作為常規(guī)育種或遺傳工程改造方法的結(jié)果，已促使通過例如育種、突變誘發(fā)或遺傳工程改造而修飾的植物耐受特定種類的除草劑的施用，所述除草劑為例如羥苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)抑制劑；乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑，例如磺酰脲(參見例如US6,222,100、WO01/82685、WO00/26390、WO97/41218、WO98/02526、WO98/02527、WO04/106529、WO05/20673、WO03/14357、WO03/13225、WO03/14356、WO04/16073)或咪唑啉酮(參見例如US6,222,100、WO01/82685、WO00/026390、WO97/41218、WO98/002526、WO98/02527、WO04/106529、WO05/20673、WO03/014357、WO03/13225、WO03/14356、WO04/16073)；烯醇丙酮莽草酸-3-磷酸合成酶(enolpyruvylshikimate-3-phosphatesynthase，EPSPS)抑制劑，例如草甘膦(glyphosate)(參見例如WO92/00377)；谷氨酰胺合成酶(GS)抑制劑，例如草丁膦(glufosinate)(參見例如EP-A242236、EP-A242246)或苯腈類(oxynil)除草劑(參見例如US5,559,024)。通過常規(guī)育種(突變誘發(fā))方法已促使數(shù)種栽培植物耐受除草劑，例如夏季油菜(芥花(Canola)，德國巴斯夫股份公司(BASFSE，Germany))耐受咪唑啉酮，例如甲氧咪草煙(imazamox)。已使用遺傳工程改造方法促使例如大豆、棉花、玉米、甜菜和油菜的栽培植物耐受例如草甘膦和草丁膦的除草劑，其中一些植物以商標(biāo)名(耐草甘膦，美國孟山都(Monsanto，U.S.A.))和(耐草丁膦，德國拜耳作物科學(xué)(BayerCropScience，Germany))可購得。此外，還涵蓋通過使用重組DNA技術(shù)而能夠合成以下的植物：一種或多種殺昆蟲蛋白質(zhì)，尤其已知來自芽孢桿菌屬細(xì)菌，具體來說來自蘇云金芽孢桿菌(Bacillusthuringiensis)的蛋白質(zhì)，例如δ-內(nèi)毒素，例如CrylA(b)、CrylA(c)、CrylF、CrylF(a2)、CryllA(b)、CrylllA、CrylllB(bi)或Cryθc；營養(yǎng)期殺昆蟲蛋白質(zhì)(VIP)，例如VIP1、VIP2、VIP3或VIP3A；細(xì)菌定殖線蟲(例如發(fā)光桿菌屬(Photorhabdusspp.)或致病桿菌屬(Xenor-habdusspp.))的殺昆蟲蛋白質(zhì)；由動物產(chǎn)生的毒素，例如蝎毒素、蜘蛛毒素、黃蜂毒素或其它昆蟲特異性神經(jīng)毒素；由真菌產(chǎn)生的毒素，例如鏈霉菌毒素；植物凝集素，例如豌豆或大麥凝集素；凝血素(agglutinin)；蛋白酶抑制劑，例如胰蛋白酶抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑、馬鈴薯塊莖儲藏蛋白(patatin)、血清胱抑素(cystatin)或木瓜蛋白酶抑制劑；核糖體不活化蛋白質(zhì)(RIP)，例如蓖麻毒素(ricin)、玉米RIP、相思子堿(abrin)、絲瓜籽蛋白(luffin)、沙泊寧(saporin)或異株腹瀉毒蛋白(bryodin)；類固醇代謝酶，例如3-羥基類固醇氧化酶、蛻皮素-IDP-糖基-轉(zhuǎn)移酶(ecdysteroid-IDP-glycosyl-transferase)、膽固醇氧化酶、蛻皮激素抑制劑或HMG-CoA還原酶；離子通道阻斷劑，例如鈉或鈣通道阻斷劑；保幼激素酯酶；利尿激素受體(異株瀉根毒蛋白受體(helicokininreceptor))；芪合成酶、聯(lián)芐合成酶、殼糖酶或葡聚糖酶。在本發(fā)明的背景下，這些殺昆蟲蛋白質(zhì)或毒素也應(yīng)明確地理解為前毒素、雜交蛋白質(zhì)、經(jīng)截短或以其它方式修飾的蛋白質(zhì)。雜交蛋白質(zhì)的特征為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的新組合(參見例如WO02/015701)。所述毒素或能夠合成所述毒素的經(jīng)遺傳修飾的植物的其它實例揭示于例如EP-A374753、WO93/007278、WO95/34656、EP-A427529、EP-A451878、WO03/18810和WO03/52073中。產(chǎn)生所述經(jīng)遺傳修飾的植物的方法一般為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知并且描述于例如上述公開案中。經(jīng)遺傳修飾的植物中所含的這些殺昆蟲蛋白質(zhì)賦予產(chǎn)生這些蛋白質(zhì)的植物對來自節(jié)肢動物的所有分類群組的有害物，尤其對甲蟲(鞘翅目)、雙翅昆蟲(雙翅目)和蛾(鱗翅目)的耐受性和對線蟲(線蟲綱)的耐受性。能夠合成一種或多種殺昆蟲蛋白質(zhì)的經(jīng)遺傳修飾的植物描述于例如上述公開案中，并且其中一些植物可購得，例如(產(chǎn)生CryiAb毒素的玉米栽培品種)、Plus(產(chǎn)生Cry1Ab和Cry3Bb1毒素的玉米栽培品種)、(產(chǎn)生Cry9c毒素的玉米栽培品種)、RW(產(chǎn)生Cry34Ab1、Cry35Ab1和草胺膦-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(Phosphi-nothricin-N-Acetyltransferase)[PAT]的玉米栽培品種)；33B(產(chǎn)生Cry1Ac毒素的棉花栽培品種)、I(產(chǎn)生CryiAc毒素的棉花栽培品種)、Il(產(chǎn)生CryiAc和Cry2Ab2毒素的棉花栽培品種)；(產(chǎn)生VIP毒素的棉花栽培品種)；(產(chǎn)生Cry3A毒素的馬鈴薯栽培品種)；Bt11(例如CB)和來自SyngentaSeedsSAS(France)的Bt176(產(chǎn)生CryiAb毒素和PAT酶的玉米栽培品種)、來自SyngentaSeedsSAS(France)的MIR604(產(chǎn)生經(jīng)修飾型式的Cry3A毒素的玉米栽培種，參考WO03/018810)、來自MonsantoEuropeS.A.(Belgium)的MON863(產(chǎn)生Cry3Bb1毒素的玉米栽培品種)、來自MonsantoEuropeS.A.(Belgium)的IPC531(產(chǎn)生經(jīng)修飾型式的CryiAc毒素的棉花栽培品種)和來自PioneerOverseasCorporation(Belgium)的1507(產(chǎn)生Cry1F毒素和PAT酶的玉米栽培品種)。此外，還涵蓋通過使用重組DNA技術(shù)而能夠合成一種或多種蛋白質(zhì)的植物，所述一種或多種蛋白質(zhì)用以增強(qiáng)那些植物對細(xì)菌、病毒或真菌病原體的抗性或耐受性。所述蛋白質(zhì)的實例為所謂的“病原相關(guān)蛋白質(zhì)”(PR蛋白質(zhì)，參見例如EP-A392225)、植物抗病基因(例如表達(dá)對來源于墨西哥野生馬鈴薯(Solanumbulbocastanum)的馬鈴薯晚疫病菌起作用的抗性基因的馬鈴薯栽培品種)或T4-溶菌酶(例如能夠合成對例如梨火疫病病菌(Erwiniaamylvora)的細(xì)菌具有增強(qiáng)抗性的這些蛋白質(zhì)的馬鈴薯栽培品種)。產(chǎn)生所述經(jīng)遺傳修飾的植物的方法一般為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知并且描述于例如上述公開案中。此外，還涵蓋通過使用重組DNA技術(shù)而能夠合成一種或多種蛋白質(zhì)的植物，所述一種或多種蛋白質(zhì)用以增加生產(chǎn)力(例如生物質(zhì)量生產(chǎn)、谷粒產(chǎn)量、淀粉含量、油含量或蛋白質(zhì)含量)，增強(qiáng)對干旱、鹽度或其它生長限制性環(huán)境因素的耐受性或?qū)δ切┲参锏挠泻ξ锖驼婢⒓?xì)菌或病毒病原體的耐受性。此外，還涵蓋通過使用重組DNA技術(shù)而含有改進(jìn)量的內(nèi)含物質(zhì)或新內(nèi)含物質(zhì)，具體來說改良人類或動物營養(yǎng)的物質(zhì)的植物，例如產(chǎn)生促進(jìn)健康的長鏈ω-3脂肪酸或不飽和ω-9脂肪酸的油料作物(例如油菜，DOWAgroSciences，Canada)。此外，還涵蓋通過使用重組DNA技術(shù)而含有改進(jìn)量的內(nèi)含物質(zhì)或新內(nèi)含物質(zhì)，具體來說改良原料生產(chǎn)的物質(zhì)的植物，例如產(chǎn)生增加量的支鏈淀粉(amylopectin)的馬鈴薯(例如馬鈴薯，BASFSE，Germany)。式I化合物和其組合物分別尤其適用于控制以下植物疾?。河^賞植物、蔬菜(例如油菜白銹病菌(A.Candida))和向日葵(例如婆羅門參白銹病菌(A.tragopogonis))上的白銹病菌屬(Albugospp.)(白銹)；蔬菜、油菜(蕓苔生鏈格孢(A.brassicola)或蘿菔黑斑病菌(A.brassicae))、糖用甜菜(細(xì)鏈格孢(A.tenuis))、水果、稻谷、大豆、馬鈴薯(例如茄鏈格孢(A.solani)或交鏈鏈格孢(A.alternata))、番茄(例如茄鏈格孢或交鏈鏈格孢)和小麥上的鏈格孢屬(Alternariaspp.)(鏈格孢葉斑病)；糖用甜菜和蔬菜上的絲囊霉屬(Aphanomycesspp.)；禾谷和蔬菜上的殼二孢屬(Ascochytaspp.)，例如小麥上的小麥殼二孢(A.tritici)(炭疽病)和大麥上的大麥殼二孢(A.hordei)；離蠕孢屬(Bipolarisspp.)和德氏霉屬(Drechsleraspp.)(有性型：旋孢腔菌屬(Cochliobolusspp.))，例如玉米上的南方葉枯病(玉米德氏霉(D.maydis))或北方葉枯病(玉米生離蠕孢(β.zeicola))，例如禾谷上的斑枯病(小麥根腐離蠕孢(β.sorokiniana))，和例如稻谷和草皮上的稻胡麻斑離蠕孢(B.oryzae)；禾谷上(例如小麥或大麥上)的白粉病菌(Blumeriagraminis)(先前稱為白粉菌(Erysiphegraminis))(白粉病)；水果和漿果(例如草莓)、蔬菜(例如萵苣、胡蘿卜、芹菜和卷心菜)、油菜、花卉、藤本植物、林業(yè)植物和小麥上的灰葡萄孢(Botrytiscinerea)(有性型：灰霉病菌(Botryotiniafuckeliana)：灰霉病)；萵苣上的萵苣盤梗霉(Bremialactucae)(霜霉病)；闊葉樹和常青樹上的青變真菌屬(Ceratocystisspp.)(同義詞：長喙殼菌屬(Ophiostomaspp.))(腐爛或枯萎)，例如榆樹上的榆枯萎病菌(C.ulmi)(荷蘭榆樹病)；玉米(例如灰色葉斑病：玉米尾孢(C.zeaemaydis))、稻谷、糖用甜菜(例如甜菜生尾孢(C.beticola))、甘蔗、蔬菜、咖啡、大豆(例如大豆尾孢(C.sojina)或菊池尾孢(C.kikuchii))和稻谷上的尾孢屬(Cercosporaspp.)(尾孢屬葉斑病)；番茄(例如黃枝孢霉(C.fulvum)：葉霉病)和禾谷上的芽枝霉屬(Cladosporiumspp.)，例如小麥上的禾黑芽枝霉(C.herbarum)(黑耳病)；禾谷上的黑麥麥角菌(Clavicepspurpurea)(麥角病)；玉米(炭色旋孢腔菌(C.carbonum))、禾谷(例如禾旋孢腔菌(C.sativus)，無性型：小麥根腐離蠕孢(B.sorokiniana))和稻谷(例如宮部旋孢腔菌(C.miyabeanus)，無性型：稻長蠕孢(H.oryzae))上的旋孢腔菌屬(無性型：長蠕孢屬(Helminthosporiumspp.)或離蠕孢屬)(葉斑病)；棉花(例如棉刺盤孢(C.gossypii))、玉米(例如禾生刺盤孢(C.graminicola)：炭疽莖腐病)、無核小果、馬鈴薯(例如果腐刺盤孢(C.coccodes)：黑斑病)、蠶豆(例如豆刺盤孢(C.lindemuthianum))和大豆(例如平頭刺盤孢(C.truncatum)或盤長孢狀刺盤孢(C.gloeosporioides))上的刺盤孢屬(Colletotrichumspp.)(有性型：小叢殼屬(Glomerellaspp.))(炭疽病)；伏革菌屬(Corticiumspp.)，例如稻谷上的笹木伏革菌(C.sasakii)(紋枯病)；大豆和觀賞植物上的莖枯菌(Corynesporacassiicola)(葉斑病)；環(huán)梗孢屬(Cycloconiumspp.)，例如橄欖樹上的油橄欖環(huán)梗孢菌(C.oleaginum)；果樹、藤本植物(例如黑星菌(C.liriodendri)，有性型：新叢赤殼屬黑星菌(Neonectrialiriodendri)：黑腳病)和觀賞植物上的三七根腐病原菌屬(Cylindrocarponspp.)(例如果樹潰瘍或幼藤本植物下傾，有性型：叢赤殼屬(Nectriaspp.)或新叢赤殼屬(Neonectriaspp.))；大豆上的白紋羽束絲菌(Dematophoranecatrix)(有性型：白紋羽菌(Rosellinianecatrix))(根部和莖干腐爛)；腐皮殼屬(Diaporthespp.)，例如大豆上的大豆北方莖潰瘍病菌(D.phaseolorum)(立枯病)；玉米、禾谷(例如大麥(例如大麥網(wǎng)斑德氏霉(D.teres)，網(wǎng)斑病)和小麥(例如小麥德氏霉(D.tritici-repentis)：褐斑病))、稻谷和草皮上的德氏霉屬(同義詞：長蠕孢屬，有性型：核腔菌屬(Pyrenophoraspp.))；藤本植物上的埃斯卡病(Esca)(枯梢病、干枯病)，由斑點嗜蘭孢孔菌(Formitiporiapunctata)(同義詞：針層孔菌(Phellinuspunctata))、地中海嗜蘭孢孔菌(F.mediterranea)、生防菌(Phaeomoniellachlamydospora)(早先稱為厚垣鐮孢(Phaeoacremoniumchlamydosporum))、黑斑病病原菌(Phaeoacremoniumaleophilum)和/或葡萄座腔菌(Botryosphaeriaobtusa)引起；仁果(瘡痂病菌(E.pyri))、無核小果(樹莓炭疽病菌(E.veneta)：炭疽病)和藤本植物(葡萄痂囊腔菌(E.ampelina)：炭疽病)上的痂囊腔菌屬(Elsinoespp.)；稻谷上的稻黑腫病菌(Entylomaoryzae)(葉黑穗病)；小麥上的附球孢菌屬(Epicoccumspp.)(黑霉病)；糖用甜菜(甜菜白粉菌(E.betae))、蔬菜(例如豇豆白粉病菌(E.pisi))上的白粉菌屬(Erysiphespp.)(白粉病)，例如葫蘆(例如葫蘆白粉病菌(E.cichoracearum))、卷心菜、油菜(例如油菜白粉病菌(E.cruciferarum))；果樹、藤本植物和觀賞樹木上的頂枯病(Eutypalata)(潰瘍或枯梢病，無性型：殼囊孢菌(Cytosporinalata)，同義詞：百簕花盤針孢菌(Libertellablepharis))；玉米(例如大斑病突臍蠕孢(E.turcicum))上的突臍蠕孢屬(Exserohilumspp.)(同義詞：長蠕孢屬)；多種植物上的鐮刀菌屬(Fusariumspp.)(有性型：赤霉菌屬(Gibberellaspp.))(枯萎、根部或莖干腐爛)，例如禾谷(例如小麥或大麥)上的禾谷鐮刀菌(F.graminearum)或黃色鐮刀菌(F.culmorum)(根腐病、痂或頭枯病)、番茄上的尖孢鐮刀菌(F.oxysporum)、大豆上的茄病鐮刀菌(F.solani)和玉米上的輪枝鐮刀菌(F.verticillioides)；禾谷(例如小麥或大麥)和玉米上的禾頂囊殼(Gaeumannomycesgraminis)(全蝕病)；禾谷(例如玉蜀黍赤霉霉(G.zeae))和稻谷(例如藤倉赤毒菌(G.fujikuroi)：惡苗病)上的赤霉菌屬(Gibberellaspp.)；藤本植物、仁果和其它植物上的炭疽病菌(Glomerellacingulata)和棉花上的棉黑斑病菌(G.gossypii)；稻谷上的葛蘭氏染色復(fù)合癥(Grain-stainingcomplex)；藤本植物上的葡萄球座菌(Guignardiabidwellii)(黑腐病)；薔薇科植物和檜柏上的膠銹菌屬(Gymnosporangiumspp.)，例如梨上的圓柏膠銹菌(銹病)；玉米、禾谷和稻谷上的長蠕孢屬(同義詞：德氏霉屬，有性型：旋孢腔菌屬)；銹菌屬(Hemileiaspp.)，例如咖啡上的咖啡駝孢銹菌(H.vastatrix)(咖啡葉銹病)；藤本植物上的葡萄褐斑病菌(Isariopsisclavispora)(同義詞：葡萄葉斑菌(Cladosporiumvitis))；大豆和棉花上的菜豆殼球孢菌(Macrophominaphaseolina)(同義詞：菜豆疫病菌(phaseoli))(根部和莖干腐爛)；禾谷(例如小麥或大麥)上的雪霉葉枯病菌(Microdochiumnivale)(同義詞：雪霉鐮刀菌(Fusariumnivale))(雪霉葉枯病)；大豆上的白粉病菌(Microsphaeradiffusa)(白粉病)；鏈核盤菌屬(Moniliniaspp.)，例如核果和其它薔薇科植物上的核果鏈核盤菌(M.laxa)、果生鏈核盤菌(M.fructicola)和果產(chǎn)鏈核盤菌(M.fructigena)(花朵和桑芽枯病、褐腐病)；禾谷、香蕉、無核小果和落花生上的球腔菌屬(Mycosphaerellaspp.)，例如小麥上的禾生球腔菌(M.graminicola)(無性型：小麥殼針孢(Septoriatritici)，殼針孢屬斑病)或香蕉上的斐濟(jì)球腔菌(M.fijiensis)(黑色香蕉葉斑病)；卷心菜(例如蕓苔霜霉(P.brassicae))、油菜(例如寄生霜霉(P.parasitica)、洋蔥(例如毀壞霜霉(P.destructor)、煙草(煙草霜霉(P.tabacina))和大豆(例如東北霜霉(P.manshurica))上的霜霉屬(Peronosporaspp.)(霜霉病)；大豆上的豆薯層銹菌(Phakopsorapachyrhizi)和層銹層假尾孢菌(P.meibomiae)(大豆銹病)；瓶霉菌屬(Phialophoraspp.)，例如藤本植物(例如半知點霉菌(P.tracheiphila)和四孢藻菌(P.tetraspora))和大豆(例如大豆莖褐腐病菌(P.gregata)：莖腐病)上；油菜和卷心菜上的莖點霉菌(Phomalingam)(根部和莖干腐爛)和糖用甜菜上的甜菜莖點霉(P.betae)(根腐病、葉斑病和立枯病)；向日葵、藤本植物(例如葡萄擬莖點霉(P.viticola)：外皮和葉斑病)和大豆(例如莖腐?。翰硕箶M莖點霉(P.phaseoli)，有性型：大豆北方莖潰瘍病菌(Diaporthephaseolorum))上的擬莖點霉屬(Phomopsisspp.)；玉米上的玉米褐斑病菌(Physodermamaydis)(褐斑病)；多種植物上的疫霉屬(Phytophthoraspp.)(枯萎、根部、葉子、果實和莖干)，例如紅辣椒和葫蘆(例如辣椒疫霉(P.capsici)、大豆(例如大雄疫霉(P.megasperma)，同義詞：大豆疫霉(P.sojae))、馬鈴薯和番茄(例如致病疫霉(P.infestans)：晚疫病)和闊葉樹(例如櫟樹疫霉(P.ramorum)：櫟樹猝死)；卷心菜、油菜、蘿卜和其它植物上的蕓薹根腫菌(Plasmodiophorabrassicae)(根腫病)；單軸霉屬(Plasmoparaspp.)，例如藤本植物上的葡萄生單軸霉(P.viticola)(葡萄霜霉病)和向日葵上的霍爾斯單軸霉(P.halstedii)；薔薇科植物、蛇麻子、仁果和無核小果上的叉絲單囊殼屬(Podosphaeraspp.)(白粉病)，例如蘋果上的白叉絲單囊殼(P.leucotricha)；例如禾谷(例如大麥和小麥(禾谷多粘菌(P.graminis))和糖用甜菜(甜菜多黏菌(P.betae))上的多粘菌屬(Polymyxaspp.)和因此傳播的病毒性疾病；禾谷(例如小麥或大麥)上的基腐病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)(輪紋病，有性型：基腐病菌有性態(tài)(Tapesiayallundae))；多種植物上的假霜霉(Pseudoperonospora)(霜霉病)，例如葫蘆上的古巴假霜霉(P.cubensis)或蛇麻子上的葎草假霜霉(P.humili)；藤本植物上的葡萄角斑葉焦病菌(Pseudopeziculatracheiphila)(紅火病或博萊納腐病(rotbrenner')，無性型：瓶霉屬)；多種植物上的柄銹菌屬(Pucciniaspp.)(銹病)，例如禾谷(例如小麥、大麥或黑麥)上的小麥柄銹菌(P.triticina)(褐銹病或葉銹病)、條形柄銹菌(P.striiformis)(條銹病或黃銹病)、大麥柄銹菌(P.hordei)(矮銹病)、稈柄銹菌(P.graminis)(莖銹病或黑銹病)或隱匿柄銹菌(P.recondita)(褐銹病或葉銹病)，和蘆筍(例如天冬柄銹菌(P.asparagi))；小麥上的小麥黃斑枯葉菌(Pyrenophoratritici-repentis)(無性型：小麥德氏霉(Drechsleratritici-repentis))(褐斑病)或大麥上的大麥網(wǎng)斑病菌(P.feres)(網(wǎng)斑病)；梨孢霉屬(Pyriculariaspp.)，例如稻谷上的稻梨孢霉(P.oryzae)(有性型：稻瘟菌(Magnaporthegrisea)，稻瘟病)和草皮和禾谷上的灰梨孢霉(P.grisea)；草皮、稻谷、玉米、小麥、棉花、油菜、向日葵、大豆、糖用甜菜、蔬菜和多種其它植物上的腐霉菌屬(Pythiumspp.)(立枯病)(例如終極腐霉(P.ultimum)或瓜果腐霉(P.aphanidermatum))；柱隔孢屬(Ramulariaspp.)，例如大麥上的大麥柱隔孢(R.collo-cygni)(柱隔孢屬葉斑病、生理葉斑病)和糖用甜菜上的甜菜生柱隔孢(R.beticola)；棉花、稻谷、馬鈴薯、草皮、玉米、油菜、馬鈴薯、糖用甜菜、蔬菜和多種其它植物上的絲核菌屬(Rhizoctoniaspp.)，例如大豆上的立枯絲核菌(R.solani)(根部和莖干腐爛)、稻谷上的立枯絲核菌(紋枯病)或小麥或大麥上的禾谷絲核菌(R.cerealis)(絲核菌屬春枯病)；草莓、胡蘿卜、卷心菜、藤本植物和番茄上的葡枝根霉(Rhizopusstolonifer)(黑霉病、軟腐病)；大麥、黑麥和黑小麥上的云紋病菌(Rhynchosporiumsecalis)(云紋病)；稻谷上的稻葉鞘腐敗病菌(Sarocladiumoryzae)和稻帚枝霉病菌(S.attenuatum)(鞘腐病)；蔬菜和田間作物上的核盤菌屬(Sclerotiniaspp.)(莖腐病或白霉病)，例如油菜、向日葵(例如向日葵核盤菌(S.sclerotiorum))和大豆(例如齊整核盤菌(S.rolfsii)或向日葵核盤菌)；多種植物上的殼針孢屬(Septoriaspp.)，例如大豆上的大豆褐紋殼針孢(S.glycines)(褐斑病)、小麥上的小麥殼針孢(S.tritici)(殼針孢屬斑病)和禾谷上的穎枯殼針孢(S.nodorum)(同義詞：穎枯殼多孢(Stagonosporanodorum))(殼多孢屬斑病)；藤本植物上的葡萄白粉菌(Uncinulanecator)(同義詞：白粉菌(Erysiphenecator))(白粉病，無性型：葡萄粉孢(Oidiumtuckeri))；玉米(例如大斑病毛球腔菌(S.turcicum)，同義詞：大斑病長蠕孢(Helminthosporiumturcicum))和草皮上的毛球腔菌屬(Setospaeriaspp.)(葉枯病)；玉米(例如絲軸黑粉菌(S.miliana)：絲黑穗病)、高粱和甘蔗上的軸黑粉菌屬(Sphacelothecaspp.)(黑穗病)；葫蘆上的黃瓜白粉病菌(Sphaerothecafuliginea)(白粉病)；馬鈴薯上的馬鈴薯粉癡病菌(Spongosporasubterranea)(粉痂病)和因此傳播的病毒性疾病；禾谷上的殼多孢屬(Stagonosporaspp.)，例如小麥上的穎枯殼針孢(殼多孢屬斑病，有性型：穎枯球腔菌(Leptosphaerianodorum)[同義詞：小麥葉枯病菌(Phaeosphaerianodorum)]；馬鈴薯上的馬鈴薯癌腫病菌(Synchytriumendobioticum)(馬鈴薯癌腫病)；外囊菌屬(Taphrinaspp.)，例如桃上的畸形外囊菌(T.deformans)(縮葉病)和李上的李外囊菌(T.pruni)(李縮葉病)；煙草、仁果、蔬菜、大豆和棉花上的根串珠霉屬(Thielaviopsisspp.)(黑根腐病)，例如煙草根串珠霉(T.basicola)(同義詞：根腐病原菌(Chalaraelegans))；禾谷上的腥黑粉菌屬(Tilletiaspp.)(常見黑穗病或腥黑粉病)，例如小麥上的小麥網(wǎng)腥黑粉菌(T.tritici)(同義詞：網(wǎng)腥黑穗病菌(T.caries)，小麥腥黑穗病)和小麥矮化腥黑粉菌(T.controversa)(矮化腥黑穗病)；大麥或小麥上的小麥雪腐病菌(Typhulaincamata)(灰雪腐病)；條黑粉菌屬(Urocystisspp.)，例如黑麥上的隱條黑粉菌(U.occulta)(莖黑粉病)；蔬菜上的單孢銹菌屬(Uromycesspp.)(銹病)，例如蠶豆(例如疣頂單孢銹菌(U.appendiculatus)，同義詞：蠶豆單孢銹菌(U.phaseoli))和糖用甜菜(例如甜菜單孢銹菌(U.betae))；禾谷(例如裸黑粉菌(U.nuda)和燕麥散黑粉菌(U.avaenae))、玉米(例如玉米黑粉菌(U.maydis)：玉米黑粉病)和甘蔗上的黑粉菌屬(Ustilagospp.)(散黑粉病)；蘋果(例如蘋果黑星菌(V.inaequalis))和梨上的黑星菌屬(Venturiaspp.)(痂)；和例如水果和觀賞植物、藤本植物、無核小果、蔬菜和田間作物的多種植物上的輪枝孢菌屬(Verticilliumspp.)(枯萎)，例如草莓、油菜、馬鈴薯和番茄上的大麗輪枝孢菌(V.dahliae)。式I化合物和其組合物分別還適用于在保護(hù)儲藏產(chǎn)品或收獲物時或在保護(hù)材料時控制有害真菌。術(shù)語“保護(hù)材料”應(yīng)理解為表示保護(hù)工業(yè)材料和非生活材料(non-livingmaterial)，例如粘著劑、膠料、木材、紙張和紙板、紡織品、皮革、油漆分散液、塑膠、冷卻潤滑劑、纖維或織物，以防有害微生物(例如真菌和細(xì)菌)侵襲和破壞。關(guān)于保護(hù)木材和其它材料，以下有害真菌尤其值得關(guān)注：子囊菌綱，例如蛇口殼屬(Ophiostomaspp.)、長喙殼屬(Ceratocystisspp.)、出芽短梗霉(Aureobasidiumpullulans)、核莖點屬(Sclerophomaspp.)、毛殼菌屬(Chaetomiumspp.)、腐質(zhì)霉屬(Humicolaspp.)、彼得殼屬(Petriellaspp.)、針葉莧屬(Trichurusspp.)；擔(dān)子菌綱，例如粉孢革菌屬(Coniophoraspp.)、革蓋菌屬(Coriolusspp.)、粘褶菌屬(Gloeophyllumspp.)、香菇屬(Lentinusspp.)、側(cè)耳屬(Pleurotusspp.)、茯苓屬(Poriaspp.)、龍介蟲屬(Serpulaspp.)和干酪菌屬(Tyromycesspp.)；半知菌綱，例如曲菌屬(Aspergillusspp.)、芽枝霉屬、青霉菌屬(Penicilliumspp.)、木霉屬(Trichormaspp.)、交鏈孢屬(Alternariaspp.)、擬青霉屬(Paecilomycesspp.)；和接合菌綱，例如毛霉菌屬(Mucorspp.)，并且另外，在保護(hù)儲藏產(chǎn)品和收獲物時，以下酵母真菌值得注意：念珠菌屬(Candidaspp.)和釀酒酵母(Saccharomycescerevisae)。式I化合物和其組合物分別可用于改良植物健康狀況。本發(fā)明還涉及一種改良植物健康狀況的方法，這是通過用有效量的式I化合物或其組合物分別處理植物、其繁殖材料和/或植物正在生長或欲生長的地點而達(dá)成。術(shù)語“植物健康狀況”應(yīng)理解為表示由如果干單獨(dú)或彼此組合的指標(biāo)決定的植物和/或其產(chǎn)品的狀況，所述指標(biāo)為例如產(chǎn)量(例如生物質(zhì)量增加和/或有價值成分的含量增加)、植物活力(例如植物生長改良和/或葉片較綠(“綠化效應(yīng)”))、品質(zhì)(例如某些成分的含量和組成改良)和對非生物脅迫和/或生物脅迫的耐受性。上文關(guān)于植物健康狀況所鑒別的指標(biāo)可相互依存或可互為因果。式I化合物可以不同晶體變體存在，其生物活性可不同。所述晶體變體同樣為本發(fā)明的主題。式I化合物按原樣或以組合物形式使用，以通過用殺真菌有效量的活性物質(zhì)處理真菌或植物、植物繁殖材料(例如種子)、土壤、表面、材料或空間而免受真菌攻擊?？稍谡婢腥局参?、植物繁殖材料(例如種子)、土壤、表面、材料或空間之前與之后進(jìn)行施用?？稍诜N植或移植的時或之前用按原樣的式I化合物或包含至少一種式I化合物的組合物預(yù)防性處理植物繁殖材料。本發(fā)明還涉及包含溶劑或固體載劑和至少一種式I化合物的農(nóng)用化學(xué)組合物，和用于控制有害真菌的用途。農(nóng)用化學(xué)組合物包含殺真菌有效量的化合物I和/或II。術(shù)語“有效量”表示組合物或式I化合物足以控制栽培植物上或保護(hù)材料時的有害真菌并且不會對所處理的植物造成實質(zhì)性損害時的用量。此種用量可在寬范圍內(nèi)變化，并且視多種因素而定，例如所控制的真菌種類、所處理的栽培植物或材料、氣候條件和所用的特定式I化合物。式I化合物和其鹽可轉(zhuǎn)變?yōu)閼T用類型的農(nóng)用化學(xué)組合物，例如溶液、乳液、懸浮液、撒粉、粉劑、糊劑和顆粒。組合物類型視特定預(yù)定目的而定；在各種狀況下，應(yīng)確保本發(fā)明化合物的精細(xì)并且均勻的分布。組合物類型的實例為懸浮液(SC、OD、FS)、可乳化濃縮物(EC)、乳液(EW、EO、ES)、糊劑、片劑、可濕性粉劑或撒粉(WP、SP、SS、WS、DP、DS)或顆粒(GR、FG、GG、MG)(其可具水溶性或可濕性)，以及用于處理例如種子的植物繁殖材料的凝膠調(diào)配物(GF)。組合物類型(例如SC、OD、FS、EC、WG、SG、WP、SP、SS、WS、GF)通常在稀釋后使用。例如DP、DS、GR、FG、GG和MG的組合物類型通常未經(jīng)稀釋即使用。組合物根據(jù)已知方式制備(參考US3,060,084，EP-A707445(關(guān)于液體濃縮物)，伯朗寧：”團(tuán)聚作用”(Browning:"Agglomeration"),化學(xué)工程(ChemicalEngineering),1967年12月4日,147-48，佩里化學(xué)工程師手冊(Perry'sChemicalEngineer'sHandbook),第4版，紐約市麥格勞·希爾公司(McGraw-Hill,NewYork),1963,第8-57頁和以下各頁，WO91/13546，US4,172,714，US4,144,050，US3,920,442，US5,180,587，US5,232,701，US5,208,030，GB2,095,558，US3,299,566，克林曼：作為科學(xué)的雜草控制(Klingman:WeedControlasaScience)(紐約威利父子出版公司(J.Wiley&Sons,NewYork),1961)，漢斯(Hance)等人：雜草控制手冊(WeedControlHandbook)(第8版，牛津布萊克威爾科學(xué)出版(BlackwellScientific,Oxford),1989)，以及摩勒(Mollet),H.和格魯比曼(Grubemann),A.：調(diào)配技術(shù)(Formulationtechnology)(魏因海姆威利出版集團(tuán)(WileyVCHVerlag,Weinheim),2001)。農(nóng)用化學(xué)組合物還可包含農(nóng)用化學(xué)組合物中慣用的助劑。所用助劑分別視特定施用形式和活性物質(zhì)而定。合適助劑的實例為溶劑、固體載劑、分散劑或乳化劑(例如其它增溶劑、保護(hù)性膠體、表面活性劑和粘著劑)、有機(jī)和無機(jī)增稠劑、殺細(xì)菌劑、防凍劑、消泡劑、(適當(dāng)時)著色劑和增粘劑或粘合劑(例如用于種子處理調(diào)配物)。合適的溶劑為水；有機(jī)溶劑，例如中等沸點到高沸點的礦物油餾份，例如煤油或柴油，此外為煤焦油和源于植物或動物的油，脂肪族烴、環(huán)烴和芳香族烴(例如甲苯、二甲苯、石蠟、四氫萘、烷基化萘或其衍生物)，醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和環(huán)己醇)、二醇類，酮類(例如環(huán)己酮和γ-丁內(nèi)酯)，脂肪酸二甲酰胺、脂肪酸和脂肪酸酯，和強(qiáng)極性溶劑，例如胺(例如N-甲基吡咯烷酮)。固體載劑為礦物土，例如硅酸鹽、硅膠、滑石、高嶺土、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土(bole)、黃土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸鈣、硫酸鎂、氧化鎂；粉狀合成材料；肥料，例如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素；和源于植物的產(chǎn)品，例如谷粉、樹皮粉、木粉和堅果殼粉、纖維素粉；和其它固體載劑。適合的表面活性劑(佐劑、濕潤劑、增粘劑、分散劑或乳化劑)為堿金屬，堿土金屬，和芳香族磺酸(例如木質(zhì)素磺酸(型，挪威寶利葛公司(Borregard，Norway))、酚磺酸、萘磺酸(型，美國阿克蘇諾貝爾公司(AkzoNobel，U.S.A.))、二丁基萘磺酸(型，德國巴斯夫公司(BASF，Germany)))的銨鹽，和脂肪酸、烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、月桂基醚硫酸鹽、脂肪醇硫酸鹽和硫酸化己酸鹽、硫酸化庚酸鹽和硫酸化十八烷酸鹽、硫酸化脂肪醇二醇醚，此外為萘或萘磺酸與苯酚和甲醛的縮合物、聚氧乙烯辛基苯基醚、乙氧基化異辛基苯酚、辛基苯酚、壬基苯酚、烷基苯基聚乙二醇醚、三丁基苯基聚乙二醇醚、三硬脂?；交垡叶济?、烷基芳基聚醚醇、醇與脂肪醇/環(huán)氧乙烷的縮合物、乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、乙氧基化聚氧丙烯、月桂醇聚乙二醇醚縮醛、山梨糖醇酯、木質(zhì)素亞硫酸鹽廢液和蛋白質(zhì)、變性蛋白質(zhì)、多糖(例如甲基纖維素)、經(jīng)疏水性改質(zhì)的淀粉、聚乙烯醇(型，瑞士科萊恩公司(Clariant，Switzerland))、聚羧酸鹽(型，德國巴斯夫公司(BASF，Germany))、聚烷氧基化物、聚乙烯胺(型，德國巴斯夫公司(BASF，Germany))、聚乙烯吡咯烷酮和其共聚物。增稠劑(也就是說賦予組合物改變的流動性，也就是說在靜態(tài)條件下具高粘度并且在攪動期間具低粘度的化合物)的實例為多糖和有機(jī)與無機(jī)粘土，例如三仙膠(Xanthangum)(美國斯比凱克公司(CPKelco，U.S.A.))、23(法國羅地亞公司(Rhodia,France))、(R.T.范德比爾特(Vanderbilt),美國(U.S.A.))或(美國新澤西州英格爾哈德公司(EngelhardCorp.,NJ,USA))?？商砑託⒓?xì)菌劑以保存組合物并且使其穩(wěn)定。適合殺細(xì)菌劑的實例為基于雙氯酚(dichlorophene)和芐醇半縮甲醛的殺細(xì)菌劑(來自ICI的或來自索爾化工公司(ThorChemie)的RS和來自羅門哈斯公司(Rohm&Haas)的MK)；和異噻唑啉酮衍生物，例如烷基異噻唑啉酮和苯并異噻唑啉酮(來自索爾化工公司(ThorChemie)的MBS)。適合防凍劑的實例為乙二醇、丙二醇、脲和甘油。消泡劑的實例為硅酮乳液(例如SRE,德國瓦克公司(Wacker,Germany)或法國羅地亞公司(Rhodia,France))、長鏈醇、脂肪酸、脂肪酸鹽、含氟有機(jī)化合物和其混合物。適合的著色劑為低水溶性顏料和水溶性染料。所提和的實例和名稱為若丹明B(rhodaminB)、C.I.顏料紅112、C.I.溶劑紅1、顏料藍(lán)15:4、顏料藍(lán)15:3、顏料藍(lán)15:2、顏料藍(lán)15:1、顏料藍(lán)80、顏料黃1、顏料黃13、顏料紅112、顏料紅48:2、顏料紅48:1、顏料紅57:1、顏料紅53:1、顏料橙43、顏料橙34、顏料橙5、顏料綠36、顏料綠7、顏料白6、顏料棕25、堿性紫10、堿性紫49、酸性紅51、酸性紅52、酸性紅14、酸性藍(lán)9、酸性黃23、堿性紅10、堿性紅108。增粘劑或粘合劑的實例為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和纖維素醚(日本信越公司(Shin-Etsu，Japan))。粉劑、撒布用材料和撒粉可通過混合或共同研磨式I化合物和(適當(dāng)時)其它活性物質(zhì)與至少一種固體載劑來制備。顆粒，例如經(jīng)涂布顆粒、經(jīng)浸漬顆粒和均質(zhì)顆?？赏ㄟ^使活性物質(zhì)粘合于固體載劑來制備。固體載劑的實例為礦物土，例如硅膠、硅酸鹽、滑石、高嶺土、美國活性白土(attaclay)、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土、黃土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸鈣、硫酸鎂、氧化鎂、粉狀合成材料；肥料，例如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素；和源于植物的產(chǎn)品，例如谷粉、樹皮粉、木粉和堅果殼粉、纖維素粉；和其它固體載劑。組合物類型的實例包括(但不限于)：1.供以水稀釋的組合物類型，i)水溶性濃縮物(SL、LS)：將10重量份的本發(fā)明式I化合物溶解于90重量份的水或水溶性溶劑中。作為一個替代方案，添加濕潤劑或其它助劑。以水稀釋時活性物質(zhì)溶解。以此方式，獲得活性物質(zhì)含量為10重量％的組合物。ii)可分散濃縮物(DC)：伴隨添加10重量份分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，將20重量份的本發(fā)明式I化合物溶解于70重量份環(huán)己酮中。以水稀釋得到分散液?；钚晕镔|(zhì)含量為20重量％。iii)可乳化濃縮物(EC)：伴隨添加十二烷基苯磺酸鈣和乙氧基化蓖麻油(各者為5重量份)，將15重量份的本發(fā)明式I化合物溶解于75重量份二甲苯中。以水稀釋得到乳液。組合物的活性物質(zhì)含量為15重量％。iv)乳液(EW、EO、ES)：伴隨添加十二烷基苯磺酸鈣和乙氧基化蓖麻油(各者為5重量份)，將25重量份的本發(fā)明式I化合物溶解于35重量份二甲苯中。藉助于乳化機(jī)(Ultraturrax)將此混合物引入30重量份水中并且制成均質(zhì)乳液。以水稀釋得到乳液。組合物的活性物質(zhì)含量為25重量％。v)懸浮液(SC、OD、FS)：在攪動式球磨機(jī)中，伴隨添加10重量份分散劑和濕潤劑和70重量份水或有機(jī)溶劑，粉碎20重量份的本發(fā)明式I化合物，得到精細(xì)活性物質(zhì)懸浮液。以水稀釋得到活性物質(zhì)的穩(wěn)定懸浮液。組合物中的活性物質(zhì)含量為20重量％。vi)水可分散顆粒和水溶性顆粒(WG、SG)：伴隨添加50重量份分散劑和濕潤劑，精細(xì)研磨50重量份的本發(fā)明式I化合物，并且藉助于工業(yè)級設(shè)備(例如擠壓機(jī)、噴霧塔、流化床)制成水可分散顆?；蛩苄灶w粒。以水稀釋得到活性物質(zhì)的穩(wěn)定分散液或溶液。組合物的活性物質(zhì)含量為50重量％。vii)水可分散粉劑和水溶性粉劑(WP、SP、SS、WS)：伴隨添加25重量份分散劑、濕潤劑和硅膠，在轉(zhuǎn)子定子研磨機(jī)中研磨75重量份的本發(fā)明式I化合物。以水稀釋得到活性物質(zhì)的穩(wěn)定分散液或溶液。組合物的活性物質(zhì)含量為75重量％。viii)凝膠(GF)：在攪動式球磨機(jī)中，伴隨添加10重量份分散劑、1重量份膠凝劑濕潤劑和70重量份水或有機(jī)溶劑，粉碎20重量份的本發(fā)明式I化合物，得到活性物質(zhì)的精細(xì)懸浮液。以水稀釋得到活性物質(zhì)的穩(wěn)定懸浮液，從而獲得具有20％(w/w)活性物質(zhì)的組合物。2.未經(jīng)稀釋即施用的組合物類型：ix)可粉化粉劑(DP、DS)：精細(xì)研磨5重量份的本發(fā)明式I化合物并且與95重量份的細(xì)粉狀高嶺土均勻混合。此舉得到活性物質(zhì)含量為5重量％的可粉化組合物。x)顆粒(GR、FG、GG、MG)：精細(xì)研磨0.5重量份的本發(fā)明式I化合物并且與99.5重量份載劑締合。當(dāng)前方法為擠壓、噴霧干燥或流化床。此舉得到活性物質(zhì)含量為0.5重量％的未經(jīng)稀釋即施用的顆粒。xi)ULV溶液(UL)：將10重量份的本發(fā)明式I化合物溶解于90重量份有機(jī)溶劑(例如二甲苯)中。此舉得到活性物質(zhì)含量為10重量％的未經(jīng)稀釋即施用的組合物。農(nóng)用化學(xué)組合物一般包含0.01重量％到95重量％、優(yōu)選0.1重量％到90重量％、最優(yōu)選0.5重量％到90重量％的活性物質(zhì)。所用活性物質(zhì)的純度為90％到100％、優(yōu)選95％到100％(根據(jù)NMR光譜)。水溶性濃縮物(LS)、可流動濃縮物(FS)、干式處理用粉劑(DS)、漿液處理用水可分散粉劑(WS)、水溶性粉劑(SS)、乳液(ES)、可乳化濃縮物(EC)和凝膠(GF)通常用于達(dá)成處理植物繁殖材料(尤其種子)的目的。這些組合物可在稀釋后或未經(jīng)稀釋即施用于植物繁殖材料，尤其種子。所述組合物在2到10倍稀釋后得到的即用型制劑中的活性物質(zhì)濃度為0.01重量％到60重量％、優(yōu)選0.1重量％到40重量％。可在播種之前或播種期間進(jìn)行施用。分別施用或處理農(nóng)用化學(xué)化合物和其組合物于植物繁殖材料(尤其種子)上的方法在此項技術(shù)中為已知的，并且包括繁殖材料的敷裹、包覆包衣、丸化、撒粉、浸泡和溝內(nèi)(in-furrow)施用方法。在一優(yōu)選實施例中，通過不會誘導(dǎo)萌芽的方法，例如通過拌種、丸化、包覆包衣和撒粉將化合物或其組合物分別施用于植物繁殖材料上。在一優(yōu)選實施例中，使用懸浮液型(FS)組合物進(jìn)行種子處理。FS組合物通?？砂?到800g/l活性物質(zhì)、1到200g/l表面活性劑、0到200g/l防凍劑、0到400g/l粘合劑、0到200g/l顏料和至多1公升的溶劑(優(yōu)選為水)?；钚晕镔|(zhì)可按原樣使用或以其組合物形式使用，例如以可直接噴施溶液、粉劑、懸浮液、分散液、乳液、分散液、糊劑、可粉化產(chǎn)品、撒布用材料或顆粒的形式藉助于噴施、霧化、撒粉、撒布、刷拭、浸漬或澆灌來使用。施用形式完全視預(yù)定目的而定；意欲確保在各種狀況下本發(fā)明的活性物質(zhì)盡可能最精細(xì)地分布。水性施用形式可從乳液濃縮物、糊劑或可濕性粉劑(可噴施粉劑、油分散液)通過添加水來制備。為制備乳液、糊劑或油分散液，按原樣或溶解于油或溶劑中的物質(zhì)可藉助于濕潤劑、增粘劑、分散劑或乳化劑于水中均質(zhì)化?；蛘撸芍苽溆苫钚晕镔|(zhì)、濕潤劑、增粘劑、分散劑或乳化劑和(適當(dāng)時)溶劑或油構(gòu)成的濃縮物，并且所述濃縮物適于以水稀釋。即用型制劑中的活性物質(zhì)濃度可在相對較寬范圍內(nèi)變化。濃度一般為0.0001重量％到10重量％、優(yōu)選0.001重量％到1重量％的活性物質(zhì)。活性物質(zhì)還可在超低容量制程(ultra-low-volumeprocess，ULV)中成功地使用，可施用包含超過95重量％的活性物質(zhì)的組合物，或甚至施用無添加劑的活性物質(zhì)。當(dāng)用于植物保護(hù)時，視所要效果的種類而定，活性物質(zhì)的施用量為每公頃0.001到2公斤，優(yōu)選為每公頃0.005到2公斤，更優(yōu)選為每公頃0.05到0.9公斤，尤其每公頃0.1到0.75公斤。在例如通過對種子進(jìn)行撒粉、包覆包衣或浸潤來處理例如種子的植物繁殖材料時，一般所需活性物質(zhì)的量為每100公斤植物繁殖材料(優(yōu)選為種子)0.1到1000克，優(yōu)選為1到1000克，更優(yōu)選為1到100克并且最優(yōu)選為5到100克。當(dāng)用于保護(hù)材料或儲藏產(chǎn)品時，活性物質(zhì)的施用量視施用區(qū)域的種類和所要效果而定。在保護(hù)材料時常規(guī)施用的量為例如每立方公尺所處理材料0.001克到2公斤、優(yōu)選0.005克到1公斤的活性物質(zhì)。可向活性物質(zhì)或包含活性物質(zhì)的組合物中添加各種類型的油、濕潤劑、佐劑、除草劑、殺細(xì)菌劑、其它殺真菌劑和/或殺有害生物劑，適當(dāng)時直到在即將使用前才添加(槽混)。這些試劑可與本發(fā)明組合物以1:100到100:1、優(yōu)選1:10到10:1的重量比混合?？墒褂玫淖魟┯绕錇橛袡C(jī)改質(zhì)型硅酮烷，例如BreakThruS烷氧基化醇，例如AtplusAtplusMBAPIurafacLF和LutensolONEO/PO嵌段聚合物，例如PluronicRPE和Genapol乙氧基化醇，例如LutensolXP和磺基丁二酸二辛酯鈉鹽(dioctylsulfosuccinatesodium)，例如Leophen本發(fā)明組合物以作為殺真菌劑的使用形式還可與其它活性物質(zhì)一起，例如與除草劑、殺昆蟲劑、生長調(diào)控劑、殺真菌劑一起或者與肥料一起以預(yù)混物形式存在，或適當(dāng)時直到在即將使用前才混合(槽混)。將呈作為殺真菌劑的使用形式的式I化合物或包含式I化合物的組合物與其它殺真菌劑混合在許多狀況下會擴(kuò)大所獲得活性的殺真菌范圍或防止殺真菌劑抗性發(fā)展。此外，在許多狀況下，獲得協(xié)同效應(yīng)?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的活性物質(zhì)的以下清單欲說明可能的組合，但不限于此：A)嗜球果傘素類(strobilurin)：亞托敏(azoxystrobin)、醚菌胺(dimoxystrobin)、烯肟菌酯(enestroburin)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、克收欣(kresoxim-methyl)、苯氧菌胺(metominostrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、百克敏(pyraclostrobin)、吡菌苯威(pyribencarb)、三氟敏(trifloxystrobin)、2-(2-(6-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-5-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺、3-甲氧基-2-(2-(N-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-伸亞胺?；蚧谆?-苯基)-丙烯酸甲酯、(2-氯-5-[1-(3-甲基芐氧基亞氨基)乙基]芐基)氨基甲酸甲酯和2-(2-(3-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-亞烯丙基胺氧基甲基)-苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-乙酰胺；B)羧酰胺和羧酰苯胺類：本達(dá)樂(benalaxyl)、右本達(dá)樂(benalaxyl-M)、麥銹靈(benodanil)、比阿酚(bixafen)、白克列(boscalid)、萎銹靈(carboxin)、甲呋酰胺(fenfuram)、環(huán)酰菌胺(fenhexamid)、福多寧(flutolanil)、福拉比(furametpyr)、吡唑萘菌胺(isopyrazam)、異噻菌胺(isotianil)、苯霜靈(kiralaxyl)、滅普寧(mepronil)、滅達(dá)樂(metalaxyl)、右滅達(dá)樂(metalaxyl-M/mefenoxam)、呋酰胺(ofurace)、歐殺斯(oxadixyl)、萎銹散(oxycarboxin)、吡噻菌胺(penthiopyrad)、環(huán)苯吡菌胺(sedaxane)、克枯爛(tecloftalam)、賽氟滅(thifluzamide)、汰敵寧(tiadinil)、2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酰苯胺、2-氯-N-(1,1,3-三甲基-茚滿-4-基)-煙酰胺、N-(3',4',5'-三氟聯(lián)苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4'-三氟甲基硫代聯(lián)苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(2-(1,3-二甲基-丁基)-苯基)-1,3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-(2-(1,3,3-三甲基-丁基)-苯基)-1,3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酰胺；羧嗎啉類(carboxylicmorpholide)：達(dá)滅芬(dimethomorph)、氟嗎啉(flumorph)、吡嗎啉(pyrimorph)；苯甲酸酰胺類：氟酰菌胺(flumetover)、氟吡菌胺(fluopicolide)、氟吡菌酰胺(fluopyram)、苯酰菌胺(zoxamide)、N-(3-乙基-3,5,5-三甲基-環(huán)己基)-3-甲酰胺基-2-羥基-芐酰胺；其它羧酰胺類：加普胺(carpropamid)、雙環(huán)胺(dicyclomet)、雙炔酰菌胺(mandiproamid)、土霉素(oxytetracyclin)、硅噻菌胺(silthiofarm)和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸酰胺；C)唑和三唑類：阿扎康唑(azaconazole)、比多農(nóng)(bitertanol)、溴克座(bromuconazole)、環(huán)克座(cyproconazole)、待克利(difenoconazole)、達(dá)克利(diniconazole)、右達(dá)克利(diniconazole-M)、依普座(epoxiconazole)、芬克座(fenbuconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、護(hù)硅得(flusilazole)、護(hù)汰芬(flutriafol)、菲克利(hexaconazole)、易胺座(imibenconazole)、依普克唑(ipconazole)、滅特座(metconazole)、邁克尼(myclobutanil)、惡咪唑(oxpoconazole)、巴克素(paclobutrazole)、平克座(penconazole)、普克利(propiconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)、硅氟唑(simeconazole)、得克利(tebuconazole)、四克利(tetraconazole)、三泰芬(triadimefon)、三泰隆(triadimenol)、滅菌唑(triticonazole)、烯效唑(uniconazole)、1-(4-氯-苯基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-環(huán)庚醇；咪唑類：賽座滅(cyazofamid)、依滅列(imazalil)、稻瘟酯(pefurazoate)、撲克拉(prochloraz)、賽福座(triflumizole)；苯并咪唑類：免賴得(benomyl)、貝芬替(carbendazim)、麥穗寧(fuberidazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)；其它：噻唑菌胺(ethaboxam)、依得利(etridiazole)、惡霉靈(hymexazole)和2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3,4-二甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺；D)雜環(huán)化合物吡啶類：氟啶胺(fluazinam)、啶斑肟(pyrifenox)、3-[5-(4-氯-苯基)-2,3-二甲基-異噁唑啶-3-基]-吡啶、3-[5-(4-甲基-苯基)-2,3-二甲基-異噁唑啶-3-基]-吡啶、2,3,5,6-四氯-4-甲烷磺?；?吡啶、3,4,5-三氯吡啶-2,6-二甲腈、N-(1-(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-乙基)-2,4-二氯煙酰胺、N-[(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-甲基]-2,4-二氯-煙酰胺；嘧啶類：布瑞莫(bupirimate)、賽普洛(cyprodinil)、二氟林(diflumetorim)、芬瑞莫(fenarimol)、富米綜(ferimzone)、滅派林(mepanipyrim)、氯啶(nitrapyrin)、尼瑞莫(nuarimol)、派美尼(pyrimethanil)；哌嗪類：賽福寧(triforine)；吡咯類：拌種咯(fenpiclonil)、護(hù)汰寧(fludioxonil)；嗎啉類：阿迪嗎啉(aldimorph)、嗎菌靈(dodemorph)、醋酸嗎菌靈(dodemorph-acetate)、芬普福(fenpropimorph)、三得芬(tridemorph)；哌啶類：苯銹啶(fenpropidin)；二甲酰亞胺類：唑呋草(fluoroimid)、依普同(iprodione)、撲滅寧(procymidone)、免克寧(vinclozolin)；非芳香族5元雜環(huán)：凡殺同(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、氟噻菌凈(flutianil)、辛噻酮(octhilinone)、撲殺熱(probenazole)、5-氨基-2-異丙基-3-氧代-4-鄰甲苯基-2,3-二氫-吡唑-1-硫代甲酸S-烯丙酯；其它：阿拉酸式苯-S-甲基(acibenzolar-S-methyl)、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、敵菌靈(anilazin)、保米霉素(blasticidin-S)、四氯丹(captafol)、蓋普丹(captan)、滅螨猛(chinomethionat)、邁隆(dazomet)、咪菌威(debacarb)、達(dá)滅凈(diclomezine)、野燕枯(difenzoquat)、野燕枯硫酸二甲酯(difenzoquat-methylsulfate)、氰菌胺(fenoxanil)、福爾培(Folpet)、歐索林酸(oxolinicacid)、粉病靈(piperalin)、丙氧喹啉(proquinazid)、百快隆(pyroquilon)、快諾芬(quinoxyfen)、咪唑嗪(triazoxide)、三賽唑(tricyclazole)、2-丁氧基-6-碘-3-丙基烯-4-酮、5-氯-1-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑、5-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和5-乙基-6-辛基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺；E)氨基甲酸酯類硫代氨基甲酸酯和二硫代氨基甲酸酯：福美鐵(ferbam)、代森錳鋅(mancozeb)、代森錳(maneb)、威百畝(metam)、磺菌威(methasulphocarb)、代森聯(lián)(metiram)、甲基代森鋅(propineb)、福美雙(thiram)、代森鋅(zineb)、福美鋅(ziram)：氨基甲酸酯：苯噻菌胺(benthiavalicarb)、乙霉威(diethofencarb)、纈霉威(iprovalicarb)、霜霉威(propamocarb)、鹽酸霜霉威(propamocarbhydrochlorid)、霜霉滅(valiphenal)和N-(1-(1-(4-氰基-苯基)乙烷磺?；?-丁-2-基)氨基甲酸-(4-氟苯基)酯；F)其它活性物質(zhì)-胍類：胍、多寧(dodine)、無多寧堿(dodinefreebase)、雙胍鹽(guazatine)、雙胍醋酸鹽(guazatine-acetate)、雙胍辛胺(iminoctadine)、雙胍辛胺三乙酸酯(iminoctadine-triacetate)、雙胍三辛烷基苯磺酸鹽(iminoctadine-tris(albesilate))；抗生素類：嘉賜霉素(kasugamycin)、水合鹽酸嘉賜霉素(kasugamycinhydrochloride-hydrate)、鏈霉素(streptomycin)、保粒霉素(polyoxine)、有效霉素A(validamycinA)；硝基苯基衍生物：百螨克(binapacryl)、消螨通(dinobuton)、白粉克(dinocap)、酞菌酯(nitrthal-isopropyl)、四氯硝基苯(tecnazen)；有機(jī)金屬化合物：薯瘟錫鹽(fentinsalt)，例如三苯醋錫(fentin-acetate)、三苯氯錫(fentinchloride)或三苯羥錫(fentinhydroxide)；含硫雜環(huán)基化合物：腈硫醌(dithianon)、稻瘟靈(isoprothiolane)；有機(jī)磷化合物：護(hù)粒松(edifenphos)、福賽得(fosetyl)、乙磷鋁(fosetyl-aluminum)、丙基喜樂松(iprobenfos)、亞磷酸和其鹽、白粉松(pyrazophos)、脫克松(tolclofos-methyl)；有機(jī)氯化合物：四氯異苯腈(chlorothalonil)、益發(fā)靈(dichlofluanid)、二氯酚(dichlorophen)、磺菌胺(flusulfamide)、六氯苯、賓克隆(pencycuron)、五氯酚(pentachlorphenole)和其鹽、熱必斯(phthalide)、五氯硝基苯(quintozene)、甲基多保凈(thiophanate-methyl)、甲基益發(fā)靈(tolylfluanid)、N-(4-氯-2-硝基-苯基)-N-乙基-4-甲基-苯磺酰胺；無機(jī)活性物質(zhì)：波爾多混合物(Bordeauxmixture)、乙酸酮、氫氧化銅、氧氯化銅、堿性硫酸銅、硫；聯(lián)苯、溴硝丙二醇(bronopol)、環(huán)氟菌胺(cyflufenamid)、克絕(cymoxanil)、二苯胺(diphenylamin)、滅芬農(nóng)(metrafenone)、滅粉霉素(mildiomycin)、快得寧(oxincopper)、調(diào)環(huán)酸鈣(prohexadione-calcium)、螺惡茂胺(spiroxamine)、甲基益發(fā)靈、N-(環(huán)丙基甲氧基亞氨基-(6-二氟-甲氧基-2,3-二氟-苯基)-甲基)-2-苯基乙酰胺、N'-(4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二甲基-苯基)-N-乙基-N-甲基甲脒、N'-(4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二甲基-苯基)-N-乙基-N-甲基甲脒、N'-(2-甲基-5-三氟甲基-4-(3-三甲基硅烷基-丙氧基)-苯基)-N-乙基-N-甲基甲脒、N'-(5-二氟甲基-2-甲基-4-(3-三甲基硅烷基-丙氧基)-苯基)-N-乙基-N-甲基甲脒、2-{1-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-噻唑-4-甲酸甲基-(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-酰胺、2-{1-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-噻唑-4-甲酸甲基-(R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基-酰胺、乙酸6-第三丁基-8-氟-2,3-二甲基-喹啉-4-基酯和甲氧基-乙酸6-第三丁基-8-氟-2,3-二甲基-喹啉-4-基酯；G)生長調(diào)控劑脫落酸(abscisicacid)、先甲草胺(amidochlor)、環(huán)丙嘧啶醇(ancymidol)、6-芐基氨基嘌呤、蕓苔素內(nèi)酯(brassinolide)、比達(dá)寧(butralin)、克美素(chlormequat)(矮壯素(chlormequatchloride))、氯化膽堿(cholinechloride)、環(huán)丙酸酰胺(cyclanilide)、亞拉生長素(daminozide)、調(diào)呋酸(dikegulac)、獲萎得(dimethipin)、2,6-二甲基嘌啶(2,6-dimethylpuridine)、益收生長素(ethephon)、氟節(jié)胺(flumetralin)、呋嘧醇(flurprimidol)、氟噻乙草酯(fluthiacet)、福芬素(forchlorfenuron)、赤霉酸(gibberellicacid)、依納素(inabenfid)、吲哚-3-乙酸、順丁烯二酰肼、氟磺酰草胺(mefluidide)、壯棉素(mepiquat)(縮節(jié)胺(mepiquatchloride))、萘乙酸、N-6-芐基腺嘌呤、巴克素(paclobutrazol)、調(diào)環(huán)酸(prohexadione)(調(diào)環(huán)酸鈣)、茉莉酸丙酯(prohydrojasmon)、噻苯隆(thidiazuron)、抑芽唑(triapenthenol)、三硫磷酸三丁酯、2,3,5-三碘苯甲酸、抗倒酯(trinexapac-ethyl)和烯效唑；H)除草劑乙酰胺類：乙草胺(acetochlor)、甲草胺(alachlor)、去草胺(butachlor)、二甲草胺(dimethachlor)、噻吩草胺(dimethenamid)、氟噻草胺(flufenacet)、苯噻酰草胺(mefenacet)、異丙甲草胺(metolachlor)、吡草胺(metazachlor)、萘丙酰草胺(napropamide)、萘丙胺(naproanilide)、烯草胺(pethoxamid)、丙草胺(pretilachlor)、毒草胺(propachlor)、甲氧噻草胺(thenylchlor)；氨基酸衍生物：雙丙胺酰磷(bilanafos)、草甘膦、草丁膦、殺草硫膦(sulfosate)；芳氧基苯氧基丙酸酯類：炔草酯(clodinafop)、丁基賽伏草(cyhalofop-butyl)、噁唑禾草靈(fenoxaprop)、吡氟禾草靈(fluazifop)、合氯氟(haloxyfop)、噁唑酰草胺(metamifop)、普拔草(propaquizafop)、快伏草(quizalofop)、喹禾糠酯(quizalofop-P-tefuryl)；聯(lián)吡啶類：敵草快(diquat)、百草枯(paraquat)；(硫代)氨基甲酸酯類：黃草靈(asulam)、蘇達(dá)滅(butylate)、草長滅(carbetamide)、甜菜安(desmedipham)、哌草丹(dimepiperate)、撲草滅(eptam，EPTC)、戊草丹(esprocarb)、得草滅(molinate)、坪草丹(orbencarb)、甜菜寧(phenmedipham)、芐草丹(prosulfocarb)、稗草畏(pyributicarb)、殺丹(thiobencarb)、野麥畏(triallate)；環(huán)己烷二酮類：丁苯草酮(butroxydim)、烯草酮(clethodim)、噻草酮(cycloxydim)、環(huán)苯草酮(profoxydim)、稀禾定(sethoxydim)、得殺草(tepraloxydim)、苯草酮(tralkoxydim)；二硝基苯胺類：乙丁氟靈(benfluralin)、乙丁烯氟靈(ethalfluralin)、安磺靈(oryzalin)、二甲戊樂靈(pendimethalin)、苯胺靈(prodiamine)、氟樂靈(trifluralin)；二苯基醚類：氟鎖草醚(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、治草醚(bifenox)、禾草靈(diclofop)、氟乳醚(ethoxyfen)、氟磺胺草醚(fomesafen)、乳氟禾草靈(lactofen)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)；羥基芐腈類：溴苯腈(bomoxynil)、敵草腈(dichlobenil)、碘苯腈(ioxynil)；咪唑啉酮類：咪草酸(imazamethabenz)、甲氧咪草煙、甲咪唑煙酸(imazapic)、滅草煙(imazapyr)、滅草喹(imazaquin)、咪草煙(imazethapyr)；苯氧基乙酸類：稗草胺(clomeprop)、2,4-二氯苯氧基乙酸(2,4-D)、2,4-DB、滴丙酸(dichlorprop)、MCPA、酚硫殺(MCPA-thioethyl)、MCPB、甲氯丙酸(Mecoprop)；吡嗪類：氯草敏(chloridazon)、氟噠嗪草酯(flufenpyr-ethyl)、氟噻草酯(fluthiacet)、氟草敏(norflurazon)、噠草特(pyridate)；吡啶類：氯胺吡啶酸(aminopyralid)、克草立特(clopyralid)、吡氟草胺(diflufenican)、氟硫草定(dithiopyr)、氟啶草酮(fluridone)、氟草煙(fluroxypyr)、胺氯吡啶酸(picloram)、氟吡酰草胺(picolinafen)、噻草啶(thiazopyr)；磺酰脲類：酰嘧磺隆(amidosulfuron)、四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、芐嘧磺隆(bensulfuron)、氯嘧黃隆(chlorimuron-ethyl)、氯磺隆(chlorsulfuron)、醚磺隆(cinosulfuron)、環(huán)丙嘧磺隆(cyclosulfamuron)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、嘧啶磺隆(flazasulfuron)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟啶嘧磺隆(flupyrsulfuron)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、氯吡嘧磺隆(halosulfuron)、唑吡嘧磺隆(imazosulfuron)、碘甲磺隆(iodosulfuron)、甲磺胺磺隆(mesosulfuron)、甲磺隆(metsulfuron-methyl)、煙嘧磺隆(nicosulfuron)、環(huán)氧嘧磺隆(oxasulfuron)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、氟磺隆(prosulfuron)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、砜嘧磺隆(rimsulfuron)、嘧磺隆(sulfometuron)、磺嘧磺隆(sulfosulfuron)、噻吩磺隆(thifensulfuron)、醚苯磺隆(triasulfuron)、苯磺隆(tribenuron)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、1-((2-氯-6-丙基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)磺酰基)-3-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)脲；三嗪類：莠滅凈(ametryn)、莠去津(atrazine)、氰草津(cyanazine)、排草凈(dimethametryn)、乙嗪草酮(ethiozin)、環(huán)嗪酮(hexazinone)、苯嗪草酮(metamitron)、嗪草酮(metribuzin)、撲草凈(prometryn)、西瑪津(simazine)、特丁津(terbuthylazine)、去草凈(terbutryn)、三唑侖(triaziflam)；脲類：綠麥隆(chlorotoluron)、殺草隆(daimuron)、敵草隆(diuron)、伏草隆(fluometuron)、異丙隆(isoproturon)、利谷隆(linuron)、甲基苯噻隆(methabenzthiazuron)、丁噻隆(tebuthiuron)；其它乙酰乳酸合成酶抑制劑：雙草醚鈉(bispyribac-sodium)、氯酯磺草胺(cloransulam-methyl)、雙氯磺草胺(diclosulam)、雙氟磺草胺(florasulam)、氟酮磺隆(flucarbazone)、唑嘧磺草胺(flumetsulam)、磺草唑胺(metosulam)、嘧苯胺磺隆(ortho-sulfamuron)、五氟磺草胺(penoxsulam)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)、丙酯草醚(pyribambenz-propyl)、嘧啶肟草醚(pyribenzoxim)、環(huán)酯草醚(pyriftalid)、嘧草醚(pyriminobac-methyl)、嘧啶硫蕃(pyrimisulfan)、嘧硫草醚(pyrithiobac)、派羅克殺草砜(pyroxasulfone)、甲氧磺草胺(pyroxsulam)；其它：胺唑草酮(amicarbazone)、氨基三唑(aminotriazole)、莎稗磷(anilofos)、氟丁酰草胺(beflubutamid)、草除靈乙酯(benazolin)、酰苯草酮(bencarbazone)、呋草黃(benfluresate)、吡草酮(benzofenap)、苯達(dá)松(bentazone)、苯雙噻隆(benzobicyclon)、除草定(bromacil)、溴丁酰草胺(bromobutide)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草磷(butamifos)、苯酮唑(cafenstrole)、三唑酮草酯(carfentrazone)、吲哚酮草酯(cinidon-ethlyl)、敵草索(chlorthal)、環(huán)庚草醚(cinmethylin)、異惡草酮(clomazone)、芐草隆(cumyluron)、環(huán)磺酰胺(cyprosulfamide)、麥草畏(dicamba)、野燕枯、二氟吡隆(diflufenzopyr)、稗內(nèi)臍蠕孢菌(Drechsleramonoceras)、草多索(endothal)、乙呋草磺(ethofumesate)、乙氧苯草胺(etobenzanid)、四唑酰草胺(fentrazamide)、氟胺草酯(flumiclorac-pentyl)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、氟胺草唑(flupoxam)、氟咯草酮(flurochloridone)、呋草酮(flurtamone)、茚草酮(indanofan)、異惡草胺(isoxaben)、異噁唑草酮(isoxaflutole)、環(huán)草定(lenacil)、敵稗(propanil)、拿草特(propyzamide)、二氯喹啉酸(quinclorac)、喹草酸(quinmerac)、甲基磺草酮(mesotrione)、甲基胂酸(methylarsonicacid)、萘草胺(naptalam)、丙炔惡草酮(oxadiargyl)、惡草靈(oxadiazon)、惡嗪草酮(oxaziclomefone)、環(huán)戊惡草酮(pentoxazone)、唑啉草酯(pinoxaden)、雙唑草腈(pyraclonil)、吡草醚(pyraflufen-ethyl)、吡磺夫特(pyrasulfotole)、芐草唑(pyrazoxyfen)、比拉唑諾(pyrazolynate)、滅藻醌(quinoclamine)、沙夫芬西(saflufenacil)、磺草酮(sulcotrione)、甲磺草胺(sulfentrazone)、特草定(terbacil)、替呋曲酮(tefuryltrione)、替莫曲酮(tembotrione)、噻吩卡巴腙(thiencarbazone)、拓普美腙(topramezone)、4-羥基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-三氟甲基-吡啶-3-羰基]-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-2-酮、(3-[2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-三氟甲基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙酸乙酯、6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-甲酸甲酯、6-氯-3-(2-環(huán)丙基-6-甲基-苯氧基)-噠嗪-4-酚、4-氨基-3-氯-6-(4-氯-苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸、4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯和4-氨基-3-氯-6-(4-氯-3-二甲基氨基-2-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯；I)殺昆蟲劑-有機(jī)(硫代)磷酸酯類：歐殺松(acephate)、亞滅松(azamethiphos)、谷速松(azinphos-methyl)、陶斯松(chlorpyrifos)、甲基陶斯松(chlorpyrifos-methyl)、克芬松(chlorfenvinphos)、大利松(diazinon)、二氯松(dichlorvos)、雙特松(dicrotophos)、大滅松(dimethoate)、二硫松(disulfoton)、愛殺松(ethion)、撲滅松(fenitrothion)、芬殺松(fenthion)、加福松(isoxathion)、馬拉松(malathion)、達(dá)馬松(methamidophos)、滅大松(methidathion)、甲基巴拉松(methyl-parathion)、美文松(mevinphos)、亞素靈(monocrotophos)、滅多松(oxydemeton-methyl)、巴拉奧克松(paraoxon)、巴拉松(parathion)、賽達(dá)松(phenthoate)、裕必松(phosalone)、益滅松(phosmet)、福賜米松(phosphamidon)、福瑞松(phorate)、巴賽松(phoxim)、亞特松(pirimiphos-methyl)、布飛松(profenofos)、普硫松(prothiofos)、殺普松(sulprophos)、樂本松(tetrachlorvinphos)、托福松(terbufos)、三落松(triazophos)、三氯松(trichlorfon)；氨基甲酸酯類：棉鈴?fù)?alanycarb)、得滅克(aldicarb)、免敵克(bendiocarb)、免夫克(benfuracarb)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、丁基加保扶(carbosulfan)、芬諾克(fenoxycarb)、呋線威(furathiocarb)、滅賜克(methiocarb)、納乃得(methomyl)、歐殺滅(oxamyl)、比加普(pirimicarb)、安丹(propoxur)、硫敵克(thiodicarb)、唑蚜威(triazamate)；擬除蟲菊酯類(pyrethroid)：雅列寧(allethrin)、畢芬寧(bifenthrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、賽酚寧(cyphenothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、亞滅寧(alpha-cypermethrin)、β-賽滅寧(beta-cypermethrin)、ζ-賽滅寧(zeta-cypermethrin)、第滅寧(deltamethrin)、益化利(esfenvalerate)、依芬寧(etofenprox)、芬普寧(fenpropathrin)、芬化利(fenvalerate)、依普寧(imiprothrin)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、百滅寧(permethrin)、普亞列寧(prallethrin)、除蟲菊素I和II(pyrethrinIandII)、異列滅寧(resmethrin)、硅護(hù)芬(silafluofen)、?；?tau-fluvalinate)、七氟菊酯(tefluthrin)、治滅寧(tetramethrin)、泰滅寧(tralomethrin)、拜富寧(transfluthrin)、丙氟菊酯(profluthrin)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)；昆蟲生長調(diào)控劑：a)甲殼素合成抑制劑：芐酰脲類：克福隆(chlorfluazuron)、賽滅凈(cyramazin)、二福隆(diflubenzuron)、氟環(huán)脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六伏隆(hexaflumuron)、祿芬隆(lufenuron)、諾伐隆(novaluron)、得福隆(teflubenzuron)、三福隆(triflumuron)；布芬凈(buprofezin)、苯蟲醚(diofenolan)、合賽多(hexythiazox)、依殺螨(etoxazole)、克芬螨(clofentazine)；b)蛻皮激素拮抗劑：合芬隆(halofenozide)、滅芬諾(methoxyfenozide)、得芬諾(tebufenozide)、印楝素(azadirachtin)；c)保幼激素類似物(juvenoid)：百利普芬(pyriproxyfen)、美賜平(methoprene)、芬諾克(fenoxycarb)；d)脂質(zhì)生物合成抑制劑：賜派芬(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)；煙堿樣受體激動劑/拮抗劑化合物：可尼丁(clothianidin)、呋蟲胺(dinotefuran)、益達(dá)胺(imidacloprid)、噻蟲嗪(thiamethoxam)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、啶蟲脒(acetamiprid)、噻蟲啉(thiacloprid)、1-(2-氯-噻唑-5-基甲基)-2-硝基亞氨基-3,5-二甲基-[1,3,5]三嗪烷(triazinane)；GABA拮抗劑化合物：安殺番(endosulfan)、乙蟲清(ethiprole)、氟蟲腈(fipronil)、凡尼普羅(vaniliprole)、吡氟普羅(pyrafluprole)、吡普羅(pyriprole)、5-氨基-1-(2,6-二氯-4-甲基-苯基)-4-胺亞磺酰基-1H-吡唑-3-硫代甲酸酰胺；巨環(huán)內(nèi)酯殺昆蟲劑：阿巴汀(abamectin)、因滅汀(emamectin)、密滅汀(milbemectin)、雷皮菌素(lepimectin)、賜諾殺(spinosad)、斯平托蘭(spinetoram)；粒線體電子傳遞抑制劑(METI)I殺螨劑：芬殺螨(fenazaquin)、畢達(dá)本(pyridaben)、得芬瑞(tebufenpyrad)、脫芬瑞(tolfenpyrad)、氟芬內(nèi)林(flufenerim)；METIIl和III化合物：亞醌螨(acequinocyl)、福瑞姆(fluacyprim)、愛美松(hydramethylnon)；解偶合劑：克凡派(chlorfenapyr)；氧化磷酸化抑制劑：錫螨丹(cyhexatin)、汰芬諾克(diafenthiuron)、芬布錫(fenbutatinoxide)、毆螨多(propargite)；蛻皮干擾化合物(moultingdisruptorcompound)：賽滅凈(cryomazine)；混合功能氧化酶抑制劑：協(xié)力精(piperonylbutoxide)；鈉通道阻斷劑：因得克(indoxacarb)、氰氟蟲腙(metaflumizone)；其它：苯氯噻嗪(benclothiaz)、畢芬載(bifenazate)、培丹(cartap)、氟尼胺(flonicamid)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、派滅凈(pymetrozine)、硫、硫賜安(thiocyclam)、氟蟲酰胺(flubendiamide)、氯蟲酰胺(chlorantraniliprole)、氰蟲酰胺(cyazypyr)(HGW86)、噻喏哌芬(cyenopyrafen)、吡氟硫磷(flupyrazofos)、丁氟螨酯(cyflumetofen)、安米氟美(amidoflumet)、煙堿硫磷(imicyafos)、雙三氟蟲脲(bistrifluron)和柏亞羅(pyrifluquinazon)。此外，本發(fā)明涉及農(nóng)用化學(xué)組合物，其包含以下的混合物：至少一種式I化合物(組分1)；和如上文所述的至少一種適用于植物保護(hù)的其它活性物質(zhì)，例如選自群組A)到I)的活性物質(zhì)(組分2)，尤其一種其它殺真菌劑，例如一種或多種來自群組A)到F)的殺真菌劑；和(必要時)一種適合溶劑或固體載劑。因為那些混合物中有許多在相同施用量下對有害真菌顯示較高效率，所以其尤其受關(guān)注。此外，以式I化合物與如上文所述的至少一種來自群組A)到F)的殺真菌劑的混合物對抗有害真菌相較于以個別式I化合物或來自群組A)到F)的個別殺真菌劑對抗那些真菌更有效。通過將式I化合物與至少一種來自群組A)到I)的活性物質(zhì)一起施用，可獲得協(xié)同效應(yīng)，也就是說高于個別效應(yīng)的簡單相加(協(xié)同混合物)。根據(jù)本發(fā)明，將式I化合物與至少一種其它活性物質(zhì)一起施用應(yīng)理解為表示殺真菌有效量的至少一種式I化合物與至少一種其它活性物質(zhì)同時出現(xiàn)在作用場所(也就是說待控制的有害真菌或其生境，例如受感染的植物、植物繁殖材料(尤其種子)、表面、材料或土壤；以及欲免受真菌攻擊的植物、植物繁殖材料(尤其種子)、土壤、表面、材料或空間)。此可通過同時聯(lián)合(例如以槽混物形式)或獨(dú)立施用或依序施用式I化合物和至少一種其它活性物質(zhì)而達(dá)成，在依序施用時選擇個別施用之間的時間間隔以確保在施用其它活性物質(zhì)時首先施用的活性物質(zhì)仍足量出現(xiàn)在作用場所。施用順序?qū)τ诒景l(fā)明的操作并不重要。在二元混合物中，也就是說包含一種化合物I(組分1)和一種其它活性物質(zhì)(組分2)(例如一種來自群組A)到I)的活性物質(zhì))的本發(fā)明組合物中，組分1與組分2的重量比一般視所用活性物質(zhì)的特性而定，其通常在1:100到100:1的范圍內(nèi)，時常在1:50到50:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1:20到20:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1:10到10:1的范圍內(nèi)，并且尤其在1:3到3:1的范圍內(nèi)。在三元混合物中，也就是說包含一種化合物I(組分1)和第一其它活性物質(zhì)(組分2)和第二其它活性物質(zhì)(組分3)(例如兩種來自群組A)到I)的活性物質(zhì))的本發(fā)明組合物中，組分1與組分2的重量比視所用活性物質(zhì)的特性而定，其優(yōu)選在1:50到50:1的范圍內(nèi)并且尤其在1:10到10:1的范圍內(nèi)，并且組分1與組分3的重量比優(yōu)選在1:50到50:1的范圍內(nèi)并且尤其在1:10到10:1的范圍內(nèi)。組分可個別地使用或以彼此已部分或完全混合的形式使用以制備本發(fā)明組合物。也可將所述組分包裝并且進(jìn)一步作為例如分裝部分的試劑盒的組合型組合物使用。在本發(fā)明的一個實施例中，試劑盒可包括一種或多種(包括所有)可用于制備本發(fā)明農(nóng)用化學(xué)組合物的組分。舉例而言，試劑盒可包括一種或多種殺真菌劑組分和/或佐劑組分和/或殺昆蟲劑組分和/或生長調(diào)控劑組分和/或除草劑。一種或多種組分可已組合在一起或經(jīng)預(yù)調(diào)配。在試劑盒中提供兩種以上組分的那些實施例中，組分可已組合在一起并且按原樣包裝于例如小瓶、瓶、罐、囊、袋或小罐的單一容器中。在其它實施例中，試劑盒的兩種或兩種以上組份可經(jīng)單獨(dú)地包裝，也就是說未經(jīng)預(yù)調(diào)配。因此，試劑盒可包括一個或多個單獨(dú)的容器，例如小瓶、罐、瓶、囊、袋或小罐，各容器含有農(nóng)用化學(xué)組合物的單獨(dú)組分。在兩種形式中，試劑盒的一種組分可與其它組分分開施用或一起施用，或作為本發(fā)明的組合型組合物的組分來制備本發(fā)明組合物。使用者通常用預(yù)配藥裝置(predosagedevice)、背負(fù)式噴霧器、噴霧槽或噴灑機(jī)施用本發(fā)明組合物。此處，農(nóng)用化學(xué)組合物是用水和/或緩沖液配制成所要施用濃度，適當(dāng)時可添加其它助劑，并且由此獲得本發(fā)明的即用型噴液或農(nóng)用化學(xué)組合物。在一些實施例中，每公頃農(nóng)業(yè)上可用的區(qū)域施用50到500公升即用型噴液。在一些實施例中，每公頃施用100到400公升即用型噴液。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種用于溫室施用的本發(fā)明的即用型組合物的試劑盒。根據(jù)一個實施例，本發(fā)明組合物的個別組分，例如試劑盒的部分或二元或三元混合物的部分，可由使用者本人在噴霧槽中混合并且適當(dāng)時可添加其它助劑(槽混)。在另一實施例中，本發(fā)明組合物的個別組分或部分預(yù)混合的組分，例如包含式I化合物和/或來自群組A)到I)的活性物質(zhì)的組分，可由使用者在噴霧槽中混合并且適當(dāng)時可添加其它助劑和添加劑(槽混)。在另一實施例中，本發(fā)明組合物的個別組分或部分預(yù)混合的組分，例如包含式I化合物和/或來自群組A)到I)的活性物質(zhì)的組分，可聯(lián)合(例如在槽混后)或相繼施用。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種混合物，其包含式I化合物(組分1)和至少一種選自群組A)的嗜球果傘素類并且尤其選自亞托敏、醚菌胺、氟嘧菌酯、克收欣、肟醚菌胺、啶氧菌酯、百克敏和三氟敏的活性物質(zhì)(組分2)。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種混合物，其包含式I化合物(組分1)和至少一種選自群組B)的羧酰胺類的活性物質(zhì)(組分2)。在一些實施例中，羧酰胺類選自由以下組成的群組：比阿酚、白克列、環(huán)苯吡菌胺、環(huán)酰菌胺、滅達(dá)樂、吡唑萘菌胺、右滅達(dá)樂、呋酰胺、達(dá)滅芬、氟嗎啉、氟吡菌胺(吡考苯胺(picobenzamid))、苯酰菌胺、加普胺、雙炔酰菌胺(mandipropamid)和N-(3',4',5'-三氟聯(lián)苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種混合物，其包含式I化合物(組分1)和至少一種選自群組C)的唑類的活性物質(zhì)(組分2)。在一些實施例中，唑類選自由以下組成的群組：環(huán)克座、待克利、依普座、氟喹唑、護(hù)硅得、護(hù)汰芬、滅特座、邁克尼、平克座、普克利、丙硫菌唑、三泰芬、三泰隆、得克利、四克利、滅菌唑、撲克拉、賽座滅、免賴得、貝芬替和噻唑菌胺。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種混合物，其包含式I化合物(組分1)和至少一種選自群組D)的雜環(huán)化合物的活性物質(zhì)(組分2)。在一些實施例中，群組D)的雜環(huán)化合物選自由以下組成的群組：氟啶胺、賽普洛、芬瑞莫、滅派林、派美尼、賽福寧、護(hù)汰寧、嗎菌靈、芬普福、三得芬、苯銹啶、依普同、免克寧、凡殺同、咪唑菌酮、撲殺熱、丙氧喹啉、阿拉酸式苯-S-甲基、四氯丹、福爾培、氰菌胺、快諾芬和5-乙基-6-辛基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種混合物，其包含式I化合物(組分1)和至少一種選自群組E)的氨基甲酸酯類的活性物質(zhì)(組分2)。在一些實施例中，氨基甲酸酯類選自由代森錳鋅、代森聯(lián)、甲基代森鋅、福美雙、纈霉威、苯噻菌胺和霜霉威組成的群組。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種混合物，其包含式I化合物(組分1)和至少一種選自群組F)中所提供的殺真菌劑的活性物質(zhì)(組分2)。在一些實施例中，群組F)的殺真菌劑選自由以下組成的群組：腈硫醌、薯瘟錫鹽(例如三苯醋錫)、福賽得、乙磷鋁、H3PO3和其鹽、四氯異苯腈、益發(fā)靈、甲基多保凈、乙酸銅、氫氧化銅、氧氯化銅、硫酸銅、硫、克絕、滅芬農(nóng)和螺惡茂胺。稱作組分2的活性物質(zhì)、其制備和其對抗有害真菌的活性在此項技術(shù)中為已知的。在一些實施例中，這些物質(zhì)可購得。由IUPAC命名法描述的化合物、其制備和其殺真菌活性在此項技術(shù)中也為已知的(參考加拿大植物科學(xué)雜志(Can.J.PlantSci.)48(6),587-94,1968；EP-A141317；EP-A152031；EP-A226917；EP-A243970；EP-A256503；EP-A428941；EP-A532022；EP-A1028125；EP-A1035122；EP-A1201648；EP-A1122244；JP2002316902；DE19650197；DE10021412；DE102005009458；US3,296,272；US3,325,503；WO98/46608；WO99/14187；WO99/24413；WO99/27783；WO00/29404；WO00/46148；WO00/65913；WO01/54501；WO01/56358；WO02/22583；WO02/40431；WO03/10149；WO03/11853；WO03/14103；WO03/16286；WO03/53145；WO03/61388；WO03/66609；WO03/74491；WO04/49804；WO04/83193；WO05/120234；WO05/123689；WO05/123690；WO05/63721；WO05/87772；WO05/87773；WO06/15866；WO06/87325；WO06/87343；WO07/82098；WO07/90624)。通過常用方式，例如通過針對式I化合物的組合物所提供的方式，可將活性物質(zhì)的混合物制備成除活性成分以外還包含至少一種惰性成分的組合物。關(guān)于所述組合物的常用成分，提和針對含有式I化合物的組合物所提供的說明。本發(fā)明的活性物質(zhì)的混合物如同式I化合物般適合作殺真菌劑。在一些實施例中，本發(fā)明的混合物和組合物適用于保護(hù)植物免受廣泛范圍的植物病原性真菌侵害。在一些實施例中，植物病原性真菌來自以下綱：子囊菌綱、擔(dān)子菌綱、半知菌綱和卵菌綱(同義詞：卵菌綱)。式I化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽也適用于治療人類和動物的疾病，尤其作為抗霉菌劑用于治療癌癥和用于治療病毒感染。術(shù)語“抗霉菌劑”不同于術(shù)語“殺真菌劑”，是指用于對抗動物病原性真菌(zoopathogenicfungi)或人類病原性真菌，也就是說用于對抗動物、尤其哺乳動物(包括人類)和鳥禽體內(nèi)的真菌的藥物。在一些實施例中，本發(fā)明提供提供一種藥物，其包含至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。在一些實施例中，本發(fā)明涉及式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于制備抗霉菌藥物；也就是說用于制備用以治療和/或預(yù)防人類病原性真菌和/或動物病原性真菌感染的藥物。范例如下文實例中所述，在某些例示性實施例中，化合物根據(jù)以下一般程序制備。應(yīng)了解，盡管一般方法描述某些本發(fā)明化合物的合成，但以下一般方法和一般技術(shù)者已知的其它方法可應(yīng)用于如本文所述的所有化合物和這些化合物中的每一者的子類和種類。實例1：中間物1.7.合成化合物1.2.向2000mL圓底燒瓶中放置3-氧代丁酸乙酯(320g，2.46mol，1.00當(dāng)量)、硫(80g，1.00當(dāng)量)和2-氰基乙酸乙酯(280g，2.48mol，1.00當(dāng)量)于乙醇(600mL)中的溶液。此后在攪拌下于45℃下經(jīng)30分鐘逐滴添加嗎啉(235g，1.00當(dāng)量)。在60℃下攪拌所得溶液5小時。濾除固體。用3000mLH2O稀釋溶液。通過過濾收集固體，并且用1LEtOH(30％)洗滌濾餅。純化得到380g(60％)呈黃色固體狀的5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2,4-二乙酯。合成化合物1.3.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?000mL三頸圓底燒瓶中放置5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2,4-二乙酯(200g，777.28mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(1000mL)。此后在0℃下添加碳酸雙三氯甲酯(76.9g，259.14mmol，0.33當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下經(jīng)2小時逐滴添加TEA(314g，3.10mol，3.99當(dāng)量)。在0℃下攪拌所得溶液3小時。在0℃下向其中添加2-氨基-2-甲基丙酸第三丁酯(152g，776.70mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加1L水淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。使粗產(chǎn)物從比率為1:10的EA/PE中再結(jié)晶，得到105g(31％)呈黃色固體狀的1.3。合成化合物1.4.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?L三頸圓底燒瓶中放置1.3(42g，94.91mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二惡烷(400mL)。此后在10℃下添加氫化鈉(5.7g，142.50mmol，1.50當(dāng)量)。在110℃下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加500mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。使粗產(chǎn)物從比率為1:10的EA/PE中再結(jié)晶。純化得到24.4g(65％)呈白色固體狀的1.4。合成化合物1.5.向500mL三頸圓底燒瓶中放置1.5(24.4g，61.54mmol，1.00當(dāng)量)、氫氧化鈉(12.2g，305.00mmol，4.96當(dāng)量)、水(20mL)和甲醇(250mL)。在50℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。用氯化氫(10％)將溶液的pH值調(diào)整到2。用3×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到19.4g(86％)呈白色固體狀的1.5。合成化合物1.6.向1L三頸圓底燒瓶中饋入1.5(19.4g，52.66mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(8.7g，62.95mmol，1.20當(dāng)量)、CH3COOAg(10.5g)和NMP(400mL)。在110℃下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加1L水淬滅反應(yīng)物。用5×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到15.3g(90％)呈白色固體狀的1.6。合成化合物1.7.向1000mL三頸圓底燒瓶中放置1.6(15.3g，47.16mmol，1.00當(dāng)量)、CH3COONa(8.5g，103.66mmol，2.20當(dāng)量)和乙酸(300mL)。此后在攪拌下逐滴添加Br2(8.3g，51.94mmol，1.10當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，在真空下濃縮并且用500mLH2O洗滌，得到17g(89％)呈白色固體狀的1.7。實例2：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2S)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-120)。合成化合物2.2.向500mL圓底燒瓶中饋入2.1(15g，83.24mmol，1.00當(dāng)量)、丙-1-炔(200mL)、Ag2O(52g，225.11mmol，2.70當(dāng)量)和2-碘丙烷(60g，352.96mmol，4.24當(dāng)量)。在40℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用EA/PE(1:50)的硅膠管柱上。純化得到3.2g呈黃色油狀的(粗)2.2。合成化合物2.3.向100mL三頸圓底燒瓶中饋入四氫呋喃(10mL)和2.2(300mg，1.35mmol，1.00當(dāng)量)。此后在0℃下分?jǐn)?shù)份添加LiAlH4(51mg，1.34mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著通過添加20mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到210mg(86％)呈黃色油狀的2.3。合成化合物2.4.在氮?dú)夥諊?，?00mL三頸圓底燒瓶中饋入四氫呋喃(10mL)、2.3(500mg，1.24mmol，1.00當(dāng)量)、PPh3(650mg，2.48mmol，2.00當(dāng)量)、DIAD(362mg，1.79mmol，1.44當(dāng)量)和2.3(268mg，1.49mmol，1.20當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅膠管柱上。純化得到0.430g(61％)呈無色油狀的2.4。合成化合物2.5.向25mL圓底燒瓶中饋入二氯甲烷(5mL)、2.4(428mg，0.76mmol，1.00當(dāng)量)和CF3COOH(2mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到0.282g(73％)呈無色油狀的2.4。合成化合物I-120.在氮?dú)夥諊?，?00mL三頸圓底燒瓶中饋入甲苯(10mL)、2.5(282mg，0.55mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol，0.31當(dāng)量)和2-(三丙基錫烷基)-1,3-噁唑(238mg，0.75mmol，1.36當(dāng)量)。在油浴中加熱所得溶液到回流過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(300mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)7.0％CH3CN升到46.0％)；檢測器：254/220nm。獲得0.193g(70％)呈白色固體狀的化合物I-120。MS(ES):m/z498(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ0.97(m,6H),1.77(d,J＝6.0Hz,6H),3.04(s,3H),3.46(m,1H),3.82(m,1H),4.13(m,1H),4.88(m,1H),7.24-7.44(m,6H),7.94(d,J＝0.9Hz,1H)。實例3：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-119)。以類似于實例2的方式合成化合物I-119，但其中使用(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙-1-醇而非(2S)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙-1-醇。獲得呈黃色固體狀的化合物I-119，總產(chǎn)率11％。MS(ES):m/z498(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ0.97(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H),1.77(d,J＝6.3Hz,6H),2.77(s,3H),3.50(m,1H),3.81(m,1H),4.13(m,1H),4.89(m,1H),7.24-7.45(m,6H),7.94(d,J＝0.9Hz,1H)。實例4.合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酰胺(I-121)。向25mL圓底燒瓶中饋入二氯甲烷(10mL)、化合物I-119(70mg，0.14mmol，1.00當(dāng)量)、DCC(39mg，0.19mmol，1.34當(dāng)量)、4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.16mmol，1.11當(dāng)量)和NH4Cl(20mg，0.37mmol，2.66當(dāng)量)。在40℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用5×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。通過制備型TLC(DCM:MeOH＝15:1)純化殘余物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)再純化由此獲得的產(chǎn)物(50mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在13分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到48.0％)；檢測器：254/220nm。獲得0.030g(43％)呈白色固體狀的化合物I-121。MS(ES):m/z497(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ0.90(m,6H),1.79(d,J＝5.1Hz,6H),2.77(s,3H),3.54(m,1H),3.81(m,1H),4.11(m,1H),4.90(m,1H),7.24-7.44(m,6H),7.94(d,J＝0.9Hz,1H)。實例5：合成2-[6-(5-氯-1,3-噁唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-156)。向經(jīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)的50mL圓底燒瓶中放置CH3CN(10mL)、化合物I-119(60mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量)和NCS(32mg，0.24mmol，1.99當(dāng)量)。在50℃下于油浴中攪拌所得溶液3天并且由LCMS監(jiān)測。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(60mg)：管柱：XbridgePrepC18，5μm，19×50mm；移動相：水(含50mmolNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)10％CH3CN升到35％，在1.5分鐘內(nèi)升到95％，在1.5分鐘內(nèi)降到10％)；檢測器：UV254/220nm。獲得0.010g(16％)呈白色固體狀的I-156。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.00(dd,6H),1.82(d,J＝8.0Hz,6H),2.79(s,3H),3.54(m,1H),3.85(dd,J＝1H),4.18(dd,1H),4.93(dd,1H),7.16(s,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz)。實例6：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙腈(I-154)。合成化合物6.1.以類似于化合物I-121(實例4)的方式制備化合物6.1。分離得到100mg(42％)呈白色固體狀的6.1。合成化合物6.2.向25mL圓底燒瓶中饋入6.1(100mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5mL)和吡啶(78mg，0.99mmol，5.01當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加TFAA(103mg，0.49mmol，2.49當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著在真空下濃縮。通過用乙酸乙酯/石油醚(1:3)進(jìn)行制備型TLC純化殘余物。純化得到90mg(93％)呈白色固體狀的6.2。合成化合物I-154.向25mL圓底燒瓶中放置6.2(100mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol，0.26當(dāng)量)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(153mg，0.43mmol，2.17當(dāng)量)和甲苯(5mL)。在110℃下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。通過用乙酸乙酯/石油醚(1:2)進(jìn)行制備型TLC純化殘余物。純化得到5.2mg(6％)化合物I-154。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.00-1.06(m,6H),2.09-2.10(d,6H),2.84-2.89(s,3H),3.49-3.57(m,1H),3.89-3.96(m,1H),4.18-4.25(m,1H),4.94-4.98(m,1H),7.30-7.32(s,1H),7.34-7.49(m,5H),8.01(s,1H)。MS(ES):m/z479(M+H)+。實例7：合成2-甲基-2-[5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-141)。合成化合物7.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?5mL圓底燒瓶中添加3.1(210mg，0.37mmol，1.00當(dāng)量)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(208mg，0.56mmol，1.50當(dāng)量)、甲苯(5mL)和Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol，0.47當(dāng)量)。在110℃下攪拌所得溶液過夜。冷卻反應(yīng)混合物到室溫。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到137mg(65％)呈白色固體狀的7.1。合成化合物I-141.向10mL圓底燒瓶中饋入化合物7.1(137mg，0.24mmol，1.00當(dāng)量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(130mg)：管柱：XbridgePrep苯基5μm，19×150mm；移動相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在11.5分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到50.0％)；檢測器：220/254nm。獲得43.9mg(36％)呈白色固體狀的化合物I-141。MS(ES):m/z514(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.99-1.05(m,6H),1.82-1.84(d,6H),2.76(s,3H),3.49-3.55(m,1H),3.85-3.89(m,1H),4.14-4.19(m,1H),4.92-4.95(m,1H),7.31-7.35(t,1H),7.39-7.43(t,2H),7.47-7.49(d,2H),7.66-7.66(d,1H),7.83-7.84(d,1H)。實例8：合成2-甲基-2-[5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-157)。合成化合物8.1.向8mL密封管中饋入1H-1,2,4-三唑(100mg，1.45mmol，8.19當(dāng)量)、3.1(100mg，0.18mmol，1.00當(dāng)量)、吡啶-2-甲酸(70mg，0.57mmol，3.22當(dāng)量)、CuSO4(5mL)、N,N-二甲基甲酰胺(100mg，1.37mmol，7.74當(dāng)量)和Cs2CO3(70mg，3.22當(dāng)量)。在170℃下用微波輻射照射反應(yīng)混合物30分鐘。接著通過添加20mLNH4Cl(飽和)淬滅反應(yīng)物。用2×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到30mg(31％)呈白色固體狀的8.1。合成化合物I-157.向50mL圓底燒瓶中饋入8.1(57mg，0.10mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。在30℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(60mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到50.0％，在2分鐘內(nèi)升到95.0％，在2分鐘內(nèi)降到5.0％)；檢測器：UV254/220nm。純化得到9.9mg(19％)呈白色固體狀的化合物I-157。1HNMR(CD3OD,400MHz):1.06(m,6H),1.82(d,6H),2.35(s,3H),3.51(m,1H),3.78(m,1H),4.17(m,1H),4.91(m,1H),7.42(m,5H),8.25(s,1H),8.86(s,1H)。MS(ES):498m/z(M+H)+。實例9：合成2-[1-[2-(2-乙基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-133)。合成化合物9.2.向經(jīng)N2保護(hù)的250mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(100mL)、Mg(1.0g，41.67mmol，2.14當(dāng)量)和I2(0.010g)。接著逐滴添加1-溴-2-乙基苯(3.6g，19.45mmol，1.00當(dāng)量)于THF(15mL)中的溶液。加熱所得混合物到回流，維持1小時。接著將其冷卻到0℃，并且添加環(huán)氧乙烷(50mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加20mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.83g(63％)呈無色油狀的2-(2-乙基苯基)乙-1-醇。合成化合物9.3.向50mL圓底燒瓶中放置乙醚(10mL)、CH3CN(5mL)和2-(2-乙基苯基)乙-1-醇(900mg，5.99mmol，1.00當(dāng)量)。接著在0℃下添加咪唑(570mg，8.38mmol，1.40當(dāng)量)、PPh3(2.20g，8.39mmol，1.40當(dāng)量)和I2(1.98g，7.80mmol，1.30當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液6小時。接著通過添加10mL飽和Na2SO3溶液淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到1.16g(74％)呈無色油狀的1-乙基-2-(2-碘乙基)苯。合成化合物9.4.向50mL圓底燒瓶中饋入9.3(200mg，0.50mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(205mg，1.48mmol，2.99當(dāng)量)、乙腈(20mL)和1-乙基-2-(2-碘乙基)苯(258mg，0.99mmol，2.00當(dāng)量)。在油浴中加熱所得溶液到回流過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。純化得到220mg(83％)呈白色固體狀的化合物9.4。合成化合物9.5.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL圓底燒瓶中饋入9.4(220mg，0.41mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(20mL)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(280mg，0.78mmol，1.90當(dāng)量)和肆(三苯基膦)鈀(67mg，0.06mmol，0.14當(dāng)量)。在110℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:25)的硅膠管柱上。純化得到180mg(84％)呈白色固體狀的9.5。合成化合物I-133.向50mL圓底燒瓶中放置化合物9.5(180mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到130mg(81％)呈白色固體狀的化合物I-133。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.19(t,J＝7.5,3H),1.68(s,6H),2.50(q,J＝1.8,2H),2.74(s,3H),3.03(t,J＝7.8,2H),4.04(t,J＝7.8,2H),7.10-7.21(m,4H),7.38(s,1H),8.23(s,1H)。MS(ES):m/z468(M+H)+,509(M+CH3CN)+。實例10：合成2-[1-[2-(2-乙基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-134)。以類似于化合物I-121(實例4)的方式從I-133制備化合物I-134。分離得到37.4mg(42％)呈白色固體狀的化合物I-134。MS(ES):m/z467(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.20(t,J＝7.8Hz,3H),1.66(s,6H),2.67-2.74(m,5H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),4.00(t,J＝7.2Hz,2H),7.14-7.20(m,4H),7.38(s,1H),8.22(s,1H)。實例11：合成2-[1-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-135)。合成化合物11.2.向500mL圓底燒瓶中放置CH3COCH3(200mL)、2-溴苯酚(10.38g，60.00mmol，1.00當(dāng)量)、碘乙烷(28.08g，180.04mmol，3.00當(dāng)量)和碳酸鉀(33.12g，239.64mmol，3.99當(dāng)量)。在油浴中加熱所得溶液到回流過夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅膠管柱上。純化得到11.48g(95％)呈無色油狀的1-溴-2-乙氧基苯。合成化合物11.3.向維持于氮?dú)舛栊苑諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置Mg(1.0g，41.67mmol，2.09當(dāng)量)和I2(10mg)。接著逐滴添加1-溴-2-乙氧基苯(4.0g，19.89mmol，1.00當(dāng)量)于25mLTHF中的溶液，并且加熱所得混合物到回流，維持0.5小時。反應(yīng)完成后，冷卻所得混合物到0℃，接著一次性添加環(huán)氧乙烷(50mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。接著通過添加50mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物并且用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到2.14g(65％)呈黃色油狀的2-(2-乙氧基苯基)乙-1-醇。合成化合物11.4.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(20mL)和2-(2-乙氧基苯基)乙-1-醇(1.33g，8.00mmol，1.00當(dāng)量)。在水/冰浴中冷卻溶液到0℃。接著添加PPh3(2.72g，10.37mmol，1.30當(dāng)量)、咪唑(707mg，10.40mmol，1.30當(dāng)量)和I2(2.44g，9.61mmol，1.20當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加50mLNaHSO3(水溶液)淬滅反應(yīng)物。分離有機(jī)層并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(0:100)的硅膠管柱上。純化得到1.34g(61％)呈無色油狀的1-乙氧基-2-(2-碘乙基)苯。合成化合物I-135.以類似于實例9的方式從11.4和1.7制備化合物I-135。分離得到白色固體，兩個步驟的總產(chǎn)率為50％。MS(ES):m/z484(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.64(s,6H),2.73(s,3H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),4.05(m,4H),6.84(m,1H),6.92(m,1H),7.16(m,2H),7.38(d,J＝0.6Hz,1H),8.22(d,J＝0.6Hz,1H)。實例12：合成2-[1-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-139)。以類似于實例10的方式從化合物I-135制備化合物I-139。分離得到白色固體，產(chǎn)率67％。MS(ES):m/z505(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.64(s,6H),2.74(s,3H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),4.05(m,4H),6.65(s,1H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(m,2H),7.38(s,1H),8.22(s,1H)。實例13：合成2-[1-[(2R)-2-(芐氧基)-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-136)。合成化合物13.2.向500mL圓底燒瓶中放置13.1(5.2g，28.86mmol，1.00當(dāng)量)于CH3CN(250mL)中的溶液、(溴甲基)苯(14.7g，85.95mmol，2.98當(dāng)量)、Ag2O(10g，43.29mmol，1.50當(dāng)量)。在40℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到6.38g呈黃色油狀的(粗)13.2。合成化合物13.3.向500mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(200mL)和13.2(6.38g，23.60mmol，1.00當(dāng)量)。接著在0℃下緩慢添加LiAlH(898mg，23.66mmol，1.00當(dāng)量)。在0℃下于冰/鹽浴中攪拌所得溶液2小時。接著通過添加2mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.80g(33％)呈黃色油狀的13.3。合成化合物13.4.向維持于氮?dú)舛栊苑諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(10mL)、中間物1.7(175mg，0.43mmol，1.00當(dāng)量)、DIAD(133mg，0.66mmol，1.52當(dāng)量)、PPh3(173mg，0.66mmol，1.52當(dāng)量)和13.3(150mg，0.66mmol，1.51當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到0.422g呈黃色油狀的(粗)化合物13.4。合成化合物I-136.以類似于實例9的方式從13.4和2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑制備化合物I-136。分離得到白色固體，兩個步驟的產(chǎn)率為24％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.64(s,6H),2.76(s,3H),4.10(m,2H),4.18(d,J＝12.9Hz,1H),4.46(d,J＝12.9Hz,1H),4.80(t,J＝6.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,2H),7.18(t,J＝3.0Hz,3H),7.42(m,6H),8.24(d,J＝0.6Hz,1H)。實例14：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[2-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-137)和實例15：(S)-2-甲基-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-(2-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)丙酸(I-138)。合成化合物14.2.向25mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-苯基環(huán)氧乙烷(1g，8.32mmol，1.00當(dāng)量)、2,2,2-三氟乙-1-醇(5mL)和三氟甲烷磺酸雙[(三氟甲烷)磺酰氧基]鋁烷(alumanyl)酯(197mg，0.42mmol，0.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到410mg(22％)呈無色油狀的2-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-醇。合成化合物14.3.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?5mL圓底燒瓶中放置1.7(300mg，0.74mmol，1.00當(dāng)量)、PPh3(390mg，1.49mmol，2.00當(dāng)量)、2-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-醇(310mg，1.41mmol，1.89當(dāng)量)、DIAD(300mg，1.48mmol，1.99當(dāng)量)于四氫呋喃(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到260mg(58％)呈白色固體狀的14.3。合成化合物14.4.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL圓底燒瓶中放置14.3(260mg，0.43mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(74mg，0.06mmol，0.14當(dāng)量)和2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(231mg，0.65mmol，1.43當(dāng)量)于甲苯(10mL)中的溶液。在110℃下于油浴中攪拌溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到150mg(59％)呈白色固體狀的14.4。合成化合物14.5.向50mL圓底燒瓶中放置14.4(150mg，0.25mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅膠管柱上。純化得到70mg(52％)呈白色固體狀的14.5。合成化合物I-137和I-138.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化前一步驟的產(chǎn)物的對映異構(gòu)體(64mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在25分鐘內(nèi)保持于15.0％乙醇下)；檢測器：220/254nm。獲得6.8mg(灰白色固體狀)化合物I-137和20mg(灰白色固體狀)化合物I-138?；衔颕-137的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z538(M+H)+,579(M+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.82(s,6H),2.82(s,3H),3.84(m,2H),4.09(dd,J＝10.8,6.9,1H),4.23(dd,J＝11.1,2.7,1H),5.05(m,1H),7.29(s,1H),7.38-7.50(m,5H),7.99(s,1H)?；衔颕-138的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z538(M+H)+,560(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.82(s,6H),2.82(s,3H),3.84(m,2H),4.09(dd,J＝10.8,6.9,1H),4.23(dd,J＝11.1,2.7,1H),5.05(m,1H),7.29(s,1H),7.38-7.50(m,5H),7.99(s,1H)。實例16：合成2-[1-[(2R)-2-(環(huán)己氧基)-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-140)。合成化合物16.1.向50mL圓底燒瓶中放置Al(OTf)3(237mg，0.50mmol，0.05當(dāng)量)、環(huán)己醇(7mL)。此后在攪拌下逐滴添加(2S)-2-苯基環(huán)氧乙烷(1.2g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用水洗滌所得混合物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。此得到1g(45％)呈黃色固體狀的(2R)-2-(環(huán)己氧基)-2-苯基乙-1-醇。合成化合物I-140.以類似于14.5的方式從16.1和1.7制備化合物I-140。分離得到白色半固體，從1.7所得的產(chǎn)率為16％。MS:(ES):m/z538(M+H)+,579(M+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.17-1.61(m,10H),1.84(d,J＝6.8,6H),2.86(s,3H),3.21-3.29(m,1H),3.80-3.88(m,1H),4.22-4.27(m,1H),4.97-5.00(m,1H),7.30(s,1H),7.33-7.50(m,5H),8.00(s,1H)。實例17：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2S)-2-苯氧基-2-苯基乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-143)和實例18：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2S)-2-苯氧基-2-苯基乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-144)。合成化合物17.2.向250mL三頸圓底燒瓶中放置1-苯基乙烷-1,2-二醇(10g，72.38mmol，1.00當(dāng)量)、TBSCl(22g，145.97mmol，2.00當(dāng)量)和三乙胺(14.7g，145.27mmol，2.00當(dāng)量)于四氫呋喃(100mL)中的溶液。在室溫下攪拌溶液過夜。次日，將其用150mLH2O稀釋，并且用3×80mL乙酸乙酯萃取混合物。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅膠管柱上。純化得到17g(93％)呈白色油狀的2-[(第三丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-苯基乙-1-醇。合成化合物17.3.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL圓底燒瓶中放置17.2(20mg，0.08mmol，1.00當(dāng)量)、苯酚(15mg，0.16mmol，2.00當(dāng)量)、四氫呋喃(3mL)、DIAD(32mg，0.16mmol，2.00當(dāng)量)和PPh3(41mg，0.16mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。此得到15mg(58％)呈白色固體狀的叔丁基二甲基(2-苯氧基-2-苯基乙氧基)硅烷。合成化合物17.4.向50mL圓底燒瓶中放置17.3(1.16g，3.53mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(10mL)中的溶液。接著在0℃下添加TBAF(1.8g，6.88mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加30mL水淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用PE/EA(10/1)的硅膠管柱上。純化得到480mg(63％)呈白色固體狀的17.4。合成化合物17.7.以類似于14.5的方式從17.4和1.7制備化合物17.7。分離得到粗產(chǎn)物，三個步驟的產(chǎn)率為32％。合成化合物I-143和I-144.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(110mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(經(jīng)5分鐘保持于15.0％乙醇下)；檢測器：UV220/254nm。此純化得到6.6mg(9％)呈白色固體狀的化合物I-143和15.9mg(21％)呈白色固體狀的化合物I-144?；衔颕-143的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z532(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):1.79(s,6H),2.71(s,3H),4.22(m,1H),4.39(d,2H),5.71(m,1H),6.83(m,3H),7.12(t,2H),7.31(m,2H),7.38(t,2H),7.51(d,2H),8.01(s,1H)?；衔颕-144的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z532(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):1.79(s,6H),2.71(s,3H),4.22(m,1H),4.39(d,1H),5.71(m,1H),6.83(m,3H),7.12(t,2H),7.31(m,2H),7.38(t,2H),7.51(d,2H),8.01(s,1H)。實例19：合成(R)-2-甲基-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-(2-((4-氧代環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)丙酸(I-145)。合成化合物19.2.向500mL三頸圓底燒瓶中放置1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(20g，128.06mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(250mL)和NaBH4(7.3g，198.23mmol，1.55當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加150mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到19.6g(97％)呈無色油狀的1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇。合成化合物19.3.向50mL圓底燒瓶中放置1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(10g，63.21mmol，3.80當(dāng)量)、(2S)-2-苯基環(huán)氧乙烷(2g，16.65mmol，1.00當(dāng)量)和Al(OTf)3(197mg，0.42mmol，0.02當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到2.7g呈無色油狀的(粗)19.3。合成化合物19.4.向50mL圓底燒瓶中放置19.3(2.7g，9.70mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(15mL)和氯化氫(18％)(15mL)。在70℃下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加30mL碳酸鈉(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.6g(70％)呈無色油狀的19.4。合成化合物19.7.以類似于14.5的方式從19.4和1.7制備化合物19.7。分離得到淡黃色固體，三個步驟的產(chǎn)率為21％。合成化合物I-145.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(58mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在25.0％乙醇下保持25分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得20.1mg白色固體產(chǎn)物。MS(ES):m/z552(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.25(m,1H),1.55(m,7H),1.82(s,3H),1.85(s,3H),2.83(s,3H),3.33(m,1H),3.78(m,1H),4.29(m,1H),4.92(m,1H),7.29(s,1H),7.33-7.51(m,5H),7.99(s,1H)。實例20：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)戊烷-2-基甲氧基)-2-苯基乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-146)。合成化合物20.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-苯基環(huán)氧乙烷(1g，8.32mmol，1.00當(dāng)量)、氧雜環(huán)戊烷-2-基甲醇(5mL)和FeCl3(68mg，0.42mmol，0.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅膠管柱上。純化得到360mg(19％)呈白色油狀的20.1。合成化合物I-146.以類似于14.5的方式從20.1和1.7制備化合物I-146。MS(ES):m/z562(M+Na)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ7.99(s,1H),7.48-7.29(m,6H),4.93-4.92(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.99-3.85(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.59-3.41(m,1H),3.32-3.13(m,1H),2.81(s,3H),1.85(s,6H),1.82-1.70(m,3H),1.68-1.47(m,1H)。實例21：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-丙基苯基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-147)。合成化合物21.2.向250mL圓底燒瓶中放置丙苯(20g，166.40mmol，1.00當(dāng)量)和Fe(10g，178.57mmol，1.07當(dāng)量)。此后在攪拌下逐滴添加Br2(26.6g，166.45mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加100mLNaHSO3(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取混合物，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。純化得到29.4g呈黃色油狀的(粗)1-溴-2-丙基苯。合成化合物21.3.向維持于氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置I2(10mg，0.04mmol)和Mg(500mg，20.83mmol，2.07當(dāng)量)。接著將溶解于四氫呋喃(50mL)中的1-溴-2-丙基苯(2.0g，10.05mmol，1.00當(dāng)量)逐滴添加到燒瓶中，并且加熱混合物到回流。反應(yīng)完成后，冷卻所得混合物到0℃，接著一次性添加環(huán)氧乙烷(50mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加5mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到0.24g(15％)呈無色油狀的2-(2-丙基苯基)乙-1-醇。合成化合物21.4.向50mL圓底燒瓶中放置2-(2-丙基苯基)乙-1-醇(240mg，1.46mmol，1.00當(dāng)量)、PPh3(498mg，1.90mmol，1.30當(dāng)量)、I2(446mg)、咪唑(129mg)和二氯甲烷(20mL)。在30℃下攪拌所得溶液16小時。接著通過添加100mLNaHSO3(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×50mL二氯甲烷萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅膠管柱上。純化得到200mg(50％)呈無色油狀的1-(2-碘乙基)-2-丙基苯。合成化合物I-147.以類似于實例9的方式從21.4和1.7制備化合物I-147。分離得到白色固體，三個步驟的產(chǎn)率為45％。MS(ES):m/z538(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):1.30(t,3H),1.70-1.80(m,2H),1.95(s,6H),2.74(t,2H),2.8(s,3H),3.13(t,2H),4.13(t,2H),7.10-7.15(m,4H),7.28(s,1H),7.97(s,1H)。實例22.合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-丙基苯基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酰胺(I-151)。以類似于化合物I-121(實例4)的方式制備化合物I-151。分離得到白色固體，產(chǎn)率11％。MS(ES):m/z464(M-NH2)+。1H(CD3OD,400MHz):1.05(t,3H),1.65(m,2H),1.83(s,6H),2.74(t,2H),2.81(s,3H),3.11(t,3H),4.11(t,2H),7.19(ArH,4H),7.28(s,1H),7.98(s,1H)。實例23.合成2-[1-[(2R)-2-[(4,4-二甲基環(huán)己基)氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-148)。合成化合物23.4.以類似于化合物14.5的方式，用4,4-二甲基環(huán)己醇替代2,2,2-三氟乙-1-醇來制備化合物23.4。分離得到白色固體，從1.7所得的產(chǎn)率為34％。純化化合物I-148.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗物質(zhì)23.4：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(0.1％TFA)(在5.0％乙醇(0.1％TFA)下保持8分鐘)；檢測器：UV220/254nm。純化得到73mg(36.5％)呈白色固體狀的化合物I-148。MS(ES):m/z566(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):0.62(s,3H),0.83(s,3H),1.02(m,3H),1.24(m,1H),1.51(m,4H),1.81(d,6H),2.82(s,3H),3.31(s,1H),3.75(m,1H),4.31(d,1H),4.96(d,1H),7.31(s,1H),7.41(m,3H),7.55(d,2H),8.01(s,1H)。實例24：合成(R)-2-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-149)和實例25：合成(S)-2-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-150)。合成化合物24.2.以類似于化合物17.4的方式，用4-氟苯酚替代苯酚來制備2-(4-氟苯氧基)-2-苯基乙-1-醇(24.2)。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率(粗)為約31％。合成化合物24.5.以類似于化合物14.5的方式制備24.5。分離得到白色固體，從1.7所得的產(chǎn)率為28％。純化化合物I-149和化合物I-150.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離24.5的對映異構(gòu)體(140mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(在15.0％乙醇下保持30分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得48.1mg白色固體產(chǎn)物?；衔颕-149的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z550(M+H)+,591(M+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):1.79(s,6H),278(s,3H),4.20(dd,J＝14.7,8.7,1H),4.36(dd,J＝14.7,3.9,1H),5.65(m,1H),6.77-6.89(m,4H),7.29-7.53(m,6H),7.99(s,1H)。化合物I-150的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z550(M+H)+,591(M+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.79(s,6H),28(s,3H),4.20(dd,J＝14.7,8.7,1H),4.36(dd,J＝14.7,3.9,1H),5.65(m,1H),6.77-6.89(m,4H),7.29-7.53(m,6H),7.99(s,1H)。實例26：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-[[(1S,2S)-2-甲基環(huán)己基]氧基]-2-苯基乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-152)。合成化合物26.1.以類似于14.2的方式，用甲基環(huán)己-1-醇替代2,2,2-三氟乙-1-醇來制備26.1。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率18％。合成化合物26.4.以類似于14.5的方式制備26.4。分離得到白色固體，從1.7所得的產(chǎn)率為約34％。純化化合物I-152.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離26.4的對映異構(gòu)體(110mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.2％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在2.0％乙醇(0.2％TEA)下保持20分鐘)；檢測器：UV220/254nm。純化得到58.7mg(53％)呈白色固體狀的化合物I-152。MS(ES):m/z552(M+H)+,615(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.76(d,J＝6.3,2H),0.86(d,J＝6.62H),1.07(m,2H),1.50(m,5H),1.81(s,6H),2.00(d,J＝14.1,1H),2.80(m,4H),3.91(m,1H),4.17(m,1H),5.09(m,1H),7.29-7.49(m,6H),8.00(s,1H)。實例27：合成2-[1-[(2R)-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-155)。合成化合物27.2.以類似于14.2的方式，用4,4-二氟環(huán)己-1-醇替代2,2,2-三氟乙-1-醇來制備化合物27.2。分離得到黃色油狀物，產(chǎn)率18％。合成化合物I-155.以類似于化合物14.5的方式制備化合物I-155。分離得到無色油狀物，從1.7所得的總產(chǎn)率為2％。MS(ES):m/z574(M+H)+,596(M+Na)+,637(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,CD3CN):δ1.54-1.74(m,8H),1.77(d,6H),2.78(s,3H),3.43(s,1H),3.78-3.84(m,1H),4.21-4.25(m,1H),4.91-4.95(m,1H),7.27(s,1H),7.37-7.52(m,5H),7.90(s,1H)。實例28：合成2-[1-[(2R)-2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-160)和實例29：合成2-[1-[(2S)-2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-161)。合成化合物28.2.以類似于17.4的方式，用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚替代苯酚來制備2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2-苯基乙-1-醇(28.2)。分離得到白色固體，從17.2所得的產(chǎn)率為25％。合成化合物28.5.以類似于14.5的方式，用28.2替代14.2來制備化合物28.5。分離得到白色固體，從1.7所得的產(chǎn)率為約32％。純化化合物I-160和I-161.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離28.5的對映異構(gòu)體(148mg，0.25mmol)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(0.1％TFA)(在30％乙醇下保持70分鐘)；檢測器：220/254nm。收集滯留時間為49.5分鐘的洗脫份，并且在真空中濃縮，得到0.019g(26％)呈白色固體狀的I-160。收集滯留時間為42.0分鐘的洗脫份，并且在真空中濃縮，得到0.023g呈白色固體狀的I-161?；衔颕-160的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z598(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.76(s,6H),2.75(s,3H),4.22(m,1H),4.45(m,1H),5.80(d,J＝11.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(m,8H),7.64(s,1H),7.84(s,1H),7.98(s,1H),9.17(s,1H)?；衔颕-161的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z598(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.76(d,J＝1.8Hz,6H),2.74(s,3H),4.26(dd,J＝9.0Hz,15.0Hz,1H),4.44(dd,J＝3.9Hz,14.7Hz,1H),5.81(dd,J＝3.6Hz,8.4Hz,1H),7.06(m,2H),7.27-7.52(m,8H),7.68(s,1H),7.80(s,1H),7.97(d,J＝0.6Hz,1H),9.18(s,1H)。實例29：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-苯基乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-162)。合成化合物29.2.以類似于14.2的方式，用氧雜環(huán)己烷-4-純替代2,2,2-三氟乙-1-醇來制備(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-苯基乙-1-醇(29.2)。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率21％。合成化合物29.5.以類似于14.5的方式，用29.2替代14.2來制備29.5。分離得到白色固體，從1.7所得的產(chǎn)率為80％。純化化合物I-162.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)再純化29.5(150mg，0.28mmol，1.00當(dāng)量)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(含0.1％TFA；在13分鐘內(nèi)保持于30％乙醇下)；檢測器：220/254nm。收集滯留時間為8.5分鐘的洗脫份。此洗脫份得到0.050g呈白色固體狀的I-162。MS(ES):m/z540(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.20(m,2H),1.70(m,8H),2.80(s,3H),3.21-3.50(m,5H),3.82(s,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.91(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(m,6H),8.24(s,1H),12.44(s,1H)。實例30：2-[1-[(2R)-2-(2-羥基乙氧基)-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-169)。合成化合物30.2.以類似于合成化合物14.2的方式從2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇制備化合物30.2。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率5％。合成化合物30.4.以類似于化合物14.4的方式制備化合物30.4。分離得到黃色固體，從化合物30.2和1.7所得的總產(chǎn)率為40％。合成化合物30.5.向25mL圓底燒瓶中放置30.4(150mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、AcOH(4mL)和水(1mL)。在35℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用PE/EA(2:1)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(100mg)：管柱：手性柱(CHIRALPAK)AD-HSFC，5×25cm，5μm；移動相：己烷(0.2％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在10％乙醇(0.2％TEA)下保持17分鐘)；檢測器：UV220/254nm。收集滯留時間為12.9分鐘的洗脫份。濃縮得到25mg(17％)呈白色固體狀的30.5。合成化合物30.6.向25mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(5mL)、30.5(20mg，0.04mmol，1.00當(dāng)量)和CF3COOH(1.5mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。純化得到0.020g呈無色油狀的(粗)30.6。合成化合物I-169.向25mL圓底燒瓶中放置甲醇(5mL)、30.6(20mg，0.03mmol，1.00當(dāng)量)和碳酸鉀(30mg，0.22mmol，6.46當(dāng)量)。在室溫下攪拌溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(30mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(50mMNH4CO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到45.0％，在2分鐘內(nèi)升到95.0％，在2分鐘內(nèi)降到5.0％)；檢測器：UV254/220nm。此程序得到0.013g(77％)呈白色固體狀的化合物I-169。MS(ES):m/z500(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.80(s,6H),2.80(s,3H),3.39-3.49(m,3H),3.59(q,J＝6.0Hz,2H),4.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.15(m,1H),7.27(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝6.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.97(s,1H)。實例31：合成2-(1-((R)-2-((R)-3-羥基-2-甲基丙氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-170)和實例32：合成2-(1-((R)-2-((S)-3-羥基-2-甲基丙氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-171)。合成化合物31.2.向50mL三頸圓底燒瓶中放置2-甲基丙烷-1,3-二醇(20g，221.92mmol，1.00當(dāng)量)和4-甲基苯-1-磺酸(11mg，0.06mmol)。接著在0℃下添加3,4-二氫-2H-吡喃(5g，59.44mmol，0.27當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到6.9g(18％)呈淡黃色液體狀的2-甲基-3-(氧雜環(huán)己烷-2-基氧基)丙-1-醇。合成化合物31.3.以類似于合成化合物14.2的方式從31.2制備化合物31.3。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率5％。合成化合物31.7.以類似于化合物30.6的方式制備化合物31.7。分離得到無色油狀物，從31.3和1.7所得的總產(chǎn)率為30％。合成化合物I-170和I-171.向50mL圓底燒瓶中放置甲醇(5mL)、化合物31.7(100mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)和甲烷過氧酸鉀(potassiummethaneperoxoatepotassium)(50mg，0.36mmol，2.24當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(100mg)：管柱：XBridgePrepC18OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在2分鐘內(nèi)10％CH3CN升到27％，在15分鐘內(nèi)保持于27％下，在2分鐘內(nèi)升到95％，在2分鐘內(nèi)降到10％)；檢測器：UV254/220nm。純化得到0.024g(57％)呈白色固體狀的化合物I-170(tR＝10.28分鐘)和0.023g(57％)也呈白色固體狀的化合物I-171(tR＝11.62分鐘)?；衔颕-170的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z528(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.74-0.81(m,3H),1.81(m,7H),2.83(s,3H),3.24(m,4H),3.88(m,1H),4.20(m,1H),7.28(s,1H),7.35(m,1H),7.44(m,4H),7.98(s,1H)。化合物I-171的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z528(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.74-0.81(m,3H),1.81(m,7H),2.83(s,3H),3.24(m,4H),3.88(m,1H),4.20(m,1H),7.28(s,1H),7.35(m,1H),7.44(m,4H),7.98(s,1H)。實例32：合成2-(1-((R)-2-(((1S,3S)-3-羥基環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-172)和實例33：2-(1-((R)-2-(((1S,3R)-3-羥基環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-173)。合成化合物32.6.以類似于合成化合物30.6的方式從32.1和1.7制備化合物32.6。分離得到無色油狀物，從1.7所得的總產(chǎn)率為14％(從32.1所得的總產(chǎn)率為1％)。合成化合物I-172和I-173.向50mL圓底燒瓶中放置甲醇(5mL)、化合物32.6(100mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)和碳酸鉀(80mg，0.58mmol，3.76當(dāng)量)。在室溫下攪拌溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(100mg)：管柱：XBridgePrepC18OBD，5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)17.0％CH3CN升到40.0％，在2分鐘內(nèi)升到95.0％，在2分鐘內(nèi)降到17.0％)；檢測器：UV254nm、220nm。純化得到17.2mg(42％)呈白色固體狀的化合物I-172和16.1mg(40％)也呈白色固體狀的化合物I-173?；衔颕-172的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z554(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.88(m,1H),1.20(m,3H),1.35(m,1H),1.60(m,2H),1.80(m,6H),2.10(m,1H),2.83(s,3H),3.20(m,1H),3.60(m,1H),3.80(m,1H),4.20(m,1H),5.00(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝6.8,14.4Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H)?；衔颕-173的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z554(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.20(m,3H),1.35(m,2H),1.55(m,2H),1.82(m,6H),2.04(m,1H),2.84(s,3H),3.47(d,J＝12.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.70(m,1H),4.33(d,J＝12.8Hz,1H),5.05(m,1H),7.28(s,1H),7.35(t,J＝6.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.99(s,1H)。實例33：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-[(3R)-氧雜環(huán)戊烷-3-基氧基]-2-苯基乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-186)。合成化合物33.4.以類似于合成化合物14.4的方式從33.1制備化合物33.4。分離得到白色固體，從33.1所得的總產(chǎn)率為6％。合成化合物I-186.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(5mL)、化合物33.4(120mg，0.21mmol，1.00當(dāng)量)和三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行急驟制備型HPLC(IntelFlash-1)再純化由此獲得的產(chǎn)物(100mg)：管柱：C18硅膠；移動相：在25分鐘內(nèi)乙腈：水＝0:100增到乙腈：水＝100:0；檢測器：UV254nm。純化得到72.7mg(67％)呈白色固體狀的化合物I-186。MS(ES):m/z526(M+H)+,548(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.59-1.60(m,6H),δ1.64-1.67(m,2H),2.70(s,3H),3.27-3.32(m,1H),3.40-3.43(m,1H),3.49-3.55(m,2H),3.70-3.78(m,1H),3.92(s,1H),4.05-4.11(m,1H),4.77-4.80(m,1H),7.28-7.39(m,6H),8.19(s,1H)。實例34：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-[(3S)-氧雜環(huán)戊烷-3-基氧基]-2-苯基乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-227)。合成化合物34.4.以類似于合成化合物33.4的方式合成化合物34.4。分離得到白色固體，從34.1所得的總產(chǎn)率為12％。合成化合物I-227.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(5mL)、34.4(170mg，0.29mmol，1.00當(dāng)量)和三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行急驟制備型HPLC(IntelFlash-1)再純化由此獲得的產(chǎn)物(120mg)：管柱：C18硅膠；移動相：在29分鐘內(nèi)乙腈：水＝0:100增到乙腈：水＝100:0；檢測器，UV254nm。純化得到53.3mg(35％)呈白色固體狀的化合物I-227。MS(ES):m/z526(M+H)+,548(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.59-1.60(m,6H),1.64-1.67(m,2H),2.83(s,3H),3.60-3.72(m,4H),3.81-3.88(m,1H),4.11-4.25(m,2H),4.89-4.95(m,1H),7.28(s,1H),7.33-7.37(m,1H),7.43(t,J＝7.6,2H),7.51(d,J＝7.2,2H),7.98(s,1H)。實例35：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基哌啶-1-基)羰氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-228)。合成化合物35.5.向250mL圓底燒瓶中放置哌啶-4-醇(4g，39.55mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(100mL)中的溶液、TEA(12g，118.59mmol，3.00當(dāng)量)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(16g，58.21mmol，1.47當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。濾除固體。經(jīng)無水硫酸鈉干燥濾液并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到1.1g(8％)呈無色油狀的4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]哌啶。合成化合物35.6.向50mL圓底燒瓶中放置4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]哌啶(1.00g，2.95mmol，1.00當(dāng)量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液、三乙胺(780mg，7.71mmol，2.62當(dāng)量)、碳酸雙三氯甲酯(2.07g，6.98mmol，2.37當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，隨的將其用40mLDCM稀釋并且用3×15mL水和2×20mL氯化鈉(飽和)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)溶液并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅膠管柱上。純化得到1.15g(97％)呈淡黃色油狀的35.6。合成化合物35.1.向中間物1.7(1.5g，3.72mmol，1.00當(dāng)量)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加碳酸鉀(1.54g，11.14mmol，3.00當(dāng)量)和2-溴-1-苯基乙-1-酮(770mg，3.87mmol，1.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用2×40mL氯化鈉(飽和)洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.8g(93％)呈白色固體狀的35.1。合成化合物35.2.向50mL圓底燒瓶中放置35.1(1.5g，2.88mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(15mL)中的溶液和(R)-CBS(239mg，0.86mmol，0.30當(dāng)量)。此后在攪拌下經(jīng)8小時逐滴添加BH3-THF(4mL，1.50當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加15mLNH4Cl(飽和)淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用2×30mL氯化鈉(飽和)洗滌所得混合物。干燥并濃縮混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅膠管柱上。純化得到1.4g(93％)呈白色固體狀的35.2。合成化合物35.3.通過在以下條件下進(jìn)行制備型SFC分離化合物35.2的對映異構(gòu)體(1.4g，2.67mmol，1.00當(dāng)量)：管柱：PhenomenexLux5uCellulose-3，5×25cm，5μm；移動相：CO2(80％)、甲醇(20％)；檢測器：UV254nm。純化得到0.98g呈白色固體狀的35.3。合成化合物35.7.在0℃下于N2下，向35.3(300mg，0.57mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加氫化鈉(69mg，1.73mmol，3.00當(dāng)量，60％)。攪拌混合物30分鐘，接著添加35.6(238mg，0.59mmol，1.50當(dāng)量)于四氫呋喃(3mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用2×20mL氯化鈉(飽和)洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:6)的硅膠管柱上。純化得到360mg(71％)呈白色固體狀的35.7。合成化合物35.8.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?5mL圓底燒瓶中放置35.7(140mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol，0.15當(dāng)量)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(85mg，0.24mmol，1.51當(dāng)量)和甲苯(5mL)。在110℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:40)的硅膠管柱上。純化得到100mg(72％)呈無色油狀的35.8。合成化合物35.9.向50mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(5mL)和35.8(100mg，0.11mmol，1.00當(dāng)量)。此后分?jǐn)?shù)份添加TBAF(33mg，0.13mmol，1.11當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加0.5mL水淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到50mg(69％)呈黃色油狀的35.9。合成化合物35.10.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(5mL)、35.9(50mg，0.08mmol，1.00當(dāng)量)和三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱上。純化得到40mg呈無色油狀的(粗)35.10。合成化合物I-228.向50mL圓底燒瓶中放置35.10(40mg，0.06mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(21mg，0.15mmol，2.58當(dāng)量)和甲醇(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。濾除固體。用TFA將濾液的pH值調(diào)整到6。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱上。純化得到22.7mg(66％)呈白色固體狀的化合物I-228。MS(ES):m/z583(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.05-1.40(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.80(s,6H),2.84(s,3H),3.03-3.23(m,2H),3.50-4.16(m,4H),4.33-4.43(m,1H),6.19-6.22(m,1H),7.29(s,1H),7.36-7.51(m,5H),7.99(s,1H)。實例36：合成2-[1-[(2R)-2-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-184)。以類似于實例31的方式制備化合物I-184。純化：用二氯甲烷/甲醇(40:1)展開(develop)薄層色譜。分離得到白色固體，從36.1所得的總產(chǎn)率為0.17％。MS(ES):m/z514(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.94(s,3H),1.75-1.78(d,6H),2.77(s,3H),3.42-3.47(m,2H),3.87-3.95(m,1H),4.11-4.17(m,1H),4.94-4.98(m,1H),7.24-7.50(m,6H),7.94(s,1H)。實例37：合成2-[1-[(2R)-2-[[(2S)-1-羥基丙-2-基]氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-185)。以類似于實例31的方式合成化合物I-185。分離得到白色固體，從37.1所得的總產(chǎn)率為0.061％。MS(ES):m/z514(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.94(s,3H),1.76(s,6H),2.76(s,3H),3.42-3.48(m,2H),3.89-3.97(m,1H),4.08-4.14(m,1H),5.03-5.08(m,1H),7.24-7.45(m,6H),7.94(s,1H)。實例38：合成中間物38.6.合成化合物38.4.以類似于合成化合物14.4的方式從38.1制備化合物38.4。分離得到白色固體，從1.7所得的總產(chǎn)率為16％(從38.1所得的總產(chǎn)率為1.1％)。也分離得到副產(chǎn)物38.5。合成化合物38.6.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離38.4的對映異構(gòu)體(240mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC(SFC)，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在25.0％乙醇下保持25分鐘)；檢測器：UV220/254。獲得160mg白色固體產(chǎn)物。實例39：合成2-[1-[(2R)-2-[(2R)-2-羥基丙氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-179)和實例40：2-[1-[(2R)-2-[(2S)-2-羥基丙氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-178)。合成化合物39.1.向100mL三頸圓底燒瓶中放置38.6(160mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(20mL)和Et3N(54.1mg，0.54mmol，2.00當(dāng)量)。此后分?jǐn)?shù)份添加氯(甲基)鎂(0.26mL，3M)。在-50℃下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加20mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅膠管柱上。純化得到40mg(26％)呈白色固體狀的39.1。合成化合物39.2.向25mL圓底燒瓶中放置39.1(40mg，0.07mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(10mL)和NaBH4(2.6mg，0.07mmol，0.98當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用2×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在烘箱中于減壓下干燥。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到30mg(75％)呈白色固體狀的39.2。合成化合物39.3.向25mL圓底燒瓶中放置39.2(30mg，0.05mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過用二氯甲烷/甲醇(20:1)展開薄層色譜來純化殘余物，得到20mg(74％)呈白色固體狀的39.3。解析化合物I-179和I-178.通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化39.3的對映異構(gòu)體(20mg)：管柱：XBridgePrep苯基OBD5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到95.0％，在2分鐘內(nèi)保持于95.0％下，接著在2分鐘內(nèi)降到5.0％)；檢測器：UV254/220nm。純化得到6.7mg(34％，tR＝8.55分鐘)呈白色固體狀的化合物I-179和2.3mg(12％，tR＝9.47分鐘)呈白色固體狀的化合物I-178。化合物I-179的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z514(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.94(d,J＝6.3Hz,3H),1.75(s,6H),2.76(s,3H),3.05(m,1H),3.76(m,1H),3.92(m,1H),4.16(m,1H),7.22-7.46(m,6H),7.92(s,1H)。化合物I-178的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z514(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.94(d,J＝6.3Hz,3H),1.75(s,6H),2.76(s,3H),3.05(m,1H),3.76(m,1H),3.94(m,1H),4.16(m,1H),7.22-7.48(m,6H),7.93(s,1H)。實例40：合成2-[1-[(2R)-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-175)。合成化合物40.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?5mL圓底燒瓶中放置中間物38.6(160mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)、Et3N(54.1mg，0.54mmol，2.00當(dāng)量)。此后在攪拌下于-78℃下逐滴添加氯(甲基)鎂(0.26mL，3M)。在-50℃下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加10mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到40mg(26％)呈白色固體狀的40.1。合成化合物I-175.向25mL圓底燒瓶中放置化合物40.1(40mg，0.07mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅膠管柱上。純化得到23.4mg(65％)呈白色固體狀的化合物I-175。MS(ES):m/z528(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.97(s,3H),1.03(s,3H),1.77(s,6H),2.76(s,6H),3.00(d,J＝9.0Hz,1H),3.13(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(dd,J＝14.4,9.0Hz,1H),4.19(dd,J＝14.4,3.9Hz,1H),7.24-7.44(m,6H),7.92(s,1H)。實例41：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-(2-氧代丙氧基)-2-苯基乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-229)。合成化合物41.1.以類似于化合物I-121(實例4)的方式制備化合物I-229。分離得到100mg(46％)呈白色固體狀的41.1。合成化合物41.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL三頸圓底燒瓶中放置41.1(100mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)和四氫呋喃(10mL)。此后在攪拌下于-50℃下逐滴添加氯(甲基)鎂(3M)(0.05mL，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到55mg(59％)呈白色固體狀的41.2。合成化合物41.3.向10mL圓底燒瓶中放置三氟乙酸(1mL)、41.2(55mg，0.10mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(5mL)。在室溫下攪拌溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到10mg(20％)呈白色固體狀的41.3。合成化合物I-229.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(1g)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(0.1％TFA)(在30分鐘內(nèi)保持于15％乙醇(0.1％TFA)下)；檢測器：UV220/254nm。純化得到3.0mg(30％)呈白色固體狀的化合物I-229。MS(ES):m/z512(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.82(s,6H),1.98(s,3H),2.81(s,3H),3.88-4.07(m,3H),4.26(d,1H),4.94(m,1H),7.37(s,1H),7.38-7.49(m,5H),7.98(s,1H)。實例42：合成中間物42.1.合成中間物42.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置19.2(1.6g，6.83mmol，1.84當(dāng)量)、四氫呋喃(60mL)、DIAD(1.5g，7.42mmol，1.99當(dāng)量)、PPh3(1.9g，7.24mmol，1.95當(dāng)量)和1.7(1.5g，3.72mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。純化得到1g(43％)呈白色固體狀的中間物42.1。實例43：合成2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-163)。合成化合物43.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL三頸圓底燒瓶中放置中間物42.1(500mg，0.81mmol，1.00當(dāng)量)和四氫呋喃(25mL)。此后在攪拌下于-78℃下逐滴添加氯(甲基)鎂(0.52mL，3M)。在-50℃下于液氮浴中攪拌所得溶液4小時。接著通過添加10mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到125mg(24％)呈白色固體狀的43.1。合成化合物I-163.以類似于實例14的方式從43.1制備化合物I-163。純化條件：通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化43.3的對映異構(gòu)體(40mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在20.0％乙醇下保持12分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得6.8mg(白色固體狀)產(chǎn)物，從42.1.所得的總產(chǎn)率為0.13％。MS(ES):m/z568(M+H)+,590(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.91(s,3H),1.03(m,2H),1.21-1.42(m,6H),1.61(s,6H),2.69(s,3H),3.03(m,1H),3.61-4.07(m,3H),4.82(m,1H),7.28-7.37(m,6H),8.17(s,1H)。實例44：合成2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-168)。以類似于實例43的方式制備化合物I-168。分離得到白色固體，從42.1所得的總產(chǎn)率為5.1％。MS(ES):m/z568(M+H)+,590(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.81(s,3H),0.99(m,1H),1.14(m,2H),1.25-1.61(m,5H),1.78(m,6H),2.77(s,3H),3.51(m,1H),3.71(m,1H),4.33(m,1H),4.92(m,1H),7.25-7.47(m,6H),7.95(s,1H)。實例45：合成中間物45.2.合成化合物45.1.以類似于合成I-120(實例2)的方式從2-(三丁基錫烷基)噁唑和42.1制備化合物45.1。分離得到白色固體，產(chǎn)率45％。合成中間物45.2.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離外消旋45.1的對映異構(gòu)體(220mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TEA)和IPA(在25.0％IPA下保持40分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得80mg(白色固體狀)產(chǎn)物。實例46：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-164)。合成46.1.向50mL圓底燒瓶中放置中間物45.2(40mg，0.07mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(10mL)和NaBH4(3.7mg，0.10mmol，1.53當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，隨的將其在真空下濃縮。通過用乙酸乙酯/石油醚(1:5)進(jìn)行制備型TLC純化殘余物，得到35mg(87％)呈白色固體狀的46.1。合成化合物I-164.以類似于化合物2.5的方式從46.1制備化合物I-164。分離得到白色固體，從46.1所得的產(chǎn)率為28％。純化條件：通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(30mg)：管柱：XBridgeShieldRP18OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在14分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到50.0％)；檢測器：UV254/220nm。純化得到9mg呈白色固體狀的化合物I-164(tR＝7.86分鐘)。MS(ES):m/z554(M+H)+,576(M+Na)+,617(M+Na+CH3CN)+。實例47：合成2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-氨基環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-166)和實例48：合成2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-氨基環(huán)己基)氧基)-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-167)。合成化合物47.1.向50mL圓底燒瓶中放置中間物45.2(40mg，0.07mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇/NH3(10mL)、乙酸(4mg，0.07mmol，1.01當(dāng)量)和NaBH3CN(8mg，0.13mmol，1.93當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，隨的將其在真空下濃縮。通過用DCM/甲醇(1:20)進(jìn)行制備型TLC純化殘余物，得到26mg(65％)呈白色固體狀的47.1。合成化合物47.2.以類似于化合物2.5的方式從47.1制備化合物47.2。分離得到白色固體，產(chǎn)率64％。合成化合物I-166和I-167.通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))分離47.2的對映異構(gòu)體(15mg)：管柱：XBridgeShieldRP18OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相：水(含50mMNH4HCO3)和CH3CN(在25分鐘內(nèi)20.0％CH3CN升到80.0％)；檢測器：UV254/220nm。獲得0.6mg化合物I-166(tR＝18.73分鐘；白色固體，從47.2所得的產(chǎn)率為5.1％)和0.5mg化合物I-167(tR＝22.06分鐘；白色固體，從47.2所得的產(chǎn)率為1.9％)?；衔颕-166的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z553(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.82-0.86(m,2H),1.09-1.26(m,12H),1.76-1.95(m,10H),2.77(s,3H),3.41-3.70(m,2H),4.96-5.01(m,2H),7.23-7.47(m,6H),7.93(s,1H)?；衔颕-167的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z553(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.18-1.78(m,14H),1.90-1.95(m,1H),2.79(s,3H),2.86-2.91(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.92-3.96(m,1H),4.23(m,1H),4.85-5.04(m,1H),7.25-7.57(m,6H),7.95(s,1H)。實例49：合成中間物49.4.合成化合物49.2.向1.7(1.5g，3.72mmol，1.00當(dāng)量)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加碳酸鉀(1.54g，11.14mmol，3.00當(dāng)量)和2-溴-1-苯基乙-1-酮(770mg，3.87mmol，1.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×30mL乙酸乙酯萃取混合物，并且合并有機(jī)層，用2×40mL氯化鈉(飽和)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.8g(93％)呈白色固體狀的49.2。合成化合物49.3.向50mL圓底燒瓶中放置49.2(1.5g，2.88mmol，1.00當(dāng)量)和(R)-CBS(239mg，0.86mmol，0.30當(dāng)量)于四氫呋喃(15mL)中的溶液。此后在攪拌下于8小時內(nèi)逐滴添加BH3-THF(4mL，1.50當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加15mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取混合物，并且合并有機(jī)層并用2×30mL氯化鈉(飽和)洗滌。在烘箱中于減壓下干燥固體。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅膠管柱上。純化得到1.4g(93％)呈白色固體狀的49.3。合成化合物49.4.通過在以下條件下進(jìn)行制備型SFC分離49.3的對映異構(gòu)體(1.4g，2.67mmol，1.00當(dāng)量)：管柱：PhenomenexLux5uCellulose-3，5×25cm，5μm；移動相：CO2(80％)、甲醇(20％)；檢測器：UV254nm。純化得到0.98g呈白色固體狀的49.4以及0.3g也呈白色固體狀的2-[6-溴-1-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸叔丁酯。實例50：合成2-[1-[(2R)-2-[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-230)。合成化合物50.2.在攪拌下于0℃下經(jīng)30分鐘，向氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽(2g，18.26mmol，1.00當(dāng)量)和氫氧化鈉(1.53g，38.25mmol，2.10當(dāng)量)于水(10mL)和四氫呋喃(25mL)中的溶液中逐滴添加Cbz-Cl(3.27g，19.17mmol，1.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×30mL乙酸乙酯萃取混合物，并且合并有機(jī)層。用2×40mL氯化鈉(飽和)洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅膠管柱上。純化得到2.0g(53％)呈淡黃色液體狀的3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(50.2)。合成化合物50.3.向50mL圓底燒瓶中放置3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(2.15g，10.38mmol，1.00當(dāng)量)、TBSCl(2.34g，15.60mmol，1.50當(dāng)量)、咪唑(1.27g，18.68mmol，1.80當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加30mL水淬滅反應(yīng)物。用3×40mL乙酸乙酯萃取混合物，并且合并有機(jī)層。用2×50mL氯化鈉(飽和)洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到3.0g(90％)呈淡黃色液體狀的3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(50.3)。合成化合物50.4.在0℃下于水/冰浴中，向3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(4.2g，13.06mmol，1.00當(dāng)量)的乙醇(15mL)溶液中添加鈀碳(1.3g，0.30當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮所得混合物，得到2.2g(90％)呈淡黃色液體狀的3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷(50.4)。合成化合物50.5.在攪拌下于0℃下經(jīng)30分鐘，向碳酸雙三氯甲酯(2.38g，8.02mmol，1.50當(dāng)量)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷(1g，5.34mmol，1.00當(dāng)量)的二氯甲烷(5mL)溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘，隨的在攪拌下于0℃下在30分鐘內(nèi)逐滴添加三乙胺(810mg，8.00mmol，1.50當(dāng)量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加20mL碳酸氫鈉(飽和)淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，用2×40mL氯化鈉(飽和)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅膠管柱上。純化得到1.3g(97％)呈淡黃色液體狀的3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羰基氯。合成化合物50.6.向50mL三頸圓底燒瓶中放置49.4(200mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(10mL)中的溶液。此后在0℃下添加氫化鈉(46mg，1.15mmol，3.00當(dāng)量，60％)。在0℃下攪拌所得溶液0.5小時。在攪拌下于0℃下向其中逐滴添加3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羰基氯(142mg，0.57mmol，1.50當(dāng)量)于四氫呋喃(3mL)中的溶液。在室溫下使所得溶液在攪拌下反應(yīng)過夜。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用2×20mL鹽水洗滌所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用PE/EA(6/1)的硅膠管柱上。純化得到220mg(78％)呈白色固體狀的50.6。合成化合物50.7.向經(jīng)氮?dú)獯迪吹?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(10mL)、50.6(310mg，0.42mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(97mg，0.08mmol，0.20當(dāng)量)和2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(181mg，0.51mmol，1.20當(dāng)量)。在油浴中加熱所得溶液到回流過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到0.190g(62％)呈白色固體狀的50.7。合成化合物I-230.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(20mL)、50.7(190mg，0.26mmol，1.00當(dāng)量)和三氟乙酸(4mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時，隨的將其在真空下濃縮。將殘余物溶解于5mL甲醇中。用碳酸鉀將溶液的pH值調(diào)整到10。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(150mg)：管柱：XBridgePrepC18OBD，5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在3分鐘內(nèi)5％CH3CN升到23％，在23％下保持11.5分鐘，接著在2分鐘內(nèi)升到95％，接著在2分鐘內(nèi)降到5％)；檢測器：UV254/220nm。獲得56.5mg(39.5％)呈白色固體狀的I-230。MS(ES):m/z555(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.72-1.75(d,6H),2.79(s,3H),3.37-3.80(m,2H),3.97-4.41(m,4H),6.05-6.09(m,1H),7.24(s,1H),7.29-7.46(m,5H),7.95(s,1H)。實例51：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-[(嗎啉-4-基)羰氧基]-2-苯基乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-231)。合成化合物51.2.向500mL圓底燒瓶中放置碳酸雙三氯甲酯(10.2g，34.37mmol，1.50當(dāng)量)和二氯甲烷(100mL)。此后在攪拌下于0℃下在2分鐘內(nèi)逐滴添加嗎啉(2g，22.96mmol，1.00當(dāng)量)。在攪拌下于0℃下在3分鐘內(nèi)向其中逐滴添加TEA(4.2g，41.51mmol，1.81當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加100mL水洗滌反應(yīng)物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物。濾除固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到2.238g(65％)呈淡黃色油狀的嗎啉-4-羰基氯。合成化合物I-231.以類似于I-133(實例9)的方式從51.3和2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑制備化合物I-231。分離得到白色固體，總產(chǎn)率9％。MS(ES):m/z569(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.84(d,J＝6Hz),2.87(s,3H),3.15-3.64(m,8H),4.11-4.17(m,1H),4.41-4.45(m,1H),6.27-6.30(m,1H),7.32(s,1H),7.38-7.52(m,5H),8.03(s,1H)。實例52：合成2-[1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-232)。以類似于I-133(實例9)的方式制備化合物I-232。分離得到白色固體，從1.7所得的總產(chǎn)率為33％。MS(ES):m/z470(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.79(s,6H),2.78(s,3H),3.11-3.16(t,2H),3.84(s,1H),4.16-4.19(t,J＝6.8Hz,2H),6.83-6.89(m,2H),6.71-6.27(m,2H),7.27(s,1H),7.97(s,1H)。實例53：合成2-[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-176)。合成化合物53.2.向250mL三頸圓底燒瓶中放置2-環(huán)己基乙-1-醇(3g，23.40mmol，1.00當(dāng)量)、咪唑(2g，29.41mmol，1.26當(dāng)量)、PPh3(8g，30.50mmol，1.30當(dāng)量)、四氫呋喃(60mL)和I2(7.7g，30.31mmol，1.30當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著通過添加100mL碳酸氫鈉(飽和)淬滅反應(yīng)物。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用石油醚的硅膠管柱上。純化得到4.4g(79％)呈無色油狀的(2-碘乙基)環(huán)己烷。合成化合物I-176.以類似于I-133實例9的方式合成化合物I-176。分離得到白色固體，從1.7所得的總產(chǎn)率為34％。MS(ES):m/z446(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ0.94(m,2H),1.27(m,5H),1.63(m,12H),2.73(s,3H),3.85(t,2H),7.36(s,1H),8.19(s,1H),12.34(brs,1H)。實例54：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-233)。合成化合物54.2.向50mL三頸圓底燒瓶中放置FeCl3(800mg，4.94mmol，0.10當(dāng)量)。此后在0℃下添加氧雜環(huán)己烷-4-醇(5g，48.96mmol，1.00當(dāng)量)。在攪拌下于0℃下向其中逐滴添加環(huán)氧乙烷(20mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:1)的硅膠管柱上。純化得到2.25g呈無色油狀的(粗)2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙-1-醇(54.2)。合成化合物I-233.以類似于化合物14.5的方式制備化合物I-233。分離得到白色固體，從1.7所得的總產(chǎn)率為11％。純化：用二氯甲烷/甲醇(30:1:0.15)展開薄層色譜。MS(ES):m/z464(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(1H,s),7.29(1H,s),4.17-4.15(2H,t,J＝4.4Hz),3.87-3.85(2H,t,J＝4.4Hz),3.79-3.75(2H,m),3.61-3.58(1H,m),3.50-3.33(2H,m),2.82(3H,s),1.81(8H,s),1.53-1.31(2H,m)。實例55：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-234)。以類似于化合物14.5的方式從1.7和2-(丙-2-基氧基)乙-1-醇制備化合物I-234。分離得到白色固體，從1.7所得的總產(chǎn)率為12％。純化：用二氯甲烷/甲醇(40:1)進(jìn)行制備型TLC。MS(ES):m/z423(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.09-1.11(d,6H),1.87(s,6H),2.84(s,3H),3.57-3.63(m,1H),3.72-3.76(t,2H),4.03-4.10(t,2H),7.26(s,1H),7.68(s,1H)。實例56：合成中間物56.2.合成化合物56.1.向250mL圓底燒瓶中放置1.7(4g，9.92mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100mL)和三氟乙酸(20mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮混合物。純化得到3.3g呈白色固體狀的(粗)56.1。合成中間物56.2.向250mL圓底燒瓶中放置56.1(3.3g，9.51mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(60mL)、咪唑(775mg，10.37mmol，1.2當(dāng)量)和TBDMSCl(1.7g，11.26mmol，1.18當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于硅膠管柱上并且用PE/EA(10/1)洗脫，得到3.9g(89％)呈白色固體狀的56.2。實例57：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-159)。合成化合物57.2.向1000mL三頸圓底燒瓶中放置DMSO(400mL)和氫化鈉(7g，175.00mmol，1.19當(dāng)量，60％)。此后添加S,S-二甲基甲烷亞磺酰碘(38g，172.67mmol，1.18當(dāng)量)。在40℃攪拌混合物1小時。在攪拌下于15℃下向其中逐滴添加2-甲氧基苯甲醛(20g，146.90mmol，1.00當(dāng)量)于DMSO(100mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著通過添加400mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用1000mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用1000mLH2O洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。純化得到14g(63％)呈黃色油狀的2-(2-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷。合成化合物57.3.使用與制備54.2相同的方法制備57.3。分離得到白色固體，產(chǎn)率33％。合成化合物57.5.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離57.3的對映異構(gòu)體(8.5g)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和HPLC級乙醇(在5％乙醇下保持12分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得3.3g57.5(tR＝8分鐘)。合成化合物57.6.向500mL三頸圓底燒瓶中放置56.2(3g，6.50mmol，1.00當(dāng)量)、57.5(2.73g，12.98mmol，2.00當(dāng)量)、四氫呋喃(150mL)和DIAD(1.97g，9.74mmol，1.50當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加PPh3(2.55g，9.72mmol，1.50當(dāng)量)于四氫呋喃(50mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。純化得到4.2g呈黃色固體狀的(粗)57.6。合成化合物57.7.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置57.6(4.2g，6.42mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(100mL)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(3.44g，9.61mmol，1.50當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(740mg，0.64mmol，0.10當(dāng)量)。在110℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:25)的硅膠管柱上。純化得到1.15g呈黃色固體狀的(不純)57.7。合成化合物I-159.向100mL圓底燒瓶中放置57.7(1.15g，1.79mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(20mL)和TBAF·3H2O(306mg，0.97mmol，0.54當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到583mg(62％)呈白色固體狀的化合物I-159。MS(ES):m/z528(M+H)+,550(M+Na)+,591(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.98(d,3H),1.01(d,3H),1.72(s,3H),1.76(s,3H),1.77(s,3H),3.47(m,1H),3.78(s,3H),4.04(m,2H),4.84(m,1H),6.95-7.93(m,6H)。實例58：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-174)。使用實例4的方法從化合物I-158制備化合物I-174。純化：用二氯甲烷/甲醇(20:1)展開薄層色譜。分離得到白色固體，產(chǎn)率52％。MS(ES):m/z527(M+H)+,549(M+Na)+。1HNMR(300MHZ,CD3OD):δ1.07(m,6H),1.76-1.77(d,6H),2.75(s,3H),3.41-3.51(m,1H),3.77(s,3H),3.97-4.12(m,2H),5.28-5.33(m,1H),6.85-6.88(d,1H),6.94-6.99(t,1H),7.19-7.24(m,2H),7.47-7.50(d,1H),7.93(s,1H)。實例59：合成1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-3-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)-1-氧代丙-2-基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-235)。使用實例4的方法從化合物I-158和嗎啉制備化合物I-235。純化：在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))：管柱：XBridgePrep苯基OBD，5μm，19×150mm；移動相，水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到95.0％，在2分鐘內(nèi)保持于95.0％下，在2分鐘內(nèi)降到5.0％)；檢測器：UV254nm、220nm。獲得34.2mg(60％)化合物I-235。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.03-1.08(m,6H),1.77(s,6H),2.82(s,3H),3.44-3.66(m,9H),3.85(s,3H),4.08-4.24(m,2H),5.38(m,1H),6.89-7.03(m,2H),7.29(m,2H),7.51(m,1H),7.99(s,1H)。MS(ES):m/z619(M+Na)+。實例60：合成N-乙基-2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-236)。使用實例4的方法從化合物I-158和乙胺鹽酸鹽制備化合物I-236。純化：在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))：管柱：XBridgePrep苯基OBD，5μm，19×150mm；移動相，水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到95.0％，在2分鐘內(nèi)保持于95.0％下，在2分鐘內(nèi)降到5.0％)；檢測器：UV254nm、220nm。MS(ES):m/z577(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.13-1.15(m,9H),1.77(d,6H),2.79(s,3H),3.26(m,2H),3.52(m,1H),3.81(s,3H),4.10(m,2H),5.34(m,1H),6.89-7.01(m,2H),7.29(m,2H),7.51(m,1H),7.97(s,1H)。實例61：合成3-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-237)。使用實例4的方法從化合物I-158和氮雜環(huán)丁烷制備化合物I-237。純化：在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到38.3mg(48％)呈白色固體狀的化合物I-237。MS(ES):m/z568(M+H)+,589(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.05(t,6H),1.76(s,6H),2.19-2.27(m,2H),2.83(s,3H),3.41-3.55(m,1H),3.85(s,3H),4.06-4.17(m,6H),5.35-5.39(t,1H),6.94-7.04(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.50-7.51(d,1H),7.99(s,1H)。實例62：合成1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-3-[2-甲基-1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-238)。使用實例4的方法從化合物I-158和吡咯烷制備化合物I-238。純化：在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到41.6mg(50％)呈白色固體狀的化合物I-238。MS(ES):m/z603(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.03-1.07(m,6H),1.77-1.82(m,10H),2.80(s,3H),3.09-3.15(m,2H),3.46-3.56(m,3H),3.86(s,3H),4.15(brs,2H),5.35-5.39(t,1H),6.95-7.04(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.50-7.52(d,1H),7.99(s,1H)。實例63：合成1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-3-[2-甲基-1-氧代-1-(哌啶-1-基)丙-2-基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-239)。使用實例4的方法從化合物I-158和哌啶制備化合物I-239。純化：在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到41.6mg(49％)呈白色固體狀的化合物I-239。MS(ES):m/z617(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.02(m,6H),1.29-1.41(m,2H),1.41-1.95(m,10H),2.81(s,3H),3.45-3.61(m,3H),3.87(s,3H),4.10-4.24(m,1H),5.38-5.39(m,1H),6.95-7.04(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.43-7.65(m,1H),8.03(s,1H)。實例64：合成N-甲烷磺?；?2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-240)。使用實例4的方法從化合物I-158和甲烷磺酰胺制備化合物I-240。純化：在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到13.6mg(16％)呈白色固體狀的化合物I-240。MS(ES):m/z605(M+H)+,627(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.80-0.94(m,6H),1.67-1.68(d,6H),2.75(s,3H),3.15(s,3H),3.35-3.43(m,1H),3.70(s,3H),3.97-3.99(m,1H),5.20-5.26(m,1H),6.79-6.82(d,1H),6.88-6.93(t,1H),7.13-7.17(m,2H),7.41-7.43(d,2H),7.87(s,1H)。實例65：3-[1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-241)。合成化合物65.1.使用實例4的方法從化合物I-158和3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷制備化合物65.1，但其中在50℃下的微波照射作為熱源。純化：在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到100mg(50％)呈白色固體狀的化合物65.1。合成化合物I-241.向50mL圓底燒瓶中放置65.1(100mg，0.14mmol，1.00當(dāng)量)、氧雜環(huán)戊烷(10mL)和TBAF(37.4mg，0.14mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30:1)的硅膠管柱上。純化得到53.6mg(64％)呈白色固體狀的化合物I-241。MS(ES):m/z605(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.03-1.07(m,6H),1.74-1.75(d,6H),2.83(s,3H),3.47-3.55(m,1H),3.76-3.80(m,2H),3.85(s,3H),4.16-4.24(m,4H),4.47-4.55(m,1H),5.35-5.39(t,1H),6.94-7.04(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.50-7.53(d,1H),7.99(s,1H)。實例66：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-N-(丙-2-基)丙酰胺(I-242)。使用實例4的方法從化合物I-158和丙-2-胺制備化合物I-242。純化：在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到31.5mg(39％)呈白色固體狀的化合物I-242。MS(ES):m/z591(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.03-1.07(m,6H),1.10-1.20(m,6H),1.77-1.83(d,6H),2.85(s,3H),3.46-3.56(m,1H),3.81(s,3H),3.97-4.10(m,3H),5.33-5.38(t,1H),6.89-6.92(d,1H),6.99-7.04(t,1H),7.23-7.32(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.98(s,1H)。實例67：合成2-[1-[(2R)-2-(2-乙氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-177)。合成化合物67.2.向100mL三頸圓底燒瓶中放置Mg(1.55g)和10mL四氫呋喃。接著添加1-溴-2-乙氧基苯(1g)和1,2-二溴乙烷(100mg，0.53mmol，0.01當(dāng)量)以起始反應(yīng)。接著逐滴添加第二批溶解于40mLTHF中的1-溴-2-乙氧基苯(9g)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。混合物直接用于下一步驟中。合成化合物67.3.向100mL三頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(20mL)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(17g，124.51mmol，2.51當(dāng)量)。此后在攪拌下于-80℃下逐滴添加溴(2-乙氧基苯基)鎂(20mL，1.00當(dāng)量)。在-80℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到8.5g(77％)呈無色油狀的67.3。合成化合物67.4.向100mL三頸圓底燒瓶中放置甲醇(10mL)、2-(2-乙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(8.5g，38.25mmol，1.00當(dāng)量)和四氫呋喃(50mL)。此后在0℃下分?jǐn)?shù)份添加NaBH4(730mg，19.30mmol，0.50當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到7.1g(83％)呈無色油狀的67.4。合成化合物67.5.向250mL圓底燒瓶中放置2-(2-乙氧基苯基)-2-羥基乙酸乙酯(7.1g，31.66mmol，1.00當(dāng)量)、CH3CN(50mL)、Ag2O(22.1g)和2-碘丙烷(27g，158.83mmol，5.02當(dāng)量)。在40℃下攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅膠管柱上。純化得到1.3g(15％)呈無色油狀的67.5。合成化合物67.6.向50mL三頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(20mL)和67.5(1.3g，4.88mmol，1.00當(dāng)量)。接著在0℃下添加LiAlH4(186mg，4.90mmol，1.00當(dāng)量)。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著通過添加20mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在2.0％乙醇下保持11分鐘)；檢測器：UV220/254nm。純化得到0.35g(32％)呈黃色固體狀的67.6。合成化合物67.7.向50mL圓底燒瓶中放置Ph3P(545mg，2.08mmol，2.00當(dāng)量)、67.6(350mg，1.56mmol，1.50當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)、56.2(480mg，1.04mmol，1.00當(dāng)量)和DIAD(420mg，2.08mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。純化得到400mg呈黃色油狀的(粗)67.7。合成化合物67.8.向50mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(5mL)、67.7(400mg，0.60mmol，1.00當(dāng)量)和TBAF(172mg，0.66mmol，1.10當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加0.5mL水淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到350mg呈黃色油狀的(粗)67.8。合成化合物I-177.根據(jù)實例2的方法從67.8和2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑制備化合物I-177。純化：將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到106.1mg(31％)呈白色固體狀的化合物I-177。MS(ES):m/z542(M+H)+,564(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.99-1.04(m,6H),1.44(t,J＝7.2,3H),1.75-1.76(m,6H),2.83(s,3H),3.43-3.51(m,1H),4.05-4.13(m,4H),5.37-5.41(m,1H),6.93(d,J＝8.4,1H),7.00(t,J＝7.2,1H),7.23-7.28(m,2H),7.53(d,J＝7.6,1H),7.97(s,1H)。實例68：合成2-[1-[(2S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-158)。使用與實例57相同的程序從57.4和中間物56.2制備化合物I-158。純化：使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱。分離得到541mg(20％)呈白色固體狀的化合物I-158。MS(ES):m/z528(M+H)+,550(M+Na)+,591(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.02(d,3H),1.05(d,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.80(s,3H),3.46(m,1H),3.83(s,3H),4.09(m,2H),5.32(m,1H),6.91-7.04(m,2H),7.25(m,2H),7.53(d,1H),7.97(s,1H)。實例69：合成2-[1-[(2R)-2-(2-乙基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-180)。合成化合物69.2.使用與合成57.2相同的方法從69.1制備化合物69.2。分離得到無色油狀物，定量產(chǎn)率。合成化合物69.3.向50mL圓底燒瓶中放置Al(OTf)3(641mg，1.35mmol，0.05當(dāng)量)、丙-2-醇(20mL)和69.2(4g，26.99mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著通過添加1mL水淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)從經(jīng)純化的外消旋體分離所要對映異構(gòu)體：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷(0.2％TEA)和IPA(在11分鐘內(nèi)保持于2.0％IPA下)；檢測器：UV220/254nm。收集第二洗脫峰。濃縮得到1.2g(21％)呈黃色油狀的69.3。合成化合物I-180.以類似于實例67的方式制備化合物I-180。純化：使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱。分離得到47.8mg(從56.2所得的總產(chǎn)率為11％)呈白色固體狀的化合物I-180。MS(ES):m/z526(M+Na)+,589(M+H+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.95(t,J＝6.3Hz,6H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),1.78-1.80(m,6H),2.68-2.75(m,1H),2.79(s,3H),2.89-2.94(m,1H),3.37-3.45(m,1H),3.65-3.70(m,1H),4.18-4.24(m,1H),5.14-5.18(m,1H),7.19-7.27(m,4H),7.57-7.60(m,1H),7.95(s,1H)。實例70：合成中間物70.1.以類似于中間物56.2的方式制備中間物70.1。分離得到白色固體(84％)。實例71：合成2-[1-[(2R)-2-(2-乙氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-183)。合成化合物71.2.使用合成20.1的方法合成化合物71.2。純化：將處理后所獲得的殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上，獲得純外消旋產(chǎn)物。接著通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離對映異構(gòu)體：管柱：LichromOD-H2×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA(在5％IPA下保持15分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得0.870g(8％)呈無色油狀的71.2。合成化合物I-183.遵循與實例57相同的程序制備化合物I-183。純化：將粗物質(zhì)施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2，0.5％，AcOH)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))進(jìn)一步純化由此獲得的產(chǎn)物(100mg)：管柱：XBridgePrepC18OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相：水(含50mMNH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)20.0％CH3CN升到50.0％，在2分鐘內(nèi)升到95.0％，在2分鐘內(nèi)降到20.0％)；檢測器：UV254nm、220nm。純化得到0.046g(12％，從70.1所得)呈白色固體狀的化合物I-183。MS(ES):m/z606(M+Na)+606。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.41(m,5H),1.73(m,8H),2.77(s,3H),3.34(m,2H),3.41(m,1H),3.50-3.70(m,2H),3.90(m,1H),4.02(m,2H),4.20(m,1H),5.40(dd,J＝4.2Hz,9.0Hz,1H),6.95(m,2H),7.23(m,2H),7.49(dd,J＝1.5Hz,7.5Hz,1H),7.93(s,1H)。實例72：合成2-[1-[(2R)-2-乙氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-243)。合成化合物72.2.以類似于化合物57.5的方式，在環(huán)氧化物開環(huán)步驟中用乙醇替代異丙醇來制備化合物72.2。純化：通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(1.5g)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在5.0％乙醇下保持12分鐘)；檢測器：UV220/254nm。收集第二峰。獲得0.59g(36％，從57.2所得)呈白色固體狀的72.2。合成化合物I-243.以類似于合成化合物I-158(實例57)的方式制備化合物I-243。純化：具有二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱。分離得到白色固體，從70.1所得的總產(chǎn)率為37％。MS(ES):m/z514(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.13(t,J＝6.9Hz,3H),1.75(s,3H),1.79(s,3H),2.79(s,3H),3.32-3.53(m,2H),3.80(s,3H),4.06-4.10(m,1H),4.21-4.28(m,1H),5.21-5.26(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.8,1H),7.24-7.29(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.97(s,1H)。實例73：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-苯基乙基]-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-182)。合成化合物73.2.向50mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-苯基環(huán)氧乙烷(4g，33.29mmol，1.00當(dāng)量)和氧雜環(huán)丁烷-3-醇(16mL)。此后分?jǐn)?shù)批添加氫化鈉(1.3g，32.50mmol，1.00當(dāng)量，60％)。在80℃下于油浴中攪拌所得溶液1小時。接著通過添加50mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用PE/EA(8:1)的硅膠管柱上。純化得到1.6g(25％)呈黃色油狀的(2R)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-苯基乙-1-醇(73.2)。合成化合物I-182.以類似于實例57的方式制備化合物I-182。純化：將粗產(chǎn)物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅膠管柱上。獲得23.6mg(27％)呈白色固體狀的化合物I-182。MS(ES):m/z512(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.83(s,6H),2.85(s,3H),3.41-3.45(t,1H),3.47-3.56(t,1H),3.89-3.99(m,2H),4.07-4.23(m,3H),4.57-4.61(m,1H),7.27-7.38(m,6H),7.99(s,1H)。實例74：合成2-(1-((R)-2-(2-乙基苯基)-2-(((1r,4R)-4-羥基環(huán)己基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-244)和實例75：合成2-(1-((R)-2-(2-乙基苯基)-2-(((1s,4S)-4-羥基環(huán)己基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-245)。合成化合物74.1.向1000mL三頸圓底燒瓶中放置環(huán)己烷-1,4-二醇(20g，172.18mmol，1.00當(dāng)量)、1,4-二惡烷(500mL)和1H-咪唑(17.58g，258.24mmol，1.50當(dāng)量)。此后在攪拌下于15℃下逐滴添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(49.69g，180.78mmol，1.05當(dāng)量)于二惡烷(100mL)中的溶液。在15-20℃下攪拌所得溶液15小時。濾除固體。用200mL水稀釋濾液。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:60-1:50-1:30-1:20)的硅膠管柱上。純化得到32.98g(54％)呈白色半固體的4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]環(huán)己-1-醇(74.1)。合成化合物74.2.以類似于化合物57.4和57.5的方式，在環(huán)氧化物開環(huán)步驟中用74.1替代異丙醇來制備化合物74.2。純化：將粗產(chǎn)物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行急驟制備型HPLC(IntelFlash-1)再純化所獲得的物質(zhì)(1.8g)：管柱：C18硅膠；移動相：在30分鐘內(nèi)乙腈/水＝3/1增到乙腈/水＝19/1；檢測器：UV220nm。獲得1.64g呈無色油狀的74.2。解析化合物74.3.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離74.2的對映異構(gòu)體(2.09g)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA。合成化合物74.4.以類似于化合物57.7的方式制備化合物74.4。分離得到淡黃色油狀物，從70.1所得的產(chǎn)率為54％。合成化合物74.6.向100mL圓底燒瓶中放置74.5(486mg，0.46mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)和TBAF(120mg，0.46mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。通過用DCM/MeOH/HOAc(30/1/0.15)展開薄層色譜來純化殘余物。獲得78mg(21％)呈白色固體狀的74.7。合成化合物I-244和I-245.向25mL圓底燒瓶中放置化合物74.7(78mg，0.10mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(2mL)和TBAF(100mg，0.38mmol，4.02當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液4天，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用DCM/MeOH/HOAc(1:16:0.1)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))進(jìn)一步純化由此獲得的產(chǎn)物(70mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含50mMNH4CO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到42.0％，在2分鐘內(nèi)升到95.0％，在2分鐘內(nèi)降到5.0％)；檢測器：UV254/220nm。獲得10.5mg(38％)化合物I-244和4.6mg(16％)化合物I-245，均呈白色固體狀。MS(ES):m/z582(M+H)+?；衔颕-244的分析數(shù)據(jù)：1HNMR(CD3OD,300MHz):δ7.99(1H,s),7.63-7.60(1H,m),7.23-7.22(4H,m),5.26-5.22(1H,dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz),4.30-4.25(1H,d,J＝12.0Hz),3.70-3.62(1H,t,J＝12.0Hz),3.50-3.47(1H,m),3.20-3.19(1H,m),3.08-2.90(1H,m),2.82(3H,s),2.80-2.69(1H,m),1.83(3H,s),1.81(3H,s),1.73-1.62(4H,m),1.36-1.31(4H,m),1.25-1.10(3H,m)。化合物I-245的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z582(M+H)+；604(M+Na)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ7.97(1H,s),7.65-7.62(1H,m),7.32-7.25(4H,m),5.29-5.26(1H,m),4.30-4.26(1H,m),3.70-3.63(1H,m),3.54-3.45(1H,m),3.19-2.96(1H,m),2.82(3H,s),2.76-2.63(1H,m),1.94(3H,s),1.91(3H,s),1.81-1.67(2H,m),1.53-1.38(9H,m)。實例76：合成2-[1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-181)。合成化合物76.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置氧雜環(huán)己烷-4-醇(86g，842.05mmol，2.01當(dāng)量)和FeCl3(10g)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加57.2(63g，419.51mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。用500mLH2O稀釋所得溶液。用3×1000mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用3×300mL氯化鈉(飽和)萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。此得到22g(21％)呈白色固體狀的76.1。合成化合物76.2.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)解析76.1的對映異構(gòu)體(22g)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷(0.2％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在10％乙醇(0.2％TEA)下保持13分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得11.4g(52％)呈白色固體狀的76.2。合成化合物76.3.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置70.1(12g，20.49mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(200mL)、76.2(6.2g，24.57mmol，1.20當(dāng)量)和DIAD(6.5g，32.18mmol，1.57當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下在60分鐘內(nèi)逐滴添加三苯基膦(8.4g，32.03mmol，1.56當(dāng)量)于四氫呋喃(100mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。此得到17g呈白色固體狀的(粗)76.3。合成化合物76.4.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置76.3(17g，粗)、甲苯(300mL)、Pd(PPh3)4(1.7g，1.47mmol，0.07當(dāng)量)和2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(8.6g，24.02mmol，1.16當(dāng)量)。在110℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到6g呈白色固體狀的76.4。合成化合物I-181.向250mL三頸圓底燒瓶中放置76.4(6g，7.43mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(100mL)、TBAF(2.3g，8.80mmol，1.18當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅膠管柱上。此得到3.4g(80％)呈白色固體狀的化合物I-181。純化：MS(ES):m/z570(M+H)+,592(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.36(m,2H),1.62(m,8H),2.75(s,3H),3.20-3.39(m,3H),3.48-3.58(m,2H),3.80(s,3H),3.85-4.20(m,2H),5.30(m,1H),7.03(m,2H),7.33-7.50(m,3H),8.2(s,1H)。實例77：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-246)。根據(jù)實例4的方法從化合物I-181制備化合物I-246。純化：具有二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱。分離得到白色固體，產(chǎn)率37％。MS(ES):m/z591(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.29-1.36(m,2H),1.65-1.67(m,8H),2.75(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.50-3.59(m,2H),3.79(s,3H),3.95-4.09(m,2H),5.26-5.31(t,1H),6.78(brs,1H),6.97-7.10(m,3H),7.27-7.33(m,1H),7.39(s,1H),7.47-7.49(m,1H),8.22(s,1H)。實例78：合成3-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-247)。根據(jù)實例4的方法從化合物I-181和氮雜環(huán)丁烷制備化合物I-247。純化：MS(ES):m/z609(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(1H,s),7.48-7.46(1H,d),7.40(1H,s),7.31-7.29(1H,t),7.06-7.00(2H,m),5.31-5.29(1H,m),3.91-3.89(2H,m),3.86-3.81(4H,m),3.81(3H,s),3.70-3.58(2H,m),3.38-3.24(1H,m),3.23-3.21(2H,m),2.78(3H,s),2.14-2.09(2H,t),1.64-1.63(8H,m),1.40-1.15(2H,m)。實例79：合成2-[1-[(2R)-2-羥基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-248)。向50mL圓底燒瓶中放置I-181(100mg，0.18mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸氫鈉(798mg，9.50mmol，50.11當(dāng)量)和二氯甲烷(10mL)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加BBr3(476mg，10.03當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5小時，接著在真空下濃縮。通過用甲醇/DCM(1:20)展開薄層色譜來純化殘余物。獲得9.6mg(11％)呈白色固體狀的化合物I-248。MS(ES):m/z586(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.79-1.82(d,6H),2.78(s,3H),3.33(s,3H),4.00-4.05(m,1H),4.25-4.31(m,1H),5.14-5.17(t,1H),6.71-6.73(d,1H),6.87-6.90(t,1H),7.07-7.11(t,1H),7.25(s,1H),7.35-7.36(d,1H),7.96(s,1H)。實例80：合成2-[1-[(2R)-2-(2-乙基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-249)。合成化合物80.2.根據(jù)制備化合物57.5的方法制備化合物80.2。純化：通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離外消旋產(chǎn)物的對映異構(gòu)體(550mg)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在5％乙醇下保持7分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得300mg產(chǎn)物(從74.2所得的產(chǎn)率為0.05％)。合成化合物I-249.根據(jù)實例57的方法制備化合物I-249。純化：具有二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱。獲得56.6mg(80％)呈白色固體狀的化合物I-249。MS(ES):m/z568(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.23-1.28(t,3H),1.40-1.42(m,2H),1.64-1.68(m,2H),1.77-1.81(d,6H),2.72-2.76(m,1H),2.80(s,3H),2.89-2.94(m,1H),3.32-3.62(m,6H),4.26-4.27(d,1H),5.22-5.26(d,1H),7.22-7.27(m,4H),7.59-7.62(m,1H),7.96(s,1H)。實例81：合成2-[1-[(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-250)和實例82：合成2-[1-[(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-251)。合成化合物81.3.根據(jù)制備57.3所用的方法，在環(huán)氧化物開環(huán)步驟中用4-羥基吡喃替代異丙醇來制備化合物81.3。分離得到淡黃色液體，總產(chǎn)率5％。合成化合物81.6.遵循實例67的程序從81.3和70.1制備化合物81.6。純化：將處理后所獲得的殘余物施加于硅膠管柱上并且用DCM/MeOH＝100:1洗脫。通過在以下條件下進(jìn)行急驟制備型HPLC(IntelFlash-1)再純化由此獲得的產(chǎn)物：管柱：C18硅膠；移動相：在16分鐘內(nèi)乙腈：水＝0:100增到乙腈：水＝100:0；檢測器：UV220nm。獲得40mg(23％)呈無色油狀的81.6。合成化合物I-250和I-251.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離81.6的對映異構(gòu)體：管柱：手性柱(Chiralpak)IA，2×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA(在20％IPA下保持22分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得2.8mg(7％)化合物I-250和3.5mg(9％)I-251，呈白色固體狀?；衔颕-250的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z574(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),7.75(d,1H,J＝6.0Hz),7.45(m,2H),7.35(d,1H,J＝5.1Hz),7.29(s,1H),5.49(q,1H,J＝5.1Hz),4.32(m,1H),3.99(m,1H),3.70(m,2H),3.50(m,1H),3.40(m,2H),2.83(s,3H),1.82(s,3H),1.80(s,3H),1.75(m,2H),1.52(m,2H)?；衔颕-251的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z574(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.99(s,1H),7.75(d,1H,J＝6.0Hz),7.45(m,3H),7.29(s,1H),5.49(q,1H,J＝3.3Hz),4.32(m,1H),3.99(m,1H),3.71-3.49(m,3H),3.38(m,2H),2.83(s,3H),1.82(s,3H),1.80(s,3H),1.74(m,2H),1.50(m,2H)。實例83：合成2-[1-[(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-252)。根據(jù)實例4的方法從化合物I-250(實例81)和氯化銨制備化合物I-252。分離得到白色固體，產(chǎn)率60％。MS(ES):m/z595(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(1H,s),7.70-7.67(1H,d),7.49-7.37(4H,m),7.30-6.70(2H,m),5.35-5.30(1H,m),4.30-4.15(1H,m),3.90-3.80(1H,m),3.54-3.52(2H,m),3.40-3.36(1H,m),3.32-3.21(2H,m),2.75(3H,s),1.66-1.60(8H,m),1.32-1.24(2H,m)。實例84：合成3-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-1-[(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-253)。根據(jù)實例4的方法從化合物I-250(實例81)和氮雜環(huán)丁烷制備化合物I-253。分離得到白色固體，產(chǎn)率49％。MS(ES):m/z613(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.24(1H,s),7.69-7.66(1H,d),7.48-7.38(4H,m),5.35-5.30(1H,m),4.30-4.21(1H,m),3.90-3.88(4H,m),3.57-3.48(2H,m),3.33-3.30(1H,m),3.27-3.24(3H,m),2.77(3H,s),2.12(2H,m),1.70-1.61(8H,m),1.38-1.25(2H,m)。實例85：合成2-[1-[(2R)-2-(2-羥基乙氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-254)。合成化合物85.2.向2L三頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(800mL)、乙烷-1,2-二醇(40g，644.46mmol，1.00當(dāng)量)和咪唑(61.4g，901.92mmol，1.40當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下在30分鐘內(nèi)逐滴添加TBDPSCl(186.3g)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。濾出固體，并且用200mLEA洗滌濾餅。用200mL鹽水洗滌所得混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:25)的硅膠管柱上。純化得到83g(43％)呈無色油狀的2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]乙-1-醇(85.2)。合成化合物85.3.根據(jù)合成57.3所用的方法，用85.2替代異丙醇來制備化合物85.3。分離得到黃色油狀物，產(chǎn)率5％。合成化合物85.4.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離85.3的對映異構(gòu)體：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA(在2.0％IPA下保持16分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得270mg(39％)呈黃色油狀的85.4。合成化合物I-254.根據(jù)實例57的方法制備化合物I-254。純化：將處理后所獲得的殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅膠管柱上。純化得到14mg(4％，從70.1所得)呈白色固體狀的化合物I-254。MS(ES):m/z468(M-C2H5O2)+,530(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.65-1.67(d,6H),2.69(s,3H),3.20-3.39(m,1H),3.41-3.49(m,1H),3.51-3.57(m,2H),3.68(s,3H),3.88-3.95(m,1H),4.20-4.27(m,1H),5.16-5.21(t,1H),6.78-6.81(d,1H),6.88-6.93(t,1H),7.13-7.18(m,2H),7.41-7.44(d,1H),7.95(s,1H)。實例86：合成2-[1-[(2R)-2-(2-乙基苯基)-2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-255)。合成化合物86.5.以類似于化合物85.3的方式制備化合物86.5。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率2％。合成化合物86.7.根據(jù)實例57的方法制備化合物86.7。純化：將處理后所獲得的殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇/HOAc(40:1:0.1)的TLC板上。純化得到406mg(57％，從70.1所得)呈白色粉末狀的86.7。合成化合物I-255.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC從406mg86.7分離(R)對映異構(gòu)體：管柱：手性柱(CHIRALPAK)IA；移動相：己烷(0.1％乙酸):IPA＝75:25；檢測器：UV254nm。獲得44.5mg呈白色固體狀的化合物I-255。MS(ES):m/z528(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ7.98(1H,d,J＝0.6Hz),7.62-7.59(1H,m),7.31-7.21(4H,m),5.19-5.15(1H,dd,J1＝9Hz,J2＝3.3Hz),4.26-4.20(1H,dd,J1＝14.7Hz,J2＝3.3Hz),3.93-3.85(1H,dd,J1＝14.7Hz,J2＝9Hz),3.57-3.53(2H,m),3.49-3.40(1H,m),2.96-2.87(1H,m),2.80-2.70(4H,m),1.81(3H,s),1.80(3H,s),1.30-1.25(3H,t,J＝7.5Hz)。實例87：合成2-[1-[(2R)-2-(2-乙氧基苯基)-2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-256)。合成化合物87.4.以類似于化合物57.5的方式從87.1制備化合物87.4。分離得到黃色油狀物，總產(chǎn)率2％。合成化合物I-256.以類似于合成化合物I-158(實例57)的方式從87.4和70.1制備化合物I-256。MS(ES):m/z482(M-C2H5O2)+,544(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.31-1.41(t,3H),1.72-1.74(d,2H),2.77-2.81(s,3H),3.32-3.68(m,4H),4.02-4.11(m,2H),4.21-4.23(m,2H),5.30-5.35(t,1H),6.93-7.31(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.52-7.54(d,1H),7.98(s,1H)。實例88：合成N-(2-羥基乙基)-2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-257)。合成88.1.以類似于實例4的方式從化合物I-158(實例57)制備化合物88.1。分離得到白色固體，產(chǎn)率48％。合成化合物I-257.向50mL圓底燒瓶中放置88.1(50mg，0.07mmol，1.00當(dāng)量)、TBAF(20mg，0.08mmol，1.05當(dāng)量)和四氫呋喃(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著在真空下濃縮。通過用乙酸乙酯/石油醚(1:1)進(jìn)行TLC純化殘余物，得到8mg(19％)呈淡黃色固體狀的化合物I-257。MS(ES):m/z571(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.14-1.15(m,6H),1.71-1.96(m,6H),2.41(s,3H),3.33(m,1H),3.46(m,1H),3.56(m,1H),3.74(m,4H),3.93(s,3H),5.13(s,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(s,1H),7.28-7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H)。實例89：合成2-[1-[(2R)-2-[(2R)-2-羥基丙氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-258)。合成化合物89.2.向250mL三頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(100mL)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(10g，96.06mmol，1.00當(dāng)量)和1H-咪唑(9.8g，143.95mmol，1.50當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加TBDPSCl(29.1g，112.45mmol，1.17當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。純化得到32g(97％)呈無色油狀的89.2。合成化合物89.3.向500mL三頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(200mL)和89.2(28g，81.75mmol，1.00當(dāng)量)。此后在-30℃下分?jǐn)?shù)份添加LiAlH4(1.56g，41.11mmol，0.50當(dāng)量)。在-30℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著通過添加100mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅膠管柱上。此得到11.8g(46％)呈無色油狀的(2R)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙-1-醇(89.3)。合成化合物89.4.以類似于化合物57.3的方式從57.2和化合物89.3制備化合物89.4。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率1％。合成化合物I-258.以類似于制備化合物14.5的方式從89.4和70.1制備化合物I-258。分離得到白色固體，從70.1所得的產(chǎn)率為22％。MS(ES):m/z544(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.05(d,J＝7.2Hz,3H),1.79-1.80(m,6H),2.81(s,3H),3.13-3.18(m,1H),3.83-3.87(m,4H),4.01-4.06(m,1H),4.28-4.34(m,1H),5.27-5.31(m,1H),6.94(d,J＝8.4,1H),7.03(t,J＝7.6,1H),7.26-7.30(m,2H),7.54(d,J＝7.6,1H),7.98(s,1H)。實例90：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基甲氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-259)。合成化合物90.2.以類似于合成57.5的方式從57.2和(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇制備化合物90.2。手性分離：吉爾森(Gilson)Gx281；管柱：VenusilChiralOD-H，0.46×25cm，5μm；移動相：己烷和EtOH(在5.0％EtOH下保持18分鐘)；檢測器：UV254nm。分離得到970mg(12％)無色油狀物。合成化合物I-259.以類似于制備化合物I-158(實例57)的方式從90.2和70.1制備化合物I-259。MS(ES):m/z584(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.13-1.46(m,2H),1.51-1.57(m,2H),1.62-1.80(m,7H),2.76-2.81(s,3H),3.07-3.12(t,1H),3.25-3.56(m,3H),3.82-3.92(m,5H),4.09-4.21(m,2H,5.21-5.26(t,1H),6.95-7.05(m,2H),7.32-7.32(m,2H),7.44-7.47(m,1H),8.00(s,1H)。實例91：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基甲氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-260)。根據(jù)實例4的方法從化合物I-259(實例90)制備化合物I-260。分離得到白色固體，產(chǎn)率43％。MS(ES):m/z583(M+H)+,605(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.22(1H,s),7.39-7.26(3H,m),7.05-6.97(3H,m),6.70(1H,brs),5.12-5.08(1H,m),4.07-3.94(2H,m),3.78-3.70(5H,m),3.19-3.00(4H,m),2.73(3H,s),1.65-1.64(7H,m),1.44-1.36(2H,m),1.20-0.99(2H,m)。實例92：合成(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-261)和實例93：合成(S)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-262)。合成化合物92.1.以類似于制備73.2的方式從57.2制備化合物92.1。分離得到黃色油狀物，產(chǎn)率8％。合成化合物92.4.以類似于合成化合物I-158(實例57)的方式從92.1和70.1制備化合物92.4。分離得到白色固體，從70.1所得的產(chǎn)率為15％。合成化合物I-261和I-262.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離92.4的對映異構(gòu)體(100mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％DEA)和乙醇(0.2％DEA)(在25.0％乙醇(0.2％DEA)下保持8分鐘)；檢測器：UV220/250nm。獲得11.1mg化合物I-261和10.2mg化合物I-262?；衔颕-261的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z542(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.68-1.69(d,6H),2.73(s,3H),3.70(s,3H),4.10-4.16(m,1H),4.26-4.38(m,3H),4.61-4.71(m,3H),6.02(brs,1H),7.00-7.08(m,2H),7.32(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.42-7.56(m,1H),8.17(s,1H),12.4(brs,1H)。化合物I-262的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z542(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.68-1.69(d,6H),2.73(s,3H),3.70(s,3H),4.10-4.16(m,1H),4.26-4.38(m,3H),4.61-4.71(m,3H),6.01(brs,1H),7.00-7.08(m,2H),7.32(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.42-7.56(m,1H),8.17(s,1H),12.40(brs,1H)。實例94：合成2-[1-[(2S)-2-(2-乙基苯基)-2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-263)。合成化合物94.1.使用與57.3相同的方法從69.2制備化合物94.1。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率2％。合成化合物94.4.使用與化合物I-158(實例57)相同的程序從94.1和70.1制備化合物94.4。分離得到白色粉末，產(chǎn)率57％。分離化合物I-263.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC分離94.4的對映異構(gòu)體(406mg)：管柱：手性柱(CHIRALPAK)IA；移動相：己烷(0.1％乙酸):IPA＝75:25；檢測器：UV254nm。獲得34.2mg呈白色固體狀的化合物I-263。MS(ES):m/z528(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.98(1H,d,J＝0.6Hz),7.62-7.59(1H,m),7.31-7.21(4H,m),5.19-5.15(1H,dd,J1＝9Hz,J2＝3.3Hz),4.26-4.20(1H,dd,J1＝14.7Hz,J2＝3.3Hz),3.93-3.85(1H,dd,J1＝14.7Hz,J2＝9Hz),3.57-3.53(2H,m),3.49-3.40(1H,m),2.96-2.87(1H,m),2.80-2.70(4H,m),1.81(3H,s),1.80(3H,s),1.30-1.25(3H,t,J＝7.5Hz)。實例95：合成中間物95.4.合成化合物95.1.向250mL三頸圓底燒瓶中放置1.7(5g，12.40mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)、[溴(苯基)甲基]苯(3.966g，16.05mmol，1.29當(dāng)量)和氫化鈉(644.8mg，16.12mmol，1.30當(dāng)量，60％)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加300mL水淬滅反應(yīng)物。用4×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，用200mL鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅膠管柱上。純化得到1.93g(27％)呈黃色固體狀的95.1。合成化合物95.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置95.1(8.15g，14.31mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(40mL)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(10.024g，27.99mmol，1.96當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(2.426g，2.10mmol，0.15當(dāng)量)。在N2氛圍下于110℃下在油浴中攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到5.5g(69％)呈棕色固體狀的95.2。合成化合物95.3.向250mL三頸圓底燒瓶中放置95.2(5.5g，9.86mmol，1.00當(dāng)量)、三氟乙酸(30mL)和CF3SO3H(2.97g)。在0℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液3小時，接著用300mL水稀釋。通過過濾收集固體，接著溶解于100mL乙醇中。在真空下濃縮所得混合物。通過過濾收集固體，得到2.5g(76％)呈白色固體狀的95.3。合成化合物95.4.向100mL三頸圓底燒瓶中放置95.3(2.556g，7.58mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(20mL)、叔丁基(氯)二苯基硅烷(4.181g，15.21mmol，2.00當(dāng)量)和咪唑(1.038g，15.26mmol，2.01當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅膠管柱上。純化得到4g(92％)呈白色固體狀的95.4。實例96：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-264)。合成化合物96.4.根據(jù)合成57.5的程序從2-(二氟甲氧基)苯甲醛制備化合物96.4。手性分離：吉爾森(Gilson)Gx281；管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在2％乙醇下保持13分鐘)；檢測器：UV254/220nm。分離得到248mg(從96.1所得的總產(chǎn)率為2％)無色油狀物。合成化合物I-264.以類似于化合物67.8的方式從中間物95.4和96.4制備化合物I-264。分離得到白色固體，從95.4所得的產(chǎn)率為20％。MS(ES):m/z607(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.30(m,2H),1.65(m,8H),2.75(s,3H),3.24-3.27(m,2H),3.50-3.53(m,2H),3.96-4.18(m,2H),5.26-5.27(m,1H),7.00-7.65(m,5H),8.24(s,1H),12.42(s,1H)。實例97：合成(R)-2-(1-(2-異丙氧基-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-265)。合成化合物97.1.使用與化合物57.3相同的方法從2-(三氟甲氧基)苯甲醛和異丙醇制備化合物97.1。分離得到無色油狀物，總產(chǎn)率17％。合成化合物97.3.以類似于實例96的方式從95.4和97.1制備化合物97.3。分離得到白色固體，從95.4所得的產(chǎn)率為23％。合成化合物I-265.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC從390mg97.3分離R對映異構(gòu)體：吉爾森(Gilson)Gx281；管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和IPA(0.1％TFA)(在10分鐘內(nèi)保持于4％IPA(0.1％TFA)下)；檢測器：UV254/220nm。獲得56.2mg白色固體。MS(ES):m/z582(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.23(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.38-7.34(m,2H),5.16(t,1H,J＝6.6Hz),4.06-3.97(m,2H),3.46-3.32(m,1H),2.74(s,3H),1.65(d,6H,J＝1.2Hz),0.95(t,6H,J＝6.0Hz)。實例98：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-266)。合成化合物98.1.使用與化合物57.3相同的方法從2-(三氟甲氧基)苯甲醛和氧雜環(huán)己烷-4-醇制備化合物98.1。分離得到無色油狀物，從2-(三氟甲氧基)苯甲醛所得的產(chǎn)率為5％。合成化合物I-266.以類似于實例97的方式從98.1和70.1制備化合物I-266。MS(ES):m/z608(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):7.90(2H,m),771-7.63(2H,m),7.48-7.43(1H,m),7.20(1H,s),5.35-5.34(1H,m),4.30-4.24(1H,m),3.89-3.70(1H,m),3.55-3.34(2H,m),3.33-3.20(2H,m),2.73(3H,s),1.71-1.50(8H,m),1.37-1.20(2H,m)。實例99：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-267)。合成化合物99.1.使用與化合物57.5相同的方法從2-(二氟甲氧基)苯甲醛和異丙醇制備化合物99.1。純化：VenusilchiralOD-H管柱，0.46×25cm，5μm；移動相：己烷:IPA＝98:2；檢測器：UV220nm。分離得到白色固體，從2-(二氟甲氧基)苯甲醛所得的產(chǎn)率為13％。合成化合物I-267.以類似于化合物I-264(實例96)的方式從99.1和95.4制備化合物I-267。分離得到白色固體，從95.4所得的產(chǎn)率為37％。MS(ES):m/z564(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.38(1H,brs),8.23(1H,s),7.62-7.61(1H,d,J＝1.8Hz),7.60-7.22(3H,m),7.20-6.97(2H,m),5.20-5.16(1H,t),4.04(2H,m),3.47-3.33(1H,m),2.74(3H,s),1.65-1.64(6H,d,J＝2.1Hz),0.98-0.93(6H,m)。實例100：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(丙-2-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-268)。使用與實例4相同的方法從I-267和氯化銨制備化合物I-268。分離得到白色固體，產(chǎn)率80％。MS(ES):m/z563(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.22(1H,s),7.62-7.60(1H,m),7.31(1H,m),7.39-7.32(3H,m),7.21-6.96(3H,m),5.18(1H,m),4.03(2H,m),3.45-3.41(1H,m),2.73(3H,s),1.63(6H,d),0.96(6H,d)。實例101：合成(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-269)。合成化合物101.2.以類似于73.2的方式從57.2和市售101.1制備化合物101.1。分離得到無色油狀物，產(chǎn)率38％。合成化合物I-269.以類似于I-265(實例97)的方式從95.4和101.2制備化合物I-269。分離得到白色固體，從95.4所得的總產(chǎn)率為2％。MS(ES):m/z556(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.70(d,6H),2.69(s,3H),3.08-3.12(m,1H),3.62-3.81(m,5H),4.16-4.23(m,3H),4.32-4.28(m,1H),4.48-4.54(m,2H),6.09(m,1H),6.99-7.09(m,2H),7.32(s,1H),7.38-7.40(m,1H),7.43-7.57(m,1H),8.17(s,1H)。實例102：2-[1-[(2R)-2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-270)。合成化合物102.1.以類似于57.5的方式從4-溴-2-甲氧基苯甲醛和氧雜環(huán)己烷-4-醇制備化合物102.1。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC分離R對映異構(gòu)體：管柱：ChiralcelOJ-H：0.46×25cm，5μm；移動相，己烷:EtOH＝75:25；檢測器：254nm。分離得到白色固體，總產(chǎn)率2％。合成化合物I-270.以類似于I-264(實例96)的方式從95.4和102.1制備化合物I-270。分離得到白色固體，從95.4所得的總產(chǎn)率為27％。MS(ES):m/z650(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(1H,s),7.43-7.39(2H,m),7.25-7.21(2H,m),5.23-5.19(1H,m),4.07-3.95(2H,m),3.83(3H,s),3.59-3.49(2H,m),3.32-3.20(2H,m),2.75(3H,s),1.67-1.64(8H,m),1.35-1.31(2H,m)。實例103：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(d3)甲氧基苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-271)。合成化合物103.1.以類似于57.5的方式從2-(d3)甲氧基苯甲醛和氧雜環(huán)己烷-4-醇制備化合物103.1。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離R對映異構(gòu)體：管柱：VenusilChiralOD-H：21.1×25cm，5μm；移動相，己烷和EtOH(5％EtOH保持12分鐘)；檢測器：220/254nm。分離得到白色固體，總產(chǎn)率9％。合成化合物I-271.以類似于實例96的方式從95.4和103.1制備化合物I-271。分離得到白色固體，從95.4所得的總產(chǎn)率為42％。MS(ES):m/z573(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.4(1H,brs),8.25(1H,s),7.50-7.49(1H,d),7.39(1H,m),7.34-7.28(1H,m),7.06-6.99(2H,m),5.30-5.26(1H,m),4.07-3.80(2H,m),3.59-3.48(2H,m),3.39-3.32(1H,m),3.27-3.20(2H,m),2.75(3H,s),1.69-1.67(8H,m),1.38-1.21(2H,m)。實例104：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(d3)甲氧基苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-272)。使用與實例4相同的方法從I-271(實例103)和氯化銨制備化合物I-272。分離得到白色固體，產(chǎn)率57％。MS(ES):m/z594(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.20-1.33(m,2H),1.65-1.67(m,8H),2.75(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.33-3.37(m,1H),3.50-3.58(m,2H),3.94-4.04(m,2H),5.26-5.31(s,1H),6.99-7.06(m,4H),7.27-7.29(m,1H),7.32(s,1H),7.47-7.50(d,1H),8.22(s,1H)。實例105：合成2-[1-[(2R)-2-(2-羥基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-273)。合成化合物105.1.以類似于57.5的方式從2-(芐氧基)苯甲醛和氧雜環(huán)己烷-4-醇制備化合物105.1。通過在以下條件下進(jìn)行制備型SFC分離R對映異構(gòu)體：管柱：手性柱(Chiralpak)AD-H，2×25cm；移動相：CO2(75％)、乙醇(25％)；檢測器：UV254nm。分離得到產(chǎn)物，從2-(芐氧基)苯甲醛所得的總產(chǎn)率為10％。合成化合物105.4.以類似于實例57的方式從70.1和105.1制備化合物105.4。分離得到白色固體，從70.1所得的總產(chǎn)率為25％。合成化合物I-273.向100mL圓底燒瓶中放置105.4(100mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(20mL)。此后添加鈀/碳(20mg)。將燒瓶抽真空并且用氮?dú)獯迪慈?，繼而用氫氣吹洗。在室溫下于氫氣氛圍下攪拌混合物過夜。通過過濾收集固體。在真空下濃縮濾液。通過用二氯甲烷/MeOH/HOAc(30:1:0.15)展開薄層色譜來純化殘余物。獲得35.7mg(41％)呈白色固體狀的I-273。MS(ES):m/z556(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.18-1.34(m,2H),1.57-1.62(m,2H),1.62(s,3H),1.70(s,3H),2.75(s,3H),3.12-3.35(m,3H),3.50-3.70(m,2H),3.78(m,1H),4.11-4.14(m,1H),5.23-5.28(m,1H),6.81-6.85(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.36-7.37(m,1H)。實例106：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-274)。以類似于實例4的方式從I-264(實例96)和氯化銨制備化合物I-274。分離得到63.4mg白色固體，產(chǎn)率57％。MS(ES):m/z627(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.24-1.34(m,2H),1.63-1.65(m,8H),2.74(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.32(m,1H),3.53(m,2H),4.01-4.10(m,2H),5.27(m,1H),6.98(brs,1H),6.98(brs,1H),7.18(brs,1H),7.21-7.32(m,1H),7.34-7.47(m,3H),7.62-7.64(m,1H),8.22(s,1H)。實例107：合成3-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基甲氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-275)。以類似于實例4的方式從I-259(實例90)和氮雜環(huán)丁烷制備化合物I-275。使用密封管而非圓底燒瓶。分離得到46.8mg白色固體，產(chǎn)率44％。MS(ES):m/z623(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.23(1H,s),7.40-7.28(3H,m),7.06-7.00(2H,m),5.14-5.09(1H,t),4.09(1H,m),3.87-3.84(4H,m),3.80(3H,s),3.78-3.69(2H,m),3.19-3.11(3H,m),3.06-3.00(1H,m),2.76(3H,s),2.14-2.09(2H,m),1.63-1.61(6H,d),1.44-1.35(2H,m),1.10-1.03(2H,m)。實例108：合成(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((4-氧代環(huán)己基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-276)。合成化合物108.1.使用合成化合物57.3的方法從57.2和4-羥基環(huán)己-1-酮合成化合物108.1。分離得到400mg無色油狀物，產(chǎn)率5％。合成化合物I-276.以類似于實例97的方式從108.1和95.4制備化合物I-276。分離得到7.7mg(1％，從95.4所得)白色固體。MS(ES):m/z582(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.64-1.78(m,10H),2.06-2.20(m,3H),2.22-2.27(m,1H),2.73(s,3H),3.56(m,1H),3.83(s,3H),4.09(m,2H),5.31-5.35(m,1H),7.02-7.09(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.52-7.42(d,1H),8.23(s,6H),12.42(s,1H)。實例109：2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-277)。合成化合物109.2.向1000mL三頸圓底燒瓶中放置環(huán)己烷-1,4-二醇(20g，172.18mmol，1.00當(dāng)量)、1,4-二惡烷(500mL)和1H-咪唑(17.58g，258.24mmol，1.50當(dāng)量)。此后在攪拌下于15℃下逐滴添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(49.69g，180.78mmol，1.05當(dāng)量)于二惡烷(100mL)中的溶液。在15-20℃下攪拌所得溶液15小時。濾除固體。用200mL水稀釋濾液。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:60-1:50-1:30-1:20)的硅膠管柱上。純化得到32.98g(54％)呈白色半固體狀的109.2。合成化合物109.4.使用合成57.5的程序從109.2和57.2制備化合物109.4。純化：在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(Gilson)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在5％乙醇下保持15分鐘)；檢測器：UV220/254nm。合成化合物109.7.以類似于實例57的方式從70.1和109.4制備化合物109.7。分離得到白色固體，從70.1所得的產(chǎn)率為14％。合成化合物I-277.向10mL圓底燒瓶中放置109.7(100mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的溶液。添加TBAF(127mg)，并且在室溫下攪拌所得溶液3天。在真空下濃縮所得混合物。通過用甲醇/DCM/HOAc(10:200:1)洗脫進(jìn)行制備型TLC純化殘余物。獲得7.8mg(11％)呈白色固體狀的化合物I-277。MS(ES):m/z584(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.88-0.94(m,1H),1.01-1.29(m,3H),1.48-1.84(m,10H),2.70(s,3H),2.97-3.22(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.75(m,3H),3.98(m,1H),5.24-5.29(t,1H),6.83-6.94(m,2H),7.15-7.20(t,2H),7.41-7.44(d,1H),7.86(s,1H)。實例110：合成中間物110.3.合成化合物110.2.向100mL三頸圓底燒瓶中放置2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯(1.2g，7.54mmol，1.00當(dāng)量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。此后在0℃下分?jǐn)?shù)份添加碳酸雙三氯甲酯(750mg，2.53mmol，0.34當(dāng)量)。30分鐘后，在攪拌下逐滴添加三乙胺(2.3g，22.73mmol，3.02當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，接著在真空下濃縮。用20mL乙醚稀釋殘余物。濾除固體。在真空下濃縮濾液。純化得到1.4g呈黃色油狀的(粗)2-異氰酸酯基-2-甲基丙酸叔丁酯(110.2)。合成中間物110.3.向100mL三頸圓底燒瓶中放置1.2(1.62g，6.30mmol，1.00當(dāng)量)于1,4-二惡烷(20mL)中的溶液。此后在10℃下添加氫化鈉(280mg，7.00mmol，1.11當(dāng)量，60％)，并且在室溫下攪拌混合物15分鐘。在攪拌下于10℃下向其中逐滴添加110.2(1.4g，7.56mmol，1.20當(dāng)量)于1,4-二惡烷(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，接著在攪拌下加熱到100℃過夜。接著通過添加30mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到0.2g呈黃色油狀的(粗)中間物110.3。實例111：2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-1-[(2R)-2-(2-甲基丙氧基)-2-苯基乙基]-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-123)。合成化合物111.1.以類似于合成化合物57.3的方式從甲基丙-1-醇和14.1制備化合物111.1。分離得到呈無色油狀的111.1，產(chǎn)率68％。合成化合物I-123.以類似于化合物2.5的方式從111.1和110.3制備化合物I-123。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(150mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(0.1％TFA)(在5.0％乙醇(0.1％TFA)下保持15分鐘)；檢測器：UV220/254nm。分離得到33.7mg淡棕色固體，從110.3所得的產(chǎn)率為12％。MS(ES):m/z517(M+H)+,539(M+Na)+,580(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3CN):δ0.67-0.73(m,6H),1.31(t,J＝6.9,3H),1.60-1.67(m,1H),1.70(s,6H),2.71(s,3H),2.93-3.09(m,2H),3.79-3.87(m,1H),4.08-4.13(m,1H),4.28(q,J＝7.2,2H),4.69-4.73(m,1H),7.32-7.39(m,5H)。實例112：2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-1-[(2S)-2-(2-甲基丙氧基)-2-苯基乙基]-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-124)。以類似于實例111的方式從112.1和110.3制備化合物I-124。分離得到22.2mg(10％，從110.3所得)淡棕色固體。MS(ES):m/z517(M+H)+,539(M+Na)+,580(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.64-0.72(m,6H),1.31(t,J＝6.9,3H),1.65(s,6H),2.68(s,3H),2.89-3.03(m,2H),3.80-3.88(m,1H),4.05-4.11(m,1H),4.25(q,J＝7.2,2H),4.64-4.68(m,1H),7.31-7.41(m,5H)。實例113：合成(R)-2-(6-(乙氧基羰基)-1-(2-(4-碘苯基)-2-異丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-129)和實例114：合成(S)-2-(6-(乙氧基羰基)-1-(2-(4-碘苯基)-2-異丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-126)。合成化合物113.3.以類似于化合物57.3的方式制備化合物113.3。分離得到1.036g(59％，從113.1所得)無色油狀物。合成化合物113.5.以類似于化合物2.5的方式制備化合物113.5。分離得到1.2g白色固體，從110.3所得的產(chǎn)率為79％。合成化合物I-129和I-126.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離113.5的對映異構(gòu)體(1.2g)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在15.0％乙醇下保持23分鐘)；檢測器：UV220/254nm。獲得325.8mgI-129(tR＝18.56分鐘)和325.7mgI-126(tR＝13.09分鐘)，呈白色固體狀?；衔颕-129的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z629(M+H)+,692(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.89(d,3H),0.91(d,3H),1.28(t,3H),1.62(s,6H),2.68(s,3H),3.41(m,1H),3.76(m,1H),4.01(d,1H),4.26(q,2H),4.73(m,1H),7.19(d,2H),7.73(d,2H),12.3(brs,1H)?；衔颕-126的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z629(M+H)+,692(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.89(d,3H),0.91(d,3H),1.28(t,3H),1.62(s,6H),2.68(s,3H),3.41(m,1H),3.76(m,1H),4.0(d,1H),4.26(q,2H),4.73(m,1H),7.18(d,2H),7.73(d,2H),12.3(brs,1H)。實例114：合成2-[1-[(2R)-2-[(2R)-丁-2-基氧基]-2-苯基乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-130)和實例115：合成2-[1-[(2R)-2-[(2R)-丁-2-基氧基]-2-苯基乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-131)。合成化合物114.1.以類似于化合物57.3的方式從14.1制備化合物114.1。分離得到1.3g(40％)無色油狀物。合成化合物114.3.以類似于化合物2.5的方式制備化合物114.3。分離得到320mg白色固體，從110.3所得的產(chǎn)率為77％。合成化合物I-130和I-131.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(Gilson)分離114.3的對映異構(gòu)體：管柱：PhenomenexLux5uCellulose-4，2.12×25，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(在22分鐘內(nèi)保持于5.0％乙醇下)；檢測器：UV220/254nm。化合物I-130為第一洗脫化合物并且以白色固體分離，產(chǎn)率65％(117.4mg)?；衔颕-131為第二洗脫化合物并且以白色固體分離，產(chǎn)率54％(97.2mg)?；衔颕-130的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z517(M+H)+,539(M+Na)+,580(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.66(t,J＝6.9,3H),0.91(d,J＝6.3,3H),1.26-1.35(m,2H),1.40(t,J＝7.5,3H),1.75-1.77(m,6H),2.75(s,3H),3.28-3.34(m,1H),3.80-3.83(m,1H),4.09-4.15(m,1H),4.31(q,J＝7.2,2H),7.29-7.43(m,5H)?；衔颕-131的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z517(M+H)+,539(M+Na)+,580(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.66(t,J＝6.9,3H),0.91(d,J＝6.3,3H),1.26-1.35(m,2H),1.40(t,J＝7.5,3H),1.75-1.77(m,6H),2.75(s,3H),3.28-3.34(m,1H),3.80-3.83(m,1H),4.09-4.15(m,1H),4.31(q,J＝7.2,2H),7.29-7.43(m,5H)。實例116：合成中間物116.1.向25mL圓底燒瓶中放置110.3(500mg，1.26mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和CF3COOH(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到0.409g(95％)呈白色固體狀的中間物116.1。實例117：合成2-[1-[(2R)-2-(叔丁氧基)-2-苯基乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-127)。合成化合物117.2.向100mL三頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-2-苯基乙酸乙酯(117.1，5g，27.75mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(50mL)、Mg(ClO4)2(0.619g，0.10當(dāng)量)和(Boc)2O(13.912g，63.74mmol，2.30當(dāng)量)。在40℃下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加水淬滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用EA/PE(1:25)的硅膠管柱上。純化得到2.5g(38％)呈淡黃色液體狀的(2R)-2-(叔丁氧基)-2-苯基乙酸乙酯(117.2)。合成化合物117.3.向50mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(10mL)、117.2(500mg，2.12mmol，1.00當(dāng)量)和LiAlH4(81mg，2.13mmol，1.01當(dāng)量)。在0℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液2小時。接著通過添加20mL乙酸乙酯淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到0.38g(92％)呈白色固體狀的(2R)-2-(叔丁氧基)-2-苯基乙-1-醇(117.3)。合成化合物I-127.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置116.1(200mg，0.59mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(30mL)、DIAD(238mg，1.18mmol，2.00當(dāng)量)、PPh3(309mg，1.18mmol，2.00當(dāng)量)和117.3(114mg，0.59mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/己烷(1:25)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化由此獲得的產(chǎn)物(100mg)：管柱：XbridgePrep苯基5μm，19×150mm；移動相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到50.0％)；檢測器：220/254nm。獲得24.9mg(8％)呈白色固體狀的化合物I-127。MS(ES):m/z517(M+H)+；443(M-C4H9O)+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ0.94(s,9H),1.22-1.27(t,3H),1.58-1.61(d,6H),2.61(s,3H),3.80-3.86(q,2H),4.19-4.24(m,2H),4.66-4.70(m,1H),7.09-7.46(m,5H),12.38-12.51(s,1H)。實例118：合成2-[1-[(2S)-2-(叔丁氧基)-2-苯基乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-128)。合成化合物118.4.以類似于化合物117.3的方式從118.1制備化合物118.4。分離得到220mg白色固體，總產(chǎn)率16％。合成化合物I-128.以類似于實例117的方式從118.4和116.1制備化合物I-128。MS(ES):m/z517(M+H)+,443(M-C4H9O)+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ0.94(s,9H),1.22-1.27(t,3H),1.59-1.61(d,6H),2.61(s,3H),3.79-3.82(q,2H),4.19-4.26(q,2H),4.66-4.70(m,1H),7.09-7.43(m,5H),12.382(s,1H)。實例119：合成中間物119.1.合成化合物119.1.向100mL三頸圓底燒瓶中放置110.3(1g，2.52mmol，1.00當(dāng)量)、CH3CN(50mL)、碳酸鉀(1.045g，7.56mmol，3.00當(dāng)量)和(2-碘乙基)苯(1.172g，5.05mmol，2.00當(dāng)量)。在80℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用EA/PE(1:100-1:15)的硅膠管柱上。純化得到1.24g(98％)呈白色固體狀的119.1。實例120：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-70)。遵循中間物116.1的程序合成化合物I-70。分離得到50mg白色固體，產(chǎn)率38％。MS(ES):m/z445(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.29(t,J＝9.6Hz,3H),1.63(s,6H),2.70(s,3H),2.98(t,J＝9.6Hz,2H),4.07(t,J＝9.6Hz,2H),4.27(q,J＝9.6Hz,2H),7.19-7.31(m,5H),12.40(s,1H)。實例121：合成中間物121.3.合成化合物121.1.向100mL三頸圓底燒瓶中放置119.1(1.017g，2.03mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(40mL)。接著逐滴添加氫氧化鈉(162mg，4.05mmol，2.00當(dāng)量)于水(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加HCl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。通過從比率為1:4的EA/PE中再結(jié)晶純化粗產(chǎn)物。獲得0.578g(60％)呈白色固體狀的121.1。合成化合物121.2.向100mL三頸圓底燒瓶中放置121.1(578mg，1.22mmol，1.00當(dāng)量)、NMP(40mL)、碳酸鉀(169mg，1.22mmol，1.00當(dāng)量)和AgOAc(0.204g)。在110℃下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加水淬滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用EA/PE(1:25)的硅膠管柱上。純化得到0.445g(85％)呈白色固體狀的121.2。合成化合物121.3.向50mL圓底燒瓶中放置121.2(445mg，1.04mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸(5mL)和CH3COONa(0.170g)。接著逐滴添加Br2(167mg，1.04mmol，1.01當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用EA/PE(1:25)的硅膠管柱上。純化得到0.502g(95％)呈白色固體狀的中間物121.3。實例122：合成2-[6-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-118)。合成化合物122.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL密封管中放置121.3(200mg，0.39mmol，1.00當(dāng)量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、1H-咪唑(200mg，2.94mmol，7.45當(dāng)量)、吡啶-2-甲酸(50mg，0.41mmol，1.03當(dāng)量)、CuSO4(100mg，0.63mmol，1.60當(dāng)量)和Cs2CO3(400mg，1.23mmol，3.11當(dāng)量)。在140℃下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加5mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到166mg(85％)呈棕色油狀的122.1。合成化合物I-118.向100mL圓底燒瓶中放置122.1(166mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅膠管柱上。純化得到121.7mg(83％)呈黃色固體狀的I-118。MS(ES):m/z439(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.61(s,6H),2.13(s,3H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.00(t,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.16(m,5H),7.47(s,1H),8.09(s,1H),12.38(brs,1H)。實例123：合成2-甲基-2-[5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-122)。遵循實例122的程序從1H-1,2,3-三唑和中間物121.3制備化合物I-122。分離得到20.6mg白色固體，從123.1所得的產(chǎn)率為5％。MS(ES):m/z440(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.75(s,6H),2.51(s,3H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.12(m,5H),7.91(s,1H)。實例124：合成2-甲基-2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-117)。以類似于實例7的程序的方式從121.3制備化合物I-117。MS(ES):m/z440(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.79(s,6H),2.78(s,3H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),7.19-7.23(m,1H),7.25-7.31(m,5H),7.96(s,1H)。實例125：合成2-[6-環(huán)丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-132)。合成化合物125.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置121.3(200mg，0.39mmol，1.00當(dāng)量)、環(huán)丙基酸(200mg，2.33mmol，5.91當(dāng)量)、碳酸雙三氯甲酯(20mg，0.07mmol，0.17當(dāng)量)、K3PO4(300mg，1.41mmol，3.59當(dāng)量)、Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol，0.11當(dāng)量)、水(0.5mL)和甲苯(20mL)。加熱所得溶液到回流，維持2小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到170mg白色固體。合成化合物I-132.向50mL圓底燒瓶中放置125.1(170mg，0.36mmol，1.00當(dāng)量)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅膠管柱上。純化得到22mg(15％)呈白色固體狀的I-132。MS(ES):m/z413(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.67(t,J＝5.2Hz,2H),0.97(t,J＝8Hz,2H),1.80(s,6H),1.90-2.00(m,1H),2.41(s,3H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.18(m,5H)。實例126：合成2-[6-環(huán)丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-125)。合成化合物126.2.向100mL三頸圓底燒瓶中放置Mg(0.46g)于四氫呋喃(10mL)中的懸浮液，繼而放置約10％份數(shù)的2g批量的溴環(huán)丁烷(14.81mmol，1.00當(dāng)量)。接著添加數(shù)滴1,2-二溴乙烷以起始反應(yīng)。此后逐滴添加剩余溴環(huán)丁烷(2g，14.81mmol，1.00當(dāng)量)于THF中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時。冷卻到0℃后，分?jǐn)?shù)份添加ZnCl2(2.22g，16.29mmol，1.10當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時并且直接用于下一步驟。合成化合物126.3.將Pd(dppf)Cl2(72mg，0.10mmol，0.10當(dāng)量)和121.3(500mg，0.99mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的溶液添加到含氯(環(huán)丁基)鋅(126.2，粗溶液)的燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加50mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:40)的硅膠管柱上。純化得到240mg(50％)呈無色油狀的126.3。合成化合物I-125.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(5mL)、126.3(240mg，0.50mmol，1.00當(dāng)量)和三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅膠管柱上。純化得到43.5mg(21％)呈白色固體狀的化合物I-125。MS(ES):m/z426(M+H)+,449(M+Na)+,490(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.59(s,6H),1.77-1.81(m,1H),1.90-2.00(m,3H),2.18(s,3H),2.31-2.34(m,2H),2.93(t,J＝7.5,2H),3.71-3.77(m,1H),3.99(t,J＝7.5,2H),7.15-7.28(m,5H)。實例127：合成中間物127.3.合成化合物127.1.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離外消旋108.1的對映異構(gòu)體(400mg)：管柱：VenusilChiralOD-H，21.1×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA(在5％IPA下保持36分鐘)；檢測器：UV254/220nm。獲得180mg127.1。合成化合物127.3.以類似于實例96的程序的方式從95.4和127.1制備化合物127.3。分離得到白色固體，從95.4所得的產(chǎn)率為53％。實例128：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-278)。向25mL圓底燒瓶中放置127.3(600mg，1.03mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(5mL)。接著在0℃下添加硼氫化鈉(40mg，1.09mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(400mg)：管柱：XbridgePrep苯基5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在20分鐘內(nèi)40.0％CH3CN升到60.0％)；檢測器：UV254/220nm。獲得93.5mg(16％)呈白色固體狀的化合物I-278。MS(ES):m/z584(M+H)+,606(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21-1.40(m,6H),1.56(m,2H),1.68(d,6H),2.74(s,3H),3.17(m,2H),3.78(s,3H),3.89-4.03(m,2H),5.24(t,1H),6.99(m,2H),7.26(m,1H),7.38(s,1H),7.47(m,1H),8.21(s,1H)。實例129：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-279)。合成化合物129.1.遵循實例4的程序從127.3和氯化銨制備化合物129.1。分離得到530mg白色固體，定量產(chǎn)率。合成化合物I-279.向50mL圓底燒瓶中放置129.1(530mg，0.91mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(10mL)和硼氫化鈉(35mg，0.95mmol，1.04當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜并且在真空下濃縮。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(150mg)：管柱：HPrepC-012(T)XbridgePrep苯基5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在15分鐘內(nèi)30.0％CH3CN升到70.0％)；檢測器：254/220nm。純化得到39.1mg(7％)呈白色固體狀的化合物I-279(tR＝8.21分鐘)。MS(ES):m/z605(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.17-1.30(m,6H),1.53(m,2H),1.66(d,6H),2.74(s,3H),3.17(m,1H),3.31(m,1H),3.78(s,3H),3.99(m,2H),4.29(s,1H),5.28(t,1H),6.79-7.28(m,4H),7.30(m,1H),7.37(s,1H),7.47(m,1H),8.21(s,1H)。實例130：合成2-[1-[(2R)-2-(2-氰基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-280)。合成化合物130.2.向100mL圓底燒瓶中放置2-乙烯基芐腈(2.73g，21.14mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸氫鈉(1.77g，21.07mmol，4.61當(dāng)量)、二氯甲烷(20mL)和水(20mL)。接著在0℃下分?jǐn)?shù)批添加m-CPBA(10.9g，63.16mmol，2.25當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用PE/EA(50:1)的硅膠管柱上。純化得到400mg(13％)呈黃色油狀的2-(環(huán)氧乙烷-2-基)芐腈。合成化合物130.3.以類似于合成57.3的方式從130.2制備化合物130.3。分離得到黃色油狀物，產(chǎn)率59％。合成化合物I-280.根據(jù)實例97的程序從95.4和130.3制備化合物I-280。純化：通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC分離130.5的對映異構(gòu)體：吉爾森(Gilson)Gx281；管柱：手性柱(Chiralpak)IA，2×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA(在20.0％IPA下保持4分鐘)；檢測器：UV254/220nm。MS(ES):m/z565(M+H)+,587(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.41-1.45(m,2H),1.61-1.72(m,8H),2.70(s,3H),3.20-3.33(m,3H),3.43-3.59(m,1H),3.60-3.62(m,2H),4.08-4.19(m,2H),5.19-5.24(m,1H),7.17-7.17(s,1H),7.42-7.45(m,1H),7.63-7.68(m,3H),7.87(s,1H)。實例131：合成2-[1-[(2R)-2-(2-胺甲?；交?-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-281)。向50mL圓底燒瓶中放置I-280(30mg，0.05mmol，1.00當(dāng)量)、LiOH·H2O(7mg，0.17mmol，5.50當(dāng)量)、H2O2(8mg，30％)和甲醇(10mL)。在35℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過用二氯甲烷/甲醇(30:1)展開薄層色譜來純化殘余物。獲得2.8mg(9％)呈白色固體狀的化合物I-281。MS(ES):m/z583(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.24-1.25(m,2H),1.57-1.67(m,8H),2.76(s,3H),3.22-3.34(m,3H),3.44-3.48(m,2H),4.09-4.25(m,2H),5.36-5.37(m,1H),7.38-7.42(m,3H),7.54(s,2H),7.65-7.66(m,1H),7.92(s,1H),8.24(s,1H)。實例132：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(2-甲基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-282)。合成化合物132.4.以類似于合成化合物57.5的方式從2-甲基苯甲醛合成化合物132.4。分離得到680mg黃色油狀物，從132.1所得的產(chǎn)率為5％。合成化合物I-282.以類似于實例57的程序的方式從70.1和132.4制備化合物I-282。分離得到173mg白色固體，從70.1所得的產(chǎn)率為14％。MS(ES):m/z554(M+H)+,576(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.30-1.33(m,2H),1.62-1.72(m,8H),2.44-2.51(s,3H),2.77(s,3H),3.20-3.24(m,2H),3.33-3.39(m,2H),3.41-3.64(m,2H),4.21-4.24(m,1H),5.10-5.13(m,1H),7.21-7.32(m,3H),7.41(s,1H),7.54-7.56(m,1H),8.25(s,1H),12.49(s,1H)。實例133：合成2-[1-[(2R)-2-(2-羥基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-283)。合成化合物133.1.根據(jù)實例4的程序從105.4制備化合物133.1。分離得到白色固體，產(chǎn)率70％。合成化合物I-283.向100mL圓底燒瓶中放置133.1(290mg，0.45mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(30mL)。此后添加鈀/碳(50mg)。將燒瓶抽真空并且用氮?dú)獯迪慈?，繼而用氫氣吹洗。在室溫下于氫氣氛圍下攪拌混合物過夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。通過用二氯甲烷/MeOH/HOAc(30:1:0.15)展開薄層色譜來純化殘余物。獲得91.6mg(37％)呈白色固體狀的化合物I-283。MS(ES):m/z577(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.23(m,2H),1.65-1.68(m,8H),2.75(s,3H),3.21(m,2H),3.50(m,2H),3.90(m,1H),4.13(m,1H),5.29(t,1H),6.79-6.89(m,3H),7.10(m,2H),7.38(m,2H),8.23(s,1H),9.72(s,1H)。實例134：合成3-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-1-[(2R)-2-(2-羥基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-284)。根據(jù)實例133的程序，在第一步中用氮雜環(huán)丁烷替代氯化銨來制備化合物I-284。MS(ES):m/z595(M+H)+,617(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.18-1.32(m,2H),1.63-1.70(m,8H),2.08-2.16(m,2H),2.77(s,3H),3.20(m,2H),3.50(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.76-4.13(brm,6H),5.29(t,1H),6.79-6.89(m,2H),7.10(m,1H),7.37(m,2H),8.23(s,1H),9.74(s,1H)。實例135：合成中間物135.3.合成化合物135.2.向500mL三頸圓底燒瓶中放置2-氨基乙酸叔丁酯(135.1，5.9g，44.98mmol，1.00當(dāng)量)。接著在0℃下添加二氯甲烷(180mL)和碳酸雙三氯甲酯(4.43g，14.93mmol，0.33當(dāng)量)。30分鐘后，將三乙胺(13.65g，134.89mmol，3.00當(dāng)量)添加到上述混合物中。在5-10℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液4小時。濾除固體。在真空下濃縮濾液。用50mL乙醚稀釋所得溶液。濾除固體。在真空下濃縮所得混合物。純化得到7.1g呈黃色油狀的(粗)2-異氰酸酯基乙酸叔丁酯(135.2)。合成中間物135.3.向250mL三頸圓底燒瓶中放置1.2(7.9g，30.70mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二惡烷(80mL)。接著在0℃下添加氫化鈉(1.32g，33.00mmol，1.07當(dāng)量，60％)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著在攪拌下于0℃下在15分鐘內(nèi)逐滴添加2-異氰酸酯基乙酸叔丁酯(7.1g，45.17mmol，1.47當(dāng)量)于1,4-二惡烷(20mL)中的溶液。在10-15℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液30分鐘。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)過夜，同時在油浴中將溫度維持于100℃。用水浴冷卻反應(yīng)混合物到20℃。接著通過添加80mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有機(jī)層并且經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:7)的硅膠管柱上。純化得到5.1g(45％)呈白色固體狀的中間物135.3。實例136：合成5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-45)。合成化合物136.1.以類似于合成化合物9.1的方式從135.3和(2-碘乙基)苯制備化合物136.1。分離得到1.7g(66％)呈白色固體狀的136.1。合成化合物136.2(I-13)。向50mL圓底燒瓶中放置136.1(2.4g，5.08mmol，1.00當(dāng)量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。接著逐滴添加CF3COOH(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅膠管柱上。純化得到1.7g(80％)呈白色固體狀的136.2(I-13)。MS(ES):m/z:(M+H)+C20H21N2O6S計算值417，實驗值417；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(1H,brs),7.22-7.34(5H,m),4.57(2H,s),4.27-4.34(2H,q),4.13-4.18(2H,t),3.00-3.05(2H,t),2.77(3H,s),1.27-1.34(3H,t)。合成化合物136.3.向250mL三頸圓底燒瓶中放置HOBt(220mg，1.63mmol，1.13當(dāng)量)、136.2(600mg，1.44mmol，1.00當(dāng)量)、NH4Cl(1.5g，28.04mmol，19.46當(dāng)量)、EDCI(310mg，1.62mmol，1.12當(dāng)量)、CH3CN(20mL)、乙酸乙酯(20mL)和4-二甲基氨基吡啶(200mg，1.64mmol，1.14當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅膠管柱上。純化得到0.3g(50％)呈灰白色固體狀的136.3。合成化合物136.4.向100mL三頸圓底燒瓶中放置136.3(300mg，0.72mmol，1.00當(dāng)量)、吡啶(280mg，3.54mmol，4.90當(dāng)量)和四氫呋喃(10mL)。此后在攪拌下于0-10℃下逐滴添加(CF3CO)2O(0.38g，1.75mmol，2.50當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到250mg(87％)呈白色固體狀的136.4。合成化合物I-45.向8mL密封管中放置136.4(50mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)、NaN3(13mg，0.20mmol，1.57當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。在120℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。接著通過添加5mL水淬滅反應(yīng)。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到2.5mg(5％)呈白色固體狀的化合物I-45。MS(ES):m/z441(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.43(t,J＝7.2Hz,3H),2.83(s,3H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),4.35(q,J＝4.8Hz,2H),5.43(s,2H),7.23-7.33(m,5H)。實例137：合成中間物137.3.合成化合物137.1.向250mL三頸圓底燒瓶中放置135.3(5g，13.57mmol，1.00當(dāng)量)、水(50mL)、氫氧化鈉(1.63g，40.75mmol，3.00當(dāng)量)和甲醇(50mL)。在50℃下攪拌所得溶液5小時。用氯化氫(10％)將溶液的pH值調(diào)整到4。在真空下濃縮所得混合物。用3×50mL乙酸乙酯萃取殘余物，并且合并有機(jī)層，用100mL鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。獲得4.6g呈白色固體狀的(粗)137.1。合成化合物137.2.向30mL圓底燒瓶中放置137.2(4.6g，13.52mmol，1.00當(dāng)量)、CH3COOAg(2.48g，14.85mmol，1.10當(dāng)量)和NMP(30mL)。在110℃下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，用150mL水洗滌并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.3g(32％)呈白色固體狀的137.2。合成中間物137.3.向50mL圓底燒瓶中放置CH3COONa(720mg，8.78mmol，2.00當(dāng)量)、137.2(1.3g，4.39mmol，1.00當(dāng)量)和乙酸(20mL)。此后在攪拌下逐滴添加Br2(780mg，4.88mmol，1.11當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1.6g(97％)呈白色固體狀的137.3。實例138：合成2-(1-((R)-2-異丙氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙腈(I-142)。合成化合物138.2.以類似于合成化合物2.5的方式從137.3和3.3制備化合物138.2。分離得到400mg黃色油狀物，從137.3所得的產(chǎn)率為78％。合成化合物138.3.向50mL圓底燒瓶中放置138.2(400mg，0.83mmol，1.00當(dāng)量)、NH4Cl(90mg，1.68mmol，2.02當(dāng)量)、HOBT(169mg，1.25mmol，1.51當(dāng)量)、4-二甲基氨基吡啶(152mg，1.24mmol，1.50當(dāng)量)、EDCI(240mg，1.25mmol，1.51當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加30mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱上。純化得到390mg(98％)呈白色固體狀的138.3。合成化合物138.4.向50mL圓底燒瓶中放置138.3(390mg，0.81mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(10mL)中的溶液和吡啶(321mg，4.06mmol，5.00當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加TFAA(426mg，2.03mmol，2.50當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到360mg(96％)呈黃色固體狀的138.4。合成化合物I-142.向維持于氮?dú)舛栊苑諊碌?0mL圓底燒瓶中放置138.4(360mg，0.78mmol，1.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(90mg，0.08mmol，0.10當(dāng)量)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(560mg，1.56mmol，2.00當(dāng)量)和甲苯(10mL)。在110℃下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到60mg(17％)呈黃色固體狀的化合物I-142。MS(ES):m/z451(M+H)+,473(M+Na)+,492(M+H+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,CD3CN):δ0.93-1.00(m,6H),2.85(s,3H),3.47-3.53(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.91(s,2H),4.92-4.94(m,1H),7.28(s,1H),7.35-7.51(m,5H),7.92(s,1H)。實例139：合成5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-153)。向50mL圓底燒瓶中放置I-142(實例138)(60mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)、NH4Cl(29mg，0.54mmol，4.07當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、Bu3BnNCl(42mg)和NaN3(35mg，0.54mmol，4.04當(dāng)量)。在135℃下攪拌所得溶液過夜。濾除固體。通過在以下條件下進(jìn)行急驟制備型HPLC(IntelFlash-1)純化粗產(chǎn)物(50mg)：管柱：C18硅膠；移動相：在29分鐘內(nèi)乙腈：水＝0:100增到乙腈：水＝100:0；檢測器：UV220nm。獲得16mg(24％)呈灰白色固體狀的化合物I-153。MS(ES):m/z494(M+H)+,535(M+H+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,CD3CN):δ0.90-0.91(d,J＝6.0,3H),0.97-0.99(d,J＝6.4,3H),2.85(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.14-4.19(m,1H),4.89-4.92(d,1H),5.47(s,2H),7.28(s,1H),7.33-7.49(m,5H),7.91(s,1H)。實例140：合成中間物140.1.合成化合物140.1.向250mL圓底燒瓶中放置137.3(2.3g，6.13mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100mL)、三氟乙酸(20mL)。在室溫下攪拌所得溶液6小時，接著在真空下濃縮。使粗產(chǎn)物從比率為1:10的乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶，得到1.9g(97％)呈白色固體狀的140.1。實例141：合成2-[6-溴-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酰胺(I-285)。合成化合物141.1.向100mL圓底燒瓶中放置140.1(1g，3.13mmol，1.00當(dāng)量)、NH4Cl(500mg，9.35mmol，2.98當(dāng)量)、4-二甲基氨基吡啶(575mg，4.71mmol，1.50當(dāng)量)、EDCI(900mg，4.69mmol，1.50當(dāng)量)和二氯甲烷(25mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20/1/0.1)的硅膠管柱上。純化得到320mg(32％)呈白色固體狀的141.1。合成化合物I-285.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL圓底燒瓶中放置141.1(300mg，0.94mmol，1.00當(dāng)量)、76.2(303mg，1.20mmol，1.27當(dāng)量)、四氫呋喃(15mL)、DIAD(379mg，1.87mmol，1.99當(dāng)量)和PPh3(490mg，1.87mmol，1.98當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液8小時，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅膠管柱上。純化得到106mg(20％)呈白色固體狀的化合物I-285。MS(ES):m/z554,552(M+H+)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(1H,s),7.46-7.44(1H,d,J＝6.9Hz),7.32-7.23(2H,m)7.04-7.00(2H,m),5.18-5.13(1H,m),4.61-4.46(2H,m),4.42-4.38(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.81(3H,s),3.80-3.78(1H,m),3.48-3.41(1H,m),3.27-3.22(1H,m),2.38(3H,s),1.89-1.85(1H,m),1.70-1.64(1H,m),1.49-1.35(2H,m)。實例142：合成2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-286)。合成142.1.向100mL三頸圓底燒瓶中放置140.1(450mg，1.41mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(10mL)。此后在攪拌下經(jīng)2分鐘逐滴添加TIPSOTf(475mg，1.55mmol，1.10當(dāng)量)。在攪拌下經(jīng)2分鐘向其中逐滴添加TEA(171mg，1.69mmol，1.20當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到235mg(35％)呈白色固體狀的142.1。合成化合物I-286.以類似于實例57的方式從142.1和76.2制備化合物I-286。分離得到3.6mg(1.4％，從142.1所得)呈白色固體狀的I-286。MS(ES):m/z542(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.18-1.42(m,2H),1.59-1.62(m,2H),2.741(s,3H),3.16-3.63(m,4H),3.75(s,3H),3.92-4.13(m,2H),4.45-4.76(m,1H),5.32-5.35(m,1H),6.85-6.95(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.44-7.47(m,1H),7.85(s,1H)。實例143：合成3-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-287)。合成化合物143.1.向100mL圓底燒瓶中放置140.1(420mg，1.32mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(30mL)和硫酸(濃)(100mg)。在80℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。接著通過添加5mL碳酸氫鈉(飽和)淬滅反應(yīng)物。用2×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到230mg(50％)呈白色固體狀的143.1。合成化合物143.3.以類似于化合物13.5的方式從143.1制備化合物143.3。分離得到白色固體，產(chǎn)率8％。合成化合物I-287.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL密封管中放置143.3(57mg，0.10mmol，1.00當(dāng)量)于甲苯(1mL)中的溶液。此后在攪拌下于室溫下逐滴添加溴(甲基)鎂(1M，于THF中，3mL)。加熱所得溶液到回流過夜。接著通過添加1mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×2mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用甲醇/DCM/HOAc(7:200:1)的硅膠管柱上。純化得到2.2mg(4％)呈白色固體狀的I-287。MS(ES):m/z556(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ7.92(1H,s),7.54-7.50(1H,d),7.30-7.24(2H,m),7.02-6.92(2H,m),5.45-5.40(1H,m),4.20-4.10(4H,m),3.80(3H,s),3.70-3.51(2H,m),3.43-3.33(1H,m),2.83(3H,s),1.73-1.67(2H,m),1.48-1.33(2H,m),1.21-1.20(6H,d)。實例144：合成2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-苯基乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酰胺(I-288)。合成化合物144.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置137.3(2.651g，7.06mmol，1.00當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。此后在0℃下經(jīng)10分鐘分?jǐn)?shù)份添加氫化鈉(368mg，9.20mmol，1.30當(dāng)量，60％)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。在0℃下于10分鐘內(nèi)向其中分?jǐn)?shù)份添加[溴(苯基)甲基]苯(2.3g，9.31mmol，1.32當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加50mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到2.26g(59％)呈白色固體狀的144.1。合成化合物144.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中添加144.1(2.26g，4.17mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(50mL)、2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(3g，8.38mmol，2.01當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(728mg，0.63mmol，0.15當(dāng)量)。在110℃下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到1.9g呈黃色固體狀的(粗)144.2。合成化合物144.3.向50mL圓底燒瓶中放置144.2(950mg，1.79mmol，1.00當(dāng)量)和CF3COOH(10mL)。此后在攪拌下于0℃下經(jīng)2分鐘逐滴添加CF3SO3H(540mg)。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。用EA(100mL)洗滌固體，接著通過過濾收集，得到490mg(89％)呈白色固體狀的144.3。合成化合物144.4.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL三頸圓底燒瓶中放置144.3(490mg，1.59mmol，1.00當(dāng)量)、HOBt(432mg，3.20mmol，2.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(390mg，3.19mmol，2.00當(dāng)量)和EDCI(614mg，3.20mmol，2.01當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著添加NH4Cl(346mg，6.47mmol，4.06當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。通過過濾收集固體并且用EA洗滌。純化得到90mg(18％)呈白色固體狀的144.4。合成化合物I-288.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL三頸圓底燒瓶中放置144.4(90mg，0.29mmol，1.00當(dāng)量)、76.2(89mg，0.35mmol，1.20當(dāng)量)、DIAD(119mg，0.59mmol，2.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5mL)和PPh3(154mg，0.59mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅膠管柱上。純化得到11.1mg(7％)呈粉紅色固體狀的化合物I-288。MS(ES):m/z541(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.23(s,1H),7.06-7.01(m,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.81-5.47(m,2H),5.41(d,J＝8.7Hz,1H),4.80-4.69(m,2H),4.27(d,J＝14.7Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),3.88(s,2H),3.75-3.63(m,2H),3.42-3.28(m,3H),2.90(s,3H),1.68-1.37(m,4H)。實例145：1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-289)。合成化合物145.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?5mL圓底燒瓶中放置化合物I-288(實例144)(20mg，0.03mmol，1.00當(dāng)量，90％)和(二甲氧基甲基)二甲胺(0.5mL)。在120℃下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物，得到20mg呈黃色液體狀的(粗)145.1。合成化合物I-289.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?5mL圓底燒瓶中放置145.1(20mg，0.03mmol，1.00當(dāng)量)、AcOH(1mL)和NH2NH2(4mg，0.06mmol，1.91當(dāng)量，98％)。在90℃下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))純化粗產(chǎn)物(500mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(經(jīng)11分鐘10.0％CH3CN升到42.0％，經(jīng)2分鐘升到100.0％，經(jīng)1分鐘降到10.0％)；檢測器：UV220nm、254nm。純化得到4.5mg(24％)呈白色固體狀的化合物I-289。MS(ES):m/z565(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.03(t,J＝6.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),5.43(s,3H),4.29-4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.75-3.62(m,2H),3.40-3.21(m,3H),2.91(s,3H),1.77-1.25(m,4H)。實例146：合成3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-290)。合成化合物146.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(146.1，7.4g，39.95mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(150mL)。此后在0℃下分?jǐn)?shù)份添加碳酸雙三氯甲酯(4g，13.48mmol，0.34當(dāng)量)。在0℃攪拌混合物0.5小時。在攪拌下于0℃下向其中逐滴添加Et3N(16.2g)。在室溫下攪拌所得溶液5小時?；旌衔镏苯佑糜谙乱徊襟E中。合成化合物146.3.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置146.2的粗溶液(150mL，來自前一步驟)。此后在10℃下經(jīng)20分鐘分?jǐn)?shù)份添加(2-氨基-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(9.2g，45.23mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加200mL水淬滅反應(yīng)物。用2×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到11g(61％)呈黃色固體狀的146.3。合成化合物146.4.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL三頸圓底燒瓶中放置146.3(2.07g，4.99mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(100mL)中的溶液。此后在0-10℃下分?jǐn)?shù)份添加氫化鈉(600mg，15.00mmol，3.00當(dāng)量)。在0-10℃下攪拌所得溶液1小時并且升溫到60℃過夜。接著通過添加100mLNH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到510mg(28％)呈白色固體狀的146.4。合成化合物146.5.向50mL圓底燒瓶中放置146.4(510mg，1.38mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸(10mL)和NaOAc(227mg)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。此后在攪拌下于室溫下逐滴添加Br2(222mg，1.39mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著通過添加10mLNa2SO3(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用50mLH2O稀釋所得溶液。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有機(jī)層并且在真空下濃縮。通過制備型TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)純化殘余物。純化得到334mg(54％)呈白色固體狀的146.5。合成化合物I-290.以類似于實例57的方式從146.5和76.2制備化合物I-290。分離得到57.8mg白色固體，從146.5所得的產(chǎn)率為14％。MS(ES):m/z556(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.35(m,2H),1.57-1.65(m,8H),2.74(s,3H),3.20-3.27(m,2H),3.39-3.59(m,2H),3.79-3.96(m,7H),4.72-4.76(m,1H),5.25-5.29(m,1H),7.00-7.05(m,2H),7.27-7.37(m,2H),7.46-7.49(d,1H),8.20(s,1H)。實例147：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-291)。合成化合物147.1.向100mL圓底燒瓶中放置105.1(500mg，1.52mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(10mL)。此后添加鈀/碳(50mg)。將氫氣添加到系統(tǒng)中。在室溫下攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮所得混合物，得到320mg(88％)呈油狀的147.1。合成化合物147.2.向25mL圓底燒瓶中放置147.1(280mg，1.18mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(487mg，3.52mmol，3.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和2-碘丙烷(400mg，2.35mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用10mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。此得到260mg(79％)呈無色油狀的147.2。合成化合物I-291.以類似于實例96的方式從147.2和中間物95.4合成化合物I-291。分離得到白色固體，從95.1所得的產(chǎn)率為15％。MS(ES):m/z598(M+H)+,620(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.19-1.32(m,8H),1.60-1.67(m,8H),2.76(s,3H),3.18-3.35(m,2H),3.45-3.58(m,2H),3.85-4.20(m,2H),4.67(m,1H),5.27(t,1H),7.03(m,2H),7.33-7.50(m,3H),8.23(s,1H)。實例148：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酰胺(I-292)。合成化合物I-292.以類似于實例4的方式從I-291合成化合物I-292。分離得到284.1mg白色固體，產(chǎn)率81％。MS(ES):m/z619(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.18-1.32(m,8H),1.60-1.66(m,8H),2.75(s,3H),3.18-3.33(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.85-4.20(m,2H),4.66(m,1H),5.27(t,1H),6.80(brs,1H),7.01(m,3H),7.30(m,1H),7.39(s,1H),7.45(d,1H),8.22(s,1H)。實例149：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(甲氧基甲基)苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-293)。合成化合物149.2.向250mL三頸圓底燒瓶中放置(2-溴苯基)甲醇(20g，106.93mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和氫化鈉(5.136g，128.40mmol，1.20當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5小時。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加MeI(45.582g，323.28mmol，3.02當(dāng)量)。在室溫下使所得溶液在攪拌下反應(yīng)過夜。接著通過添加100mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:200)的硅膠管柱上。純化得到6g(28％)呈棕色油狀的149.2。合成化合物149.3.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置149.2(12g，59.68mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(200mL)中的溶液。此后在攪拌下于-78℃下逐滴添加正丁基鋰(26.3mL，2.5M)。在-78℃下攪拌所得溶液1小時。在攪拌下于-78℃下向其中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(8.7g，119.03mmol，1.99當(dāng)量)。從-78℃到室溫，使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)1小時。接著通過添加100mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。此得到7.7g(86％)呈無色油狀的149.3。合成化合物149.6.以與合成化合物57.5一致的方式從149.3制備化合物149.6。分離得到390mg無色油狀物，總產(chǎn)率3％。合成化合物I-293.以類似于實例96的方式從149.6和95.4制備化合物I-293。分離得到68.3mg(23％)呈白色固體狀的I-293。MS(ES):m/z606(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.23(m,2H),1.56-1.70(m,8H),2.77(s,3H),3.18-3.39(m,6H),3.54(m,2H),3.81(m,1H),4.22(d,1H),4.44(d,1H),4.70(d,1H),5.22(dd,1H),7.33-7.47(m,4H),7.64(m,1H),8.24(s,1H)。實例150：合成2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-羥基環(huán)己基)氧基)-2-(2-異丙氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-294)和實例151：合成2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-羥基環(huán)己基)氧基)-2-(2-異丙氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-295)。合成化合物150.2.向1000mL三頸圓底燒瓶中放置2-羥基苯甲醛(36g，294.79mmol，1.00當(dāng)量)、2-碘丙烷(100g，588.26mmol，2.00當(dāng)量)、碳酸鉀(122g，882.71mmol，2.99當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(500g，6.84mol，23.21當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加1000mL水淬滅反應(yīng)物。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到50g呈黃色油狀的(粗)2-(丙-2-基氧基)苯甲醛。合成化合物150.5.以類似于化合物57.5的方式從150.2制備化合物150.5。分離得到4.7g無色油狀物，總產(chǎn)率3％。合成化合物150.7.以類似于實例96的方式從150.5和95.4制備化合物150.7。分離得到1.2g白色固體，總產(chǎn)率25％。合成化合物I-294和I-295.向50mL三頸圓底燒瓶中放置150.7(1.1g，1.89mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(20mL)和NaBH4(143mg，3.78mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。通過用二氯甲烷/MeOH/HOAc(30:1:0.15)展開薄層色譜來純化殘余物，得到122.4mg(9％)化合物I-294和256.3mg(22％)化合物I-295?；衔颕-294的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z612(M+H)+,634(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.96-1.32(m,10H),1.50-1.65(m,10H),2.74(s,3H),3.17(m,1H),3.89-4.03(m,2H),4.35(m,1H),4.70(m,1H),5.22(t,1H),6.99(m,2H),7.29(m,1H),7.38(s,1H),7.45(m,1H),8.21(s,1H)?；衔颕-295的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z612(M+H)+,634(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29-1.30(m,12H),1.50-1.68(m,8H),2.75(s,3H),3.14(m,1H),3.91-3.99(m,1H),4.11(m,1H),4.24(m,1H),4.68(m,1H),5.25(t,1H),6.97(m,2H),7.29(m,1H),7.39(s,1H),7.46(m,1H),8.22(s,1H),12.30(brs,1H)。實例152：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(羥基甲基)苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-296)。合成化合物152.5.以類似于制備化合物149.6的方式，在第一步中用芐基溴替代碘代甲烷，從149.1制備化合物152.5。分離得到0.814g無色油狀物，總產(chǎn)率2％。合成化合物152.8(I-299).以類似于實例57的方式從70.1和152.5制備化合物152.8。分離得到50mg白色固體，從70.1所得的總產(chǎn)率為32％。合成化合物I-296.向50mL圓底燒瓶中放置152.8(100mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)、AcOH(5mL)和10％鈀/碳(50mg)。在室溫下于氫氣氛圍下攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅膠管柱上。純化得到9.9mg(11％)呈白色固體狀的化合物I-296。MS(ES):570(M+H)+,592(M+Na)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.59(d,1H),7.46(d,1H),7.41-7.33(m,3H),5.26-5.21(m,2H),4.77(d,1H),4.63(d,1H),4.25-4.17(m,1H),3.72(s,1H),3.49(m,1H),3.21(t,3H),2.78(s,3H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),1.62-1.58(m,2H),1.28-1.24(m,2H)。實例153：合成2-甲基-2-[5-甲基-1-[(2R)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)-2-[2-[(丙-2-基氧基)甲基]苯基]乙基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-297)。合成化合物153.2.向250mL三頸圓底燒瓶中放置丙-2-醇(48g，798.74mmol，9.98當(dāng)量)。此后在80℃下添加Na(3.68g)。當(dāng)固體消失時，在攪拌下逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)苯(20g，80.02mmol，1.00當(dāng)量)。在80℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。接著通過添加200mL水淬滅反應(yīng)物。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅膠管柱上。此得到16g(87％)呈淡黃色油狀的153.2。合成化合物153.6.以類似于從149.2合成化合物149.6的方式從153.2制備化合物153.6。分離得到0.8g無色油狀物，從153.2所得的產(chǎn)率為13％。合成化合物I-297.以類似于實例57的方式從70.1和153.6制備化合物I-297。分離得到7.4mg白色固體，總產(chǎn)率2％。MS(ES):m/z634(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.15-1.31(m,8H),1.59-1.71(m,8H),2.73(s,3H),3.20-3.24(m,2H),3.33-3.42(m,2H),3.64-3.81(m,2H),4.24-4.29(d,1H),4.42-4.46(d,1H),4.72-4.76(d,1H),5.27-5.29(d,1H),7.30-7.45(m,4H),7.61-7.64(d,1H),8.24(s,1H)。實例154：合成2-[1-[(2R)-2-[2-(氰基甲基)苯基]-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-298)。合成化合物154.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置2-(2-溴苯基)乙腈(10g，51.01mmol，1.00當(dāng)量)、甲苯(200mL)、Pd(PPh3)4(5.9g，5.11mmol，0.10當(dāng)量)和三丁基(乙烯基)錫烷(25.6g，80.73mmol，1.58當(dāng)量)。在110℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅膠管柱上。此得到5.5g(75％)呈無色油狀的154.2。合成化合物154.3.向250mL圓底燒瓶中放置154.2(5.5g，38.41mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100mL)和m-CPBA(20.4g，82.75mmol，2.15當(dāng)量，70％)。在室溫下攪拌所得溶液5小時。濾除固體。用2×100mLNa2SO3(水溶液)萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用100mL碳酸氫鈉(水溶液)萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到5.4g(88％)呈無色油狀的154.3。合成化合物154.4.以類似于合成57.3的方式從154.3制備化合物154.4。分離得到3.0g(34％)呈無色油狀的154.4。合成化合物154.7.以類似于實例57的方式從154.4和70.1合成化合物154.7。分離得到120mg呈白色固體狀的154.7，從70.1所得的總產(chǎn)率為6％。純化化合物I-298.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離154.7的對映異構(gòu)體(120mg，0.21mmol，1.00當(dāng)量)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷(AcOH0.1％)和IPA(在30.0％IPA下保持30分鐘)；檢測器：UV220/254nm。此得到11.4mg呈白色固體狀的I-298(tR＝23.375分鐘；10％)。I-298的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z579(M+H)+,601(M+Na)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(brs,1H),8.26(s,1H),7.63(d,1H),7.49-7.42(m,4H),5.12(d,1H),4.31-4.16(m,3H),3.70(s,1H),3.53(d,1H),3.43-3.32(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.78(s,3H),1.72-1.62(m,8H),1.33-1.21(m,2H)。實例155：合成3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-6)。合成化合物155.2.在50℃下于油浴中，將3-甲氧基丙酸甲酯(3g，25.40mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(60mL)、水(12mL)和氫氧化鈉(sodiumol)(3.2g，80mmol，3.15當(dāng)量)的混合物攪拌2小時。用鹽酸(2mol/L)將溶液的pH值調(diào)整到2-3。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用50mL鹽水洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥所得溶液并且在真空下濃縮，得到2.0g(76％)呈無色油狀的155.2。合成化合物155.3.在氮?dú)夥諊拢瑢?-甲氧基丙酸(3.0g，28.82mmol，1.00當(dāng)量)、DPPA(8.0g，29.07mmol，1.01當(dāng)量)和三乙胺(2.92g，28.86mmol，1.00當(dāng)量)于無水甲苯(80mL)中的混合物加熱到回流，維持2小時。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，接著通過添加50mL水/冰淬滅。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并在真空下濃縮，得到1.5g(51％)呈無色油狀的155.3。合成化合物155.4.在25℃下，將5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2,4-二乙酯(5.0g，19.43mmol，1.00當(dāng)量)和碳酸鉀(5.4g，39.07mmol，2.01當(dāng)量)于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物攪拌15分鐘。向其中添加(2-溴乙基)苯(7.2g，38.91mmol，2.00當(dāng)量)。在50℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。接著通過添加100mL水與冰的混合物淬滅反應(yīng)物。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。經(jīng)無水硫酸鈉干燥所得溶液并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯:石油醚(1:10)的硅膠管柱上，得到4.0g(57％)呈棕色固體狀的155.4。用EtOH使500mg粗物質(zhì)再結(jié)晶，獲得208.9mg純化合物。合成化合物I-6.在氮?dú)夥諊拢瑢浠c(60％)(100mg，2.5mmol，1.81當(dāng)量)分批添加到155.4(500mg，1.38mmol，1.00當(dāng)量)于二惡烷(15mL)中的溶液中。30分鐘后，添加155.3(300mg，2.97mmol，2.15當(dāng)量)。在油浴中加熱所得溶液到回流，維持8小時。冷卻反應(yīng)混合物到室溫并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅膠管柱上，得到0.25g(43％)呈白色固體狀的I-6。MS(ES):m/z:(M+H)+C21H25N2O5S計算值417，實驗值417。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.35(5H,m),4.36-4.41(2H,q),4.26-4.28(2H,t),4.14-4.18(2H,t),3.64-3.67(2H,t),3.39(3H,s),3.07-3.11(2H,t),2.90(3H,s),1.40-1.44(3H,t)。實例156：合成3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-7)。合成化合物I-7.以類似于合成化合物136.1的方式從異氰酸酯基乙烷和1.2制備化合物I-7。分離得到白色固體，產(chǎn)率45％。MS(ES):m/z:(M+H)+C20H23N2O4S計算值387，實驗值387。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.39(5H,m),4.36-4.43(2H,q),4.115-4.20(2H,t),4.05-4.10(2H,q),3.08-3.13(2H,t),2.92(3H,s),1.41-1.45(3H,t),1.25-1.29(3H,t)。實例157：合成3-[2-(芐氧基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-10)。以類似于化合物I-6(實例155)的方式從155.4和[(2-異氰酸酯基乙氧基)甲基]苯制備化合物I-10。分離得到白色固體，產(chǎn)率51％。MS(ES):m/z:493(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.21-7.35(10H,m),4.55(2H,s),4.33-4.40(2H,q),4.27-4.31(2H,t),4.07-4.13(2H,t),3.73-3.77(2H,t),3.01-3.06(2H,t),2.87(3H,s),1.38-1.42(3H,t)。實例157：合成5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-丙基-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-9)。以類似于化合物I-6(實例155)的方式從155.4和1-異氰酸酯基丙烷制備化合物I-9。分離得到白色固體，產(chǎn)率3％。MS(ES):m/z:401(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.35(5H,m),4.35-4.42(2H,q),4.14-4.16(2H,t),3.95-4.00(2H,t),3.07-3.12(2H,t),2.90(3H,s),1.67-1.72(2H,q),1.40-1.45(3H,t),0.96-1.01(3H,t)。實例158：合成1-乙基-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-11)。合成化合物158.1.以類似于合成化合物135.3的方式從1.2和[(2-異氰酸酯基乙氧基)甲基]苯制備化合物158.1。分離得到38.9mg白色固體，產(chǎn)率10％。MS(ES):m/z:389(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.68(1H,s),7.21-7.34(5H,m),4.60(2H,s),4.28-4.40(4H,m),3.81-3.85(2H,t),2.86(3H,s),1.38-1.42(3H,t)。合成化合物158.2.在35℃下，將158.1(200mg，0.51mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(140mg，1.01mmol，1.95當(dāng)量)和碘乙烷(321mg，2.06mmol，4.00當(dāng)量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物攪拌4小時。接著通過添加15mL水與冰的混合物淬滅反應(yīng)物。用2×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用2×20mL鹽水洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮，得到120mg(56％)呈黃色固體狀的158.2。合成化合物I-11.將過量氫氣引入158.2(120mg，0.29mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸(5mL)、10％鈀/碳(100mg)于乙醇(20mL)中的混合物中，并且將壓力維持于4atm。在室溫下攪拌所得溶液12小時。濾除固體。在真空下濃縮濾液。通過從乙醇中再結(jié)晶純化殘余物，得到12.4mg(13％)呈白色固體狀的I-11。MS(ES):m/z:327(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.32-4.39(2H,q),4.27-4.30(2H,t),4.00-4.07(2H,q),3.89-3.92(2H,t),2.87(3H,s),1.36-1.42(6H,dt)。實例159：合成3-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-(萘-2-基甲基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-16)。合成化合物159.1.向100mL圓底燒瓶中放置158.1(650mg，1.67mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(35mL)、乙酸(7mL)和10％鈀/碳(300mg)。引入氫氣(4atm)。在室溫下攪拌所得溶液24小時。濾除固體。在真空下濃縮濾液，得到400mg(80％)呈棕色固體狀的159.1。合成化合物159.2.在室溫下，將159.1(400mg，1.34mmol，1.00當(dāng)量)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(240mg，1.59mmol，1.19當(dāng)量)和三乙胺(203mg，2.01mmol，1.50當(dāng)量)于氧雜環(huán)戊烷(20mL)中的混合物攪拌12小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用2×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮，得到360mg(65％)呈白色油狀的159.2。合成化合物159.3.在35℃下，將159.2(120mg，0.29mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(60mg，0.43mmol，1.48當(dāng)量)和2-(溴甲基)萘(77mg，0.35mmol，1.20當(dāng)量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物攪拌12小時。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用2×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用1×35mL鹽水洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/15-1/10)的硅膠管柱上，得到60mg(37％)呈黃色固體狀的159.3。合成化合物I-16.向50mL圓底燒瓶中放置159.3(20mg，0.04mmol，1.00當(dāng)量，99％)于CH3CN(5mL)中的溶液。此后在攪拌下逐滴添加HF(0.25mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。用30mL水稀釋所得溶液。通過過濾收集固體并且在減壓下干燥，得到15mg(93％)呈白色固體狀的I-16。MS(ES,m/z):439[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(d,4H),7.52-7.45(m,3H),5.35(s,2H),4.37-4.27(m,4H),3.96(t,2H),2.85(s,3H),2.31(s,1H),1.35(t,3H)。實例160：合成1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-20)。合成化合物160.2.向50mL三頸圓底燒瓶中放置2-(2-氯苯基)乙-1-醇(1.5g，9.58mmol，1.00當(dāng)量)、PPh3(2.5g，9.53mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(30mL)和咪唑(0.9g，13.2mmol，1.4當(dāng)量)。此后分?jǐn)?shù)批添加I2(3.4g)。在0-5℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著通過添加20mL水/冰淬滅。用2×50mL乙醚萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用1×50mL飽和Na2SO3水溶液洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥混合物并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的硅膠管柱上。此得到2.5g(98％)呈無色油狀的160.2。合成化合物I-20.以類似于合成化合物I-16(實例159)的方式從159.2和160.2制備化合物I-20。分離得到白色固體，產(chǎn)率54％。MS(ES):m/z:437(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.39-7.35(m,1H),7.22-7.19(m,3H),4.39-4.32(m,2H),4.28-4.18(m,4H),3.87(t,2H),3.24(t,2H),2.86(s,3H),2.26(s,1H),1.39(t,3H)。實例161：合成3-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-[2-(萘-2-基)乙基]-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-30)。合成化合物161.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?50mL圓底燒瓶中放置161.1(7.44g，39.96mmol，1.00當(dāng)量)和四氫呋喃(80mL)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加BH3/THF(1M)(80mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用2×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。此得到7.05g呈無色油狀的(粗)161.2。合成化合物I-30.以類似于合成化合物I-20(實例160)的方式從161.2和159.2制備化合物I-30。分離得到白色固體，從159.2所得的產(chǎn)率為31％。MS(ES):m/z(M+H)+453,(M+Na)+475。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,J＝7.2,3H),2.76(s,3H),3.18(t,J＝7.6,2H),3.49(t,J＝6.4,2H),3.95(t,J＝6.4,2H),4.20-4.30(m,4H),7.42-7.51(m,3H),7.78(s,3H),7.85-7.90(m,3H)。實例162：合成3-(3-羥基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-19)。合成化合物162.1.向500mL三頸圓底燒瓶中放置3-氨基丙-1-醇(15g，195.71mmol，1.00當(dāng)量，98％)于二氯甲烷(200mL)中的溶液、叔丁基(氯)二甲基硅烷(36g，234.07mmol，1.20當(dāng)量)、三乙胺(60.6g，588.00mmol，3.00當(dāng)量，98％)。在20℃下攪拌所得溶液18小時。接著通過添加200mL水淬滅反應(yīng)物。用1×200mL二氯甲烷萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。用1×200mL鹽水洗滌所得混合物。經(jīng)無水硫酸鎂干燥混合物并且在真空下濃縮。此得到20g(51％)呈無色油狀的162.1。合成化合物162.2.以類似于135.2的方式從162.1制備化合物162.2。分離得到2g黃色油狀物，產(chǎn)率74％。合成化合物162.4.以類似于合成化合物136.1(實例135和136)的方式從162.2和1.2制備化合物162.4。分離得到110mg白色固體，從1.2所得的產(chǎn)率為15％。合成化合物I-19.向50mL圓底燒瓶中放置162.4(110mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量，98％)于CH3CN(20mL)和氟化氫(1mL)中的溶液。在20℃下攪拌所得溶液3小時。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。通過過濾收集固體并且在減壓下干燥，得到60mg(70％)呈白色固體狀的I-19。MS(ES):m/z417(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.327(m,4H),7.261(m,1H),4.385(m,2H),4.137(m,4H),3.513(t,2H),3.084(t,2H),2.873(s,3H),1.429(t,2H),0.962(t,3H)。實例163：合成2-[1-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-31)。以類似于合成136.2的方式從135.3和160.2制備化合物I-31。分離得到73.1mg白色固體，總產(chǎn)率11％。MS(ES):m/z(M+H)+451。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.35-1.86(t,3H),2.80(s,3H),3.27-3.37(m,2H),4.23-4.27(t,2H),4.30-4.35(q,2H),4.71(s,2H),7.21-7.23(t,2H),7.30-7.36(m,1H),7.36-7.37(m,1H)。實例164：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-32)。以類似于合成136.2的方式從135.3和1-氟-2-(2-碘乙基)苯制備化合物I-32。分離得到42.9mg白色固體，總產(chǎn)率23％。MS(ES):m/z(M+H)+435。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.36-1.94(t,3H),2.81(s,1H),3.16-3.20(t,2H),4.21-4.24(t,2H),4.31-4.37(q,2H),4.70(s,2H),7.01-7.11(m,2H),7.26-7.28(q,2H)。19F-NMR(300MHz,CD3OD):δ-120.64(1)。實例165：合成1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-23)。以類似于合成化合物I-16(實例159)的方式從159.2和1-氟-2-(2-碘乙基)苯制備化合物I-23。分離得到500mg白色固體，總產(chǎn)率59％。MS(ES):m/z421(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.279(m,2H),7.053(m,2H),4.370(m,2H),4.162(m,4H),3.870(t,2H),3.144(m,2H),2.861(s,3H),1.396(t,3H)。實例166：合成3-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-46)。以類似于合成化合物136.2(實例135和136)的方式從166.1和1.2制備化合物I-46。分離得到1.8g白色固體，總產(chǎn)率25％。MS(ES):m/z(M+H)+431,(M+Na)+453。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,J＝7.2,3H),2.75(s,3H),3.09(t,J＝6.3,2H),4.04-4.13(m,4H),4.28(q,J＝6.9,2H),7.20-7.32(m,5H),12.37(s,1H)。實例167：合成3-(2-胺甲?；一?-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-55)。以類似于合成136.3的方式從I-46制備化合物I-55。分離得到0.2g白色固體，產(chǎn)率56％。MS(ES):m/z(M+H)+430。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,J＝7.2,3H),2.34(t,J＝7.5,2H),2.76(s,3H),3.00(t,J＝7.5,2H),4.02-4.13(m,4H),4.28(q,J＝7.2,2H),6.86(s,1H),7.24-7.38(m,6H)。實例168：合成5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-61)。以類似于從136.3合成化合物I-45(實例136)的方式從I-55制備化合物I-61。分離得到16.7mg白色固體，總產(chǎn)率10％。MS(ES):m/z(M+H)+455,(M+H+CH3CN)+496。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.38(t,J＝7.2,3H),2.79(s,3H),3.05(t,J＝7.2,2H),3.27(t,J＝7.2,2H),4.13(t,J＝7.2,3H),4.31-4.39(m,4H),7.23-7.32(m,5H)。實例169：合成3-(4-羥基丁基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-34)。以類似于化合物I-19(實例162)的方式從169.1和1.2制備化合物I-34。分離得到26mg無色油狀物，總產(chǎn)率1.4％。MS(ES):m/z(M+H)+431。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.38(t,J＝7.5,2H),1.52-1.64(m,2H),1.66-1.78(m,2H),2.82(s,3H),3.10(t,J＝7.2,2H),3.60(t,J＝6.3,2H),3.99(t,J＝7.2,2H),4.19(t,J＝7.5,2H),4.34(q,J＝7.2,2H),7.19-7.31(m,2H)。實例170：合成1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-26)。以類似于合成化合物I-30(實例161)的方式從170.1和159.2制備化合物I-26。分離得到80mg白色固體，總產(chǎn)率60％。MS(ES):m/z(M+H)+421。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(t,J＝7.2,3H),2.24(s,3H),2.87(s,3H),3.06(t,J＝7.5,2H),3.89(s,2H),4.12(t,J＝7.8,2H),4.27(t,J＝5.1,3H),4.37(q,J＝7.2,3H),6.91-7.26(m,4H)。實例171：合成1-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-29)。以類似于化合物I-30(實例161)的方式從171.1和159.2制備化合物I-29，但其中在最后一步中使用HCl/乙醇而非HF/乙腈。分離得到60mg灰白色固體，總產(chǎn)率39％。MS(ES,m/z):(M+H)+439。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(t,J＝7.2,3H),2.87(s,3H),3.06(t,J＝7.8,2H),3.90(t,J＝5.4,2H),4.14(t,J＝8.1,2H),4.28(t,J＝8.1,2H),4.38(q,＝7.2,2H),6.69-6.84(m,3H)。實例172：合成3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(1-苯基丙-2-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-36)。合成化合物172.2.向維持于氮?dú)舛栊苑諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置1-苯基丙-2-酮(3g，22.36mmol，1.00當(dāng)量)和乙醇(50mL)。此后在5℃下添加NaBH4(1.7g，44.94mmol，2.01當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加10mL氯化銨(飽和)淬滅反應(yīng)物。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。此得到2.8g(92％)呈無色油狀的1-苯基丙-2-醇。合成化合物I-36.以類似于合成I-30(實例161)的方式從172.2和159.2制備化合物I-36。分離得到23.4mg白色固體，總產(chǎn)率45％。MS(ES):m/z417(M+H)+,439(M+Na)+,480(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.36(t,J＝7.2,3H),1.70(t,J＝6.6,3H),2.75(s,3H),3.10-3.17(m,1H),3.56-3.63(m,4H),4.13(s,2H),4.32(q,J＝6.6,2H),7.12-7.21(m,5H)。實例173：合成1-(2H-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-40)。合成化合物173.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL圓底燒瓶中放置173.1(400mg，2.63mmol，1.00當(dāng)量)、亞硫酰氯(626mg，5.26mmol，2.00當(dāng)量)和二氯甲烷(20mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物。此得到460mg(97％)呈黃色油狀的173.2。合成化合物I-40.以與合成化合物I-30(實例161)一致的方式從173.2和159.2合成I-40。分離得到27.5mg白色固體，總產(chǎn)率39％。MS(ES):m/z433(M+H)+,455(M+Na)+,496(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26(t,J＝7.2,3H),2.77(s,3H),3.59(t,J＝6.0,2H),4.01(t,J＝6.6,2H),4.25(q,J＝7.2,3H),4.79(t,J＝6.0,1H),5.10(s,2H),6.01(s,2H),6.85-6.95(m,3H)。實例174：合成3-(2-羥基乙基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-51)。合成化合物174.2.向50mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(20mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.32g，10.80mmol，1.08當(dāng)量)、1H-吲哚-5-甲醛(1.45g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)和(Boc)2O(2.18g，9.99mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液12小時。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。此得到2.1g(86％)呈黃色固體狀的174.2。合成化合物174.3.向50mL圓底燒瓶中放置174.2(2.1g，8.56mmol，1.00當(dāng)量)于甲醇(20mL)中的溶液。接著在0℃下添加NaBH4(740mg，19.56mmol，2.28當(dāng)量)。在0℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液4小時。接著通過添加10mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。此得到1.85g(87％)呈黃色固體狀的174.3。合成化合物174.4.向50mL圓底燒瓶中放置174.3(320mg，1.29mmol，1.00當(dāng)量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。接著在0℃下將Et3N(0.223g，2.21mmol，1.70當(dāng)量)和甲烷磺酰氯(222mg，1.94mmol，1.50當(dāng)量)添加到上述混合物中。在0℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液5小時。接著通過添加15mL水淬滅反應(yīng)物。用3×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅膠管柱上。純化得到0.112g(33％)呈黃色油狀的174.4。合成化合物174.5.向25mL圓底燒瓶中放置CH3CN(5mL)、NaI(0.005g)、碳酸鉀(105mg，0.76mmol，2.02當(dāng)量)、159.2(155mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)和174.4(100mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)。在50℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。接著通過添加40mL水淬滅反應(yīng)物。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到0.143g(59％)呈白色固體狀的174.5。合成化合物174.6.向25mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、174.5(143mg，0.22mmol，1.00當(dāng)量)和CF3COOH(2mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。此得到0.126g呈黃色固體狀的(粗制)粗物質(zhì)174.6。合成化合物I-51.向25mL圓底燒瓶中放置乙醇(5mL)、碳酸鉀(276mg，2.00mmol，8.30當(dāng)量)和I-51(126mg，0.24mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，在真空下濃縮并且用50mLH2O稀釋。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。通過從乙酸乙酯:己烷(1/10)中再結(jié)晶純化粗產(chǎn)物。此得到0.043g(42％)呈白色固體狀的I-51。MS(ES):m/z428(M+H)+。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(t,3H),2.85(s,3H),3.96(m,2H),4.34(m,4H),5.29(s,2H),6.56(s,1H),7.25(m,2H),7.38(m,1H),7.70(s,1H),8.23(s,1H)。實例175：合成3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(I-5)。合成化合物175.1.向100mL圓底燒瓶中放置159.2(1.2g，2.91mmol，1.00當(dāng)量)于CH3CN(50mL)中的溶液、(2-碘乙基)苯(1.35g，5.82mmol，2.00當(dāng)量)和碳酸鉀(1.2g)。加熱所得溶液到回流過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到1.5g(95％)呈白色固體狀的175.1。合成化合物I-5.向100mL圓底燒瓶中放置175.1(500mg，0.9676mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5mL)、甲醇(5mL)、水(5mL)和LiOH(0.07g)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。用氯化氫將溶液的pH值調(diào)整到1。在室溫下攪拌混合物1小時。通過過濾收集固體。用乙醇洗滌濾餅。獲得300mg(63％)呈白色固體狀的I-5。MS(ES):m/z375(M+1)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.74(s,3H),3.00(t,J＝7.2,2H),3.51(t,J＝6.3,2H),3.96(t,J＝6.6,2H),4.09(t,J＝7.2,2H),4.78(s,1H),7.20-7.33(m,5H)。實例176：合成3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(I-37)。向100mL圓底燒瓶中放置I-5(200mg，0.53mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(20mL)和硫酸(0.1mL)。在50℃下攪拌所得溶液4天。接著通過添加5mL水淬滅反應(yīng)物。用碳酸鈉(水溶液)將溶液的pH值調(diào)整到>7。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(200mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在20分鐘內(nèi)8.0％CH3CN升到55.0％)；檢測器：254/220nm。獲得20.2mg(10％)呈白色固體狀的I-32。MS(ES):m/z389(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ2.83(s,3H),3.10(t,J＝7.5,2H),3.74(t,J＝6.3,2H),3.87(s,3H),4.14-4.20(m,4H),7.22-7.30(m,5H)。實例177：合成3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丙酯(I-41)。以類似于合成化合物I-32(實例176)的方式從I-5和1-丙醇制備化合物I-41。此得到4.7mg(2％)呈白色固體狀的I-41。MS(ES):m/z417(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.05(t,J＝7.6,3H),1.78(m,J＝7.2,2H),2.83(s,3H),3.11(t,J＝7.6,2H),3.75(t,J＝6.8,2H),4.15-4.21(m,4H),4.25(t,J＝6.4,2H),7.23-7.32(m,5H)。實例178：合成3-(2-羥基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-羥基乙酯(I-42)。向100mL三頸圓底燒瓶中放置I-5(200mg，0.53mmol，1.00當(dāng)量)、碳酸鉀(221mg，1.60mmol，2.99當(dāng)量)、2-溴乙-1-醇(100mg，0.80mmol，1.50當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在80℃下攪拌所得溶液過夜。冷卻反應(yīng)混合物。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(200mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在14分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到60.0％)；檢測器：254/220nm。此得到30.7mg(14％)呈白色固體狀的I-42。MS(ES):m/z419(M+H)+,441(M+Na)+,482(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(s,3H),3.01(t,J＝7.6,2H),3.52(t,J＝6.0,2H),3.68(t,J＝4.8,2H),4.11(t,J＝7.6,2H),3.02(t,J＝7.6,2H),4.26(t,J＝4.8,2H),3.02(t,J＝7.6,2H),4.78(t,1H),4.92(t,1H),7.24-7.33(m,5H)。實例179：合成3-(2-羥基乙基)-6-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-39)。合成化合物179.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置175.1(1g，1.94mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(20mL)中的溶液。此后在-78℃下添加LiAlH4(100mg，2.63mmol，1.36當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加50mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。此得到0.5g(54％)呈淡黃色固體狀的179.1。合成化合物179.2.向10mL密封管中放置179.1(150mg，0.31mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和氫化鈉(19mg，0.55mmol，1.76當(dāng)量，70％)的溶液。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。此后在攪拌下逐滴添加碘甲烷(67mg，0.47mmol，1.50當(dāng)量)。在室溫下，使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時。接著通過添加5mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到90mg(59％)呈白色固體狀的179.2。合成化合物I-39.向10mL密封管中放置179.2(90mg，0.18mmol，1.00當(dāng)量)于四氫呋喃(2.5mL)中的溶液和TBAF(200mg)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到34.7mg(50％)呈白色固體狀的I-39。MS(ES):m/z375(M+H)+,397(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.37(s,3H),2.98(t,J＝7.5,2H),3.26(s,3H),3.50(q,J＝6.6,2H),3.96(t,J＝6.6,2H),4.06(t,J＝7.5,2H),4.51(s,2H),4.76(t,J＝6.0,1H),7.20-7.33(m,5H)。實例180：合成6-(乙氧基甲基)-3-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-38)。以類似于合成化合物I-39(實例179)的方式從179.1和乙基溴制備化合物I-38。分離得到50.5mg白色固體，總產(chǎn)率42％。MS(ES):m/z389(M+H)+,411(M+Na)+,452(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.13(t,J＝7.2,3H),2.35(s,3H),2.98(t,J＝7.5,2H),3.42-3.51(m,4H),4.14-4.20(m,4H),4.54(s,2H),4.74(s,1H),7.20-7.32(m,5H)。實例181：合成2-[1-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-33)。以類似于合成136.2的方式從135.3和1,3-二氟-2-(2-碘乙基)苯制備化合物I-33。分離得到36mg白色固體，總產(chǎn)率30％。MS(ES):m/z453(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.32-1.40(t,3H),2.82(s,3H),3.21-3.26(t,2H),4.22-4.27(t,2H),4.31-4.38(q,2H),4.67(s,2H),6.91-6.96(t,2H),7.26-7.31(m,1H)。19F-NMR(300MHz,CD3OD):δ117.76。實例182：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-56)。以類似于化合物136.2(實例135和136)的方式從182.1和1.2制備化合物I-56。分離得到1.4g白色固體，總產(chǎn)率42％。MS(ES):m/z431(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝7.2,3H),1.41(d,J＝6.8,3H),2.75(s,3H),3.01(t,J＝7.2,2H),4.13(t,J＝7.2,2H),4.29(q,J＝7.2,2H),5.39(q,J＝6.8,1H),7.20-7.30(m,5H),12.70(s,1H)。實例183：合成3-(1-胺甲?；一?-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-69)。向100mL圓底燒瓶中放置4-二甲基氨基吡啶(82mg，0.67mmol，1.44當(dāng)量)、182.4(200mg，0.46mmol，1.00當(dāng)量)、NH4Cl(1g，18.70mmol，40.24當(dāng)量)、EDCI(130mg，0.68mmol，1.46當(dāng)量)、CH3CN(10mL)、乙酸乙酯(10mL)和HOBT(100mg，0.74mmol，1.59當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液5小時。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅膠管柱上。此得到0.12g(60％)呈白色固體狀的I-69。MS(ES):m/z430(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),2.68(s,3H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),5.30(q,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.24(m,5H)。實例184：合成3-(1-胺甲酰基-1-甲基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-107)。以類似于合成化合物I-121(實例4)的方式從I-70(實例120)和氯化銨制備化合物I-107。分離得到70mg白色固體，產(chǎn)率70％。MS(ES):m/z466(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.37(t,J＝7.2,3H),1.80(s,6H),2.76(s,3H),3.07(t,J＝7.2,2H),4.12(t,J＝7.2,2H),4.33(q,J＝7.2,2H),7.22-7.34(m,5H)。實例185：合成3-(2-羥基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-62)。以類似于合成化合物I-34(實例169)的方式從185.1和1.2制備化合物I-62。分離得到0.34g白色固體，總產(chǎn)率8％。MS(ES):m/z417(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.02(d,J＝7.6Hz,3H),1.29(t,J＝9.6Hz,3H),2.75(s,3H),2.99(t,J＝9.6Hz,2H),3.69(q,J＝10.8Hz,1H),3.94(m,J＝7.2Hz,2H),4.27(q,J＝9.2Hz,2H),4.15(t,J＝10.0Hz,2H),4.77(s,1H),7.19-7.32(m,5H)。實例186：合成3-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-79)。以類似于合成化合物I-34(實例169)的方式從186.1和1.2制備化合物I-79。分離得到80mg白色固體，總產(chǎn)率10％。MS(ES):m/z431(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(s,6H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),2.76(s,3H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,2H),4.13(t,J＝7.2Hz,2H),4.29(q,2H),4.41(s,1H),7.20-7.32(m,5H)。實例187：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-(4-碘苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-53)。合成化合物187.2.以類似于合成160.2的方式從187.1制備187.2。分離得到2.23g白色固體，產(chǎn)率78％。合成化合物I-53.以類似于合成136.2的方式從187.2和135.3制備I-53。分離得到0.134g灰白色固體，從135.3所得的總產(chǎn)率為57％。MS(ES):m/z543(M+H)+。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.43(t,3H),2.88(s,3H),3.04(m,2H),4.14(m,2H),4.38(m,2H),4.85(s,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H)。實例188：合成2-(1-(4-氘化苯乙基)-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸(I-66)。向50mL圓底燒瓶中放置乙醇(20mL)、I-53(實例187；73mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)。此后在氮?dú)庀绿砑?0％鈀/碳(100mg)。將燒瓶抽真空并且用氮?dú)獯迪慈?，繼而用氘氣吹洗。在室溫下于氘氣氛圍下攪拌混合物過夜。濾除固體。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(80mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在16分鐘內(nèi)5.0％CH3CN升到53.0％)；檢測器：254/220nm。此得到0.04g(71％)呈白色固體狀的I-66。MS(ES):m/z(M+H)+418。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(t,J＝7.2,3H),2.87(s,3H),3.09(t,J＝8.1,2H),4.16(t,2H),4.38(q,J＝7.2,2H),4.82(s,2H),7.26-7.35(m,4H)。實例189：合成2-[1-[2-(2-溴苯基)乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-54)。以類似于合成I-53(實例187)的方式從189.1和135.3制備化合物I-54。分離得到0.2g白色固體，從135.3所得的總產(chǎn)率為38％。MS(ES):m/z495(M+H)+。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.38(t,3H),2.85(s,3H),3.24(t,2H),4.24(t,2H),4.37(t,2H),4.81(s,2H),7.11(m,1H),7.20(m,2H),7.54(m,1H)。實例190：合成2-[1-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-84)。合成化合物190.2.向經(jīng)N2吹洗的25mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(5mL)、2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙-1-醇(358mg，2.00mmol，2.00當(dāng)量)、PPh3(524mg，2.00mmol，2.00當(dāng)量)、DIAD(292mg，1.44mmol，1.45當(dāng)量)和159.2(412mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。此得到0.350g(61％)呈白色固體狀的190.2。合成化合物190.3.向50mL圓底燒瓶中放置CH3CN(15mL)、190.2(352mg，0.61mmol，1.00當(dāng)量)和HF(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加20mL碳酸氫鈉(飽和)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(50mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％TFA)和CH3CN(在10分鐘內(nèi)12.0％CH3CN升到58.0％)；檢測器：254/220nm。獲得142mg產(chǎn)物。此得到14.7mg(5％)呈白色固體狀的190.3。MS(ES):m/z460(M+H)+。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.39(m,3H),2.89(s,3H),3.62(m,2H),3.90(m,2H),4.28(m,2H),4.36(m,2H),4.53(m,2H),7.42(m,1H),7.49(m,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H)。合成化合物190.4.向50mL圓底燒瓶中放置190.3(74mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和戴斯-馬丁試劑(Dess-Martinreagent)(740mg，1.75mmol，10.84當(dāng)量)。在40℃下于油浴中攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。此得到87mg呈白色固體狀的(粗)190.4。合成化合物I-84.向10mL圓底燒瓶中放置190.4(87mg，0.19mmol，1.00當(dāng)量)、丙酮(3mL)、H2O(2mL)和四氧(鉀代)錳(25.4mg，0.16mmol，0.85當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。此得到16mg(18％)呈白色固體狀的I-84。MS(ES):m/z474(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.27(t,J＝7.2,3H),2.76(s,3H),3.57(t,J＝7.2,2H),4.27(q,J＝7.2,2H),4.44(t,J＝7.2,2H),4.53(s,3H),7.43(t,J＝7.6,1H),7.51(t,J＝7.2,1H),7.95(d,J＝8.0,1H),8.08(d,J＝7.6,1H)。實例191：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-90)。以類似于合成136.2的方式從135.3和174.4制備化合物I-90。分離得到11mg灰白色固體，從135.3所得的產(chǎn)率為12％。MS(ES):m/z442(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.25(t,J＝7.2,3H),2.75(s,3H),4.23(q,J＝7.2,2H),4.46(s,2H),5.28(s,2H),6.40(s,1H),7.08(d,J＝6.6,1H),7.34-7.39(m,2H),7.52(s,1H),11.14(s,3H)。實例192：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基]-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-74)。合成化合物192.2.向500mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(200mL)和1H-吲哚-6-甲酸甲酯(7g，39.96mmol，1.00當(dāng)量)。在0℃下添加氫化鈉(1.9g，47.50mmol，1.19當(dāng)量，60％)，并且在此溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨的添加CH3I(6.8g，47.91mmol，1.20當(dāng)量)。在0℃下于水/冰浴中攪拌所得溶液2小時。接著通過添加120mL水淬滅反應(yīng)物。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到7.2g(95％)呈黃色固體狀的192.2。合成化合物192.3.向500mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(300mL)和192.2(5.67g，29.97mmol，1.00當(dāng)量)。在-5℃下向此溶液中添加LiAlH4(2.28g，60.08mmol，2.00當(dāng)量)。在-5℃下于冰/鹽浴中攪拌所得溶液2小時。接著通過添加10mL乙酸乙酯和150mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。純化得到5.0g(98％)呈淡黃色油狀的192.3。合成化合物192.4.向25mL圓底燒瓶中放置192.3(322mg，2.00mmol，2.00當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的溶液、PPh3(524mg，2.00mmol，2.00當(dāng)量)、DIAD(292mg，1.44mmol，1.45當(dāng)量)和159.2(412mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加50mL水淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。此得到0.12g(22％)呈白色固體狀的192.4。合成化合物192.5.向50mL圓底燒瓶中放置CH3CN(15mL)、192.4(120mg，0.22mmol，1.00當(dāng)量)和HF(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著通過添加10mLNaHCO3(飽和)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，用碳酸鈉(水溶液)和鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(80mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在18分鐘內(nèi)7.0％CH3CN升到63.0％)；檢測器：254/220nm。此得到0.075g(79％)呈白色固體狀的192.5。MS(ES):m/z442(M+H)+。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.38(t,3H),2.86(s,3H),3.81(s,3H),3.97(m,2H),4.36(m,4H),5.34(s,2H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(m,1H),7.39(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H)。合成化合物192.6.向50mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(20mL)、192.5(61mg，0.14mmol，1.00當(dāng)量)和戴斯-馬丁試劑(157mg，0.37mmol，2.68當(dāng)量)。在油浴中加熱所得溶液到回流過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠管柱上。此得到0.035g(58％)呈白色固體狀的192.6。合成化合物I-74.向50mL圓底燒瓶中放置水(4mL)、丙酮(20mL)和192.6(35mg，0.08mmol，1.00當(dāng)量)。此后添加KMnO4(13mg，0.08mmol，1.03當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著通過添加2mL乙酸乙酯淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(50mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％TFA)和CH3CN(在16分鐘內(nèi)8.0％CH3CN升到57.0％)；檢測器：254/220nm。此得到0.011g(30％)呈白色固體狀的I-74。MS(ES):m/z456(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.25(t,3H),2.76(s,3H),3.76(s,3H),4.23(m,2H),4.65(s,2H),5.36(s,2H),6.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H)。實例193：合成2-[1-(2H-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-50)。以類似于合成化合物I-74(實例192)的方式從化合物I-40(實例173)制備化合物I-50。分離得到7.6mg白色固體，從I-40所得的產(chǎn)率為6％。MS(ES):m/z447(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.35(t,J＝7.2,3H),2.81(s,3H),4.32(q,J＝7.2,3H),4.76(s,2H),5.15(s,2H),5.94(s,3H),6.79-6.91(m,3H)。實例194：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-88)。合成化合物194.1.向25mL圓底燒瓶中放置174.4(322mg，1.30mmol，1.30當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的溶液、PPh3(524mg，2.00mmol，2.00當(dāng)量)、DIAD(292mg，1.44mmol，1.45當(dāng)量)和135.3(368mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液48小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅膠管柱上。純化得到0.244g(41％)呈白色固體狀的194.1。合成化合物I-88.向25mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、194.1(20mg，0.03mmol，1.00當(dāng)量)和CF3COOH(4mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(30mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在13分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到55.0％)；檢測器：254/220nm。此得到0.0065g(44％)呈白色固體狀的I-88。MS(ES):m/z442(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(t,J＝7.2,3H),2.85(s,3H),4.40(q,J＝7.2,2H),4.89(s,2H),5.25(s,2H),6.71(s,1H),7.11(t,J＝7.2,1H),7.20(t,J＝7.6,1H),7.36(d,J＝8.4,1H),7.60(d,J＝8.0,1H),8.79(s,1H)。實例195：合成2-[5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-6-(丙氧基羰基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-68)。合成化合物195.1.向100mL圓底燒瓶中放置136.1(5.1g，10.79mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5mL)、甲醇(10mL)、水(10mL)和LiOH(770mg，32.15mmol，2.98當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。用100mLH2O稀釋所得混合物。用氯化氫(10％)將溶液的pH值調(diào)整到3。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅膠管柱上。此得到2.3g(48％)呈白色固體狀的195.1。合成化合物195.2.向50mL圓底燒瓶中放置195.1(150mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸鉀(140mg，1.01mmol，3.00當(dāng)量)和1-溴丙烷(83mg，0.67mmol，2.00當(dāng)量)。在50℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅膠管柱上。此得到130mg(79％)呈白色固體狀的195.2。合成化合物I-68.向25mL圓底燒瓶中放置195.2(130mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、CF3COOH(2mL)和CH3CN(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，接著在真空下濃縮。使粗產(chǎn)物從比率為1:5的EA:正己烷中再結(jié)晶。此得到40.9mg(36％)呈白色固體狀的I-68。MS(ES):m/z431(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.87(t,J＝6.4,3H),1.65-1.74(m,2H),2.75(s,3H),3.01(t,J＝7.2,2H),4.14(t,J＝7.2,2H),4.21(t,J＝6.8,3H),2.75(s,2H),7.20-7.31(m,5H)。實例196：合成2-[6-胺甲?；?5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-71)。合成化合物196.1.向50mL圓底燒瓶中放置HOBT(50mg，0.37mmol，1.10當(dāng)量)、195.1(150mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)、4-二甲基氨基吡啶(45mg，0.37mmol，1.09當(dāng)量)、NH4Cl(72mg，1.35mmol，3.99當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和EDC(71mg，0.46mmol，1.36當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加20mL水淬滅反應(yīng)物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。此得到500mg呈白色固體狀的(粗)196.1。合成化合物I-71.以類似于合成化合物I-68(實例195)的方式從196.1制備化合物I-71。分離得到27mg白色固體，產(chǎn)率6％。MS(ES):m/z388(M+H)+,410(M+Na)+,429(M+H+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.66(s,3H),2.99(t,J＝8.0,2H),4.07(t,J＝7.6,2H),4.37(s,2H),7.22-7.34(m,5H),7.55(s,2H)。實例197：合成2-[6-[(2-羥基乙氧基)羰基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-83)。合成化合物197.1.以類似于合成I-42(實例178)的方式從195.1制備197.1。分離得到140mg(85％)白色固體。合成化合物I-83.以類似于化合物I-68(實例195)的方式從197.1制備化合物I-83。分離得到35.2mg白色固體，產(chǎn)率28％。MS(ES):m/z433(M+H)+,455(M+Na)+,496(M+H+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.76(s,3H),3.02(t,J＝7.6,2H),3.68(t,J＝4.8,2H),4.14(t,J＝7.6,2H),4.27(t,J＝4.8,2H),4.56(s,2H),7.21-7.32(m,5H)。實例198：合成2-[6-(甲氧基甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-75)。以類似于合成化合物I-84(實例190)的方式從I-39(實例179)制備化合物I-75。分離得到49.5mg白色固體，從I-39所得的產(chǎn)率為40％。MS(ES):m/z389(M+H)+,411(M+Na)+,452(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.35(s,3H),2.99(t,J＝7.5,2H),3.32(s,3H),4.08(t,J＝7.2,2H),4.51(s,2H),7.19-7.32(m,5H),12.94(s,1H)。實例199：合成2-[5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-92)。合成化合物199.1.以類似于合成136.1的方式從137.2制備化合物199.1。分離得到0.87g黃色固體，產(chǎn)率64％。合成化合物199.2.以類似于合成化合物137.3的方式從199.1制備化合物199.2。分離得到0.56g白色固體，產(chǎn)率94％。合成化合物I-92.以類似于化合物I-141(實例7)的方式從199.2制備化合物I-92。分離得到24mg(52％)白色固體。實例200：合成2-[6-(乙氧基羰基)-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-91)。合成化合物200.4.以類似于合成136.1(實例135和136)的方式從200.1和2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯制備化合物200.4。分離得到1.1g黃色固體，總產(chǎn)率12％。合成化合物200.5.以與合成137.3一致的方式從200.4制備化合物200.5。分離得到1.1g白色固體，產(chǎn)率83％。合成化合物200.6.向100mL壓力槽反應(yīng)器(7atm)中放置Pd(OAc)2(100mg，0.45mmol，0.41當(dāng)量)、200.5(500mg，1.07mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(50mL)和三乙胺(220mg，2.17mmol，2.02當(dāng)量)。接著引入CO(氣體)以將壓力保持于7atm。在100℃下攪拌所得溶液過夜。冷卻后，在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到130mg(26％)呈白色固體狀的200.6。合成化合物I-91.以類似于合成化合物2.5的方式從200.6制備化合物I-91。MS(ES):m/z403(M+H)+,425(M+Na)+,444(M+H+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,J＝6.9,3H),3.02(t,J＝7.2,2H),4.15(t,J＝7.2,2H),4.30(q,J＝6.9,2H),4.56(s,2H),7.18-7.30(m,5H),7.81(s,1H),13.09(s,1H)。實例201：合成2-[2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-65)。合成化合物201.9.以類似于化合物169.3的方式從(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制備化合物201.9。分離得到13g(粗)黃色液體。合成化合物201.2.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置2-氰基乙酸乙酯(22.6g，199.80mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(200mL)、丙-2-酮(11.6g，199.73mmol，1.00當(dāng)量)、二乙胺(14.6g)和S(6.4g)。在50℃下攪拌所得溶液過夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/PE(1:100-1:20)的硅膠管柱上。此得到6.47g(17％)呈白色固體狀的201.2。合成化合物201.5.以類似于化合物I-34(實例169)的方式從201.2制備化合物201.5。分離得到12.6mg白色固體，總產(chǎn)率0.003％。MS(ES):m/z331.1(M+H)+。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.37(s,3H),2.96-3.01(t,2H),3.58-3.62(t,2H),3.92-3.96(t,2H),4.04-4.09(t,2H),6.81(s,1H),7.21-7.32(m,5H)。合成化合物I-65.以類似于化合物I-84(實例190)的方式從201.5制備化合物I-65。分離得到30.8mg白色固體，從201.5所得的產(chǎn)率為29％。MS(ES):m/z367.1(M+Na)+。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ2.36(s,3H),2.97-3.02(t,2H),4.06-4.11(t,2H),4.55(s,2H),6.90(s,1H),7.19-7.32(m,5H)。實例202：合成3-[[(2-羥基乙基)胺甲?；鵠甲基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-48)。合成化合物202.1.以類似于136.3的方式從136.2和(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制備化合物202.1。分離得到0.7g白色固體，產(chǎn)率98％。合成化合物I-48.以類似于化合物I-20(實例160)的方式從202.1制備化合物I-48。分離得到0.46g白色固體，產(chǎn)率80％。MS(ES):m/z460(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),2.82(s,3H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.37(t,J＝5.6Hz,2H),3.64(t,J＝5.6Hz,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),4.34(q,2H),4.69(s,2H),7.23-7.33(m,5H)。實例203：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-(2-羥基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-60)。合成203.1.以類似于136.1的方式從135.3和2-溴-1-苯基乙-1-酮制備化合物203.1。分離得到0.34g淡黃色固體，產(chǎn)率51％。合成203.2.向50mL圓底燒瓶中放置203.1(300mg，0.62mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)和NaBH4(25mg，0.66mmol，1.07當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加5mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。此得到160mg(53％)呈白色固體狀的203.2。合成化合物I-60.以與合成化合物2.5一致的方式從203.2制備化合物I-60。分離得到20.4mg白色固體，產(chǎn)率38％。MS(ES):m/z433(M+H)+,455(M+Na)+,496(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,J＝7.2,3H),2.76(s,3H),3.77-3.85(m,1H),4.12-4.15(m,1H),4.29(q,J＝6.9,2H),4.44(s,2H),4.99(d,J＝7.2,1H),5.89(s,1H),7.30-7.43(m,5H)。實例204：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-67)。合成化合物204.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL圓底燒瓶中放置203.2(100mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(10mL)。此后添加氫化鈉(8.2mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)。在0℃下攪拌混合物15分鐘。向其中添加CH3I(43.6mg，0.31mmol，1.50當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加5mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用2×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/PE(1:10)的硅膠管柱上。此得到70mg(68％)呈白色固體狀的204.1。合成化合物I-67.以與合成化合物2.5一致的方式從204.1制備化合物I-67。分離得到30.5mg白色固體，產(chǎn)率49％。MS(ES):m/z447(M+H)+,469(M+Na)+,469(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,J＝7.2,3H),2.76(s,3H),3.09(s,3H),3.94-4.15(m,2H),4.30(q,J＝6.6,2H),4.56-4.65(m,3H),7.34-7.46(m,5H),12.98(s,1H)。實例205：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-89)。向50mL圓底燒瓶中放置203.2(100mg，0.20mmol，1.00當(dāng)量)、1,2-二氯乙烷(20mL)、ZnCl2(33mg，0.24mmol，1.18當(dāng)量)和丙-2-醇(25mg，0.42mmol，2.03當(dāng)量)。在50℃下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(SHIMADZU)純化粗產(chǎn)物(110mg)：管柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；移動相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(在19分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到49.0％)；檢測器：254/220nm。純化得到23.8mg(25％)呈白色固體狀的I-89。MS(ES):m/z475(M+H)+,497(M+Na)+,538(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,3H),0.95(d,3H),1.33(t,3H),2.77(s,3H),3.46(m,1H),3.78(m,1H),3.91(m,1H),4.14(m,1H),4.34(m,2H),4.61(m,2H),4.81(m,1H),7.34-7.42(m,5H)。實例206：合成2-[1-[2-(乙酰氧基)-2-苯基乙基]-6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-85)。合成化合物206.1.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?0mL密封管中放置203.2(200mg，0.41mmol，1.00當(dāng)量)、DTAD(188mg，0.82mmol，2.00當(dāng)量)、四氫呋喃(5mL)、PPh3(214mg，0.82mmol，2.00當(dāng)量)和乙酸(49mg，0.82mmol，2.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜，接著在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/PE(1:15)的硅膠管柱上。此得到76mg(35％)呈白色固體狀的206.1。合成化合物I-85.以類似于2.5的方式從206.1制備化合物I-85。分離得到23.1mg(34％)白色固體。MS(ES):m/z475(M+H)+,415(M+H-CH3COOH)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.40(t,J＝7.2,3H),2.00(s,3H),2.84(s,3H),4.33-4.40(m,4H),4.72(t,J＝5.1,2H),6.25(t,J＝7.2,1H),7.37-7.50(m,5H)。實例207：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-77)和實例208：2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-78)。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化I-60(120mg，0.28mmol，1.00當(dāng)量)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC(SFC)，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(0.1％TFA)(在20.0％乙醇(0.1％TFA)下保持18分鐘)；檢測器：UV220/254nm。此得到24.6mg(tR＝10.1分鐘，21％)呈白色固體狀的I-77和15.2mg(12.5分鐘，13％)呈白色固體狀的I-78。I-77的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z433(M+H)+,496(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(t,J＝7.2,3H),2.77(s,3H),3.80-3.86(m,1H),4.13-4.18(m,1H),4.29(q,J＝6.9,2H),4.57(d,J＝6.0,2H),4.99(t,J＝4.8,1H),5.90(d,J＝4.4,1H),7.29-7.44(m,5H)。I-78的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z433(M+H)+,496(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(t,J＝7.2,3H),2.77(s,3H),3.80-3.86(m,1H),4.13-4.18(m,1H),4.29(q,J＝6.9,2H),4.57(d,J＝6.0,2H),4.99(t,J＝4.8,1H),5.90(d,J＝4.4,1H),7.29-7.44(m,5H)。實例209：合成(2R)-2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-76)和實例210：合成(2S)-2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-80)。通過在以下條件下進(jìn)行手性HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離I-56的對映異構(gòu)體：管柱：手性柱(Chiralpak)IA，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(0.1％DEA)(在20分鐘內(nèi)保持于40.0％乙醇(0.1％DEA)下)；檢測器：UV220/254nm。此得到20mg(tR＝5.27分鐘，31％)呈白色固體狀的I-76和20mg(tR＝10.4分鐘，27％)呈白色固體狀的I-80。I-76的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z431(M+H)+。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.29(t,J＝9.6Hz,3H),1.48(d,J＝10.0Hz,3H),2.74(s,3H),3.00(t,J＝9.6Hz,2H),4.12(t,J＝10.0Hz,2H),4.28(q,J＝9.6Hz,2H),5.37(q,1H),7.18-7.30(m,5H),12.72(s,1H)。I-80的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z431(M+H)+。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.29(t,J＝9.6Hz,3H),1.42(d,J＝9.6Hz,3H),2.73(s,3H),2.98(t,J＝9.6Hz,2H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),4.27(q,2H),4.96(q,1H),7.19-7.32(m,5H)。實例211：合成2-[6-(環(huán)丁氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-86)。以類似于合成化合物I-68(實例195)的方式從195.1和溴環(huán)丁烷制備化合物I-86。分離得到93mg(55％)深黃色固體。MS(ES):m/z443(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.69-1.95(m,2H),2.14-2.28(m,2H),2.39-2.48(m,2H),2.80(s,3H),3.08-3.13(t,2H),4.17-4.22(t,2H),4.71(s,2H),5.12-5.22(m,1H),7.22-7.32(m,5H)。實例212：合成3-[(2R)-2-羥基丙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-81)和實例213：合成3-[(2S)-2-羥基丙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-82)。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離I-62的對映異構(gòu)體(250mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IB，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(在12分鐘內(nèi)保持5.0％乙醇)；檢測器：UV220/254nm。此得到100mg(tR＝15.2分鐘，80％)呈白色固體狀的I-81和100mg(tR＝17.6分鐘，80％)呈白色固體狀的I-82。I-81的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z417(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.03(d,J＝5.2Hz,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),2.76(s,3H),3.00(m,J＝7.2Hz,2H),3.70(q,1H),3.95(t,J＝8.0Hz,2H),4.12(t,J＝8.0Hz,2H),4.28(m,J＝7.2Hz,2H),4.77(s,1H),7.19-7.32(m,5H)。I-82的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z417(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.03(d,J＝5.2Hz,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),2.76(s,3H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(q,1H),3.95(t,J＝8.0Hz,2H),4.12(t,J＝8.0Hz,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),4.77(s,1H),7.19-7.32(m,5H)。實例214：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-73)。以類似于合成2.5的方式從203.1制備化合物I-73。分離得到69.2mg(78％)白色固體。MS(ES):m/z431(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(t,J＝7.2,3H),2.80(s,3H),4.26(q,J＝7.2,2H),4.57(s,2H),5.73(s,2H),7.63(t,J＝7.6,2H),7.78(t,J＝7.6,1H),8.12(d,J＝7.6,2H)。實例215：合成2-[6-(乙氧基羰基)-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-94)。合成化合物215.2.向1L三頸圓底燒瓶中放置S(8.84g，276.25mmol，1.00當(dāng)量)、4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(50.8g，275.92mmol，1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(300mL)和2-氰基乙酸乙酯(31.2g，275.83mmol，1.00當(dāng)量)。此后在攪拌下于0℃下逐滴添加三乙胺(28g，276.71mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)1天，同時在油浴中將溫度維持于40℃。接著通過添加500mL水淬滅反應(yīng)物。用3×500mL乙醚萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:12)的硅膠管柱上。此得到5.8g(7％)呈黃色固體狀的215.2。合成化合物I-94.以類似于合成化合物136.2的方式從215.2和135.2制備化合物I-94。分離得到0.4g白色固體，產(chǎn)率53％。MS(ES):m/z471(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝6.8,3H),3.02(t,J＝7.2,2H),4.17(t,J＝7.2,2H),4.34(t,J＝7.2,2H),4.58(s,2H),7.21-7.32(m,5H),13.11(s,1H)。實例216：合成2-[6-(4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-87)。合成化合物216.1.以類似于化合物136.3的方式從195.1制備化合物216.1。分離得到600mg(89％)白色固體。合成化合物216.2.向50mL圓底燒瓶中放置216.1(600mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)、氧雜環(huán)戊烷(10mL)和TBAF(300mg，1.15mmol，1.15當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/PE(1:5)的硅膠管柱上。純化得到205mg(42％)呈白色固體狀的216.2。合成化合物216.3.向10mL圓底燒瓶中放置216.2(100mg，0.21mmol，1.00當(dāng)量)、DIAD(94mg，0.46mmol，1.99當(dāng)量)、PPh3(107mg，0.41mmol，2.00當(dāng)量)和四氫呋喃(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。純化得到70mg(73％)呈白色固體狀的216.3。合成化合物I-87.以類似于合成2.5的方式從216.3制備化合物I-87。分離得到2.8mg(9％)呈白色固體狀的I-87。MS(ES):m/z414(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.76(s,1H),3.11(t,J＝8.0,2H),3.99(t,J＝9.6,2H),4.17(t,J＝7.6,2H),4.49(t,J＝9.6,2H),4.62(s,2H),7.22-7.30(m,5H)。實例217：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-(4-碘苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-95)。合成化合物I-95.以類似于合成136.2的方式從1.4和1-碘-4-(2-碘乙基)苯制備化合物I-95。MS(ES):m/z571(M+H)+,612(M+H+CH3CN)+。1HNMR(400MHz,CD3CN):δ1.32(t,J＝7.2,3H),1.67(s,6H),2.71(s,3H),2.98(t,J＝7.2,2H),4.05(t,J＝7.2,2H),4.28(q,J＝7.2,2H),7.01(d,J＝8.4,2H),7.62(d,J＝8.0,2H)。實例218：合成2-甲基-2-[5-甲基-2,4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]丙酸(I-116)。以類似于化合物I-157的方式從121.3和吡唑制備化合物I-116。分離得到150mg白色固體，總產(chǎn)率30％。MS(ES):m/z439(M+H)+,480(M+H+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.62(s,6H),2.27(s,3H),2.95(t,J＝7.2,2H),4.00(t,J＝7.2,2H),6.52(t,J＝2.1,1H),7.15-7.28(m,5H),7.73(d,J＝2.1,1H),8.10(d,J＝2.4,1H),12.40(s,1H)。實例219：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-(2-乙基苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-100)。以類似于合成136.2的方式從1.4和9.3制備化合物I-100。分離得到0.041g白色固體，從1.4所得的總產(chǎn)率為59％。MS(ES):m/z473(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.25(t,J＝7.5,3H),1.36(t,J＝7.5,3H),1.25(s,6H),2.76(q,J＝7.5,5H),3.12(t,J＝7.5,2H),4.10(t,J＝7.5,2H),4.32(q,J＝7.2,3H),7.08-7.20(m,4H)。實例220：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-93)。以類似于合成136.2的方式從1.4和市售1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯制備化合物I-93。MS(ES):m/z475(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.29-1.32(t,3H),1.64(s,6H),2.70(s,3H),2.96-2.95(t,2H),3.76(s,3H),4.03-4.07(t,2H),4.25-4.30(q,2H),6.84-6.87(t,1H),6.91-6.93(d,1H),7.12-7.14(d,1H),7.19-7.23(t,1H)。實例221：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-106)。合成化合物221.2.向100mL圓底燒瓶中放置2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1g，4.54mmol，1.00當(dāng)量)、THF(30mL)和鋁烷鋰(alumanelithium)(173mg，4.55mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加40mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠管柱上。此得到300mg(32％)呈無色油狀的221.2。合成化合物221.3.以類似于合成化合物9.3的方式從221.2制備221.3。分離得到300mg無色油狀物，產(chǎn)率65％。合成化合物I-106.以類似于合成136.2的方式從221.3和1.4制備化合物I-106。分離得到80mg(總產(chǎn)率60％)白色固體。MS(ES):m/z528.8(M+H)+,591.8(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26(t,3H),1.56(s,6H),2.67(s,3H),3.05(t,2H),4.04(t,2H),4.26(q,2H),7.24-7.40(m,4H)。實例222：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-(2-羥基苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-99)。向10mL圓底燒瓶中放置I-93(50mg，0.11mmol，1.00當(dāng)量)、BBr3(105mg)和二氯甲烷(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。接著通過添加2mL水淬滅反應(yīng)物。用3×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/己烷(1:2)的硅膠管柱上。此得到4.6mg(9％)呈無色油狀的I-99。MS(ES):m/z461(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300Mz):δ1.29-1.37(t,3H),1.77(s,6H),2.73(s,3H),3.04-3.09(t,2H),4.13-4.17(t,2H),4.26-4.33(q,2H),6.68-6.72(m,2H),6.98-7.03(m,2H)。實例223：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-102)和實例224：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-103)。合成化合物223.3.以類似于合成I-60(實例203)的方式從1.4和2-溴-1-苯基乙-1-酮制備化合物223.3。分離得到140mg白色固體，從1.4所得的總產(chǎn)率為60％。合成化合物I-102和I-103.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離223.3的對映異構(gòu)體(140mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC(SFC)，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(在16分鐘內(nèi)保持于10.0％乙醇下)；檢測器：UV220/254nm。此得到15.9mg(11％)呈白色固體狀的I-102和15.2mg(11％)呈白色固體狀的I-103。I-102的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z461(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H),1.66(s,6H),2.71(s,3H),3.73(m,1H),4.14(m,1H),4.27(m,2H),4.98(q,1H),5.88(d,1H),7.28-7.41(m,5H),12.3(s,1H)。I-103的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z461(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H),1.66(s,6H),2.71(s,3H),3.73(m,1H),4.14(m,1H),4.27(q,2H),4.98(d,1H),5.88(m,1H),7.28-7.41(m,5H),12.3(brs,1H)。實例225：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-110)。合成化合物225.1.以類似于合成13.2的方式從13.1制備225.1。分離得到1.26g(22％)無色油狀物。合成化合物225.2.向100mL三頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(50mL)和225.1(1.26g，6.49mmol，1.00當(dāng)量)。此后在0℃下分?jǐn)?shù)份添加LiAlH4(247mg，6.51mmol，1.00當(dāng)量)。在0℃下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加20mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/己烷(1:5)的硅膠管柱上。此得到610mg(62％)呈無色油狀的225.2。合成化合物I-110.以類似于合成2.5的方式從225.2制備化合物I-110。分離得到70mg(78％)白色固體。MS(ES):m/z475(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.34(m,3H),1.75(s,6H),2.74(s,3H),3.27(s,3H),3.92(m,1H),4.10(m,1H),4.28(m,2H),4.66(m,1H),7.37(m,5H)。實例226：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-108)。以類似于合成2.5的方式從1.4和3.3制備化合物I-108。分離得到51.6mg(總共22％)白色固體。MS(ES):m/z503(M+H)+。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(d,3H),0.89(d,3H),1.25-1.33(t,3H),1.67-1.71(d,6H),2.73(s,3H),3.41-3.47(m,1H),3.81-3.85(m,1H),4.02-4.11(m,1H),4.27-4.34(m,2H),4.80-4.82(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.42(d,4H),12.45(s,1H)。實例227：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-104)和實例228：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-105)。合成化合物I-104和I-105.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離I-67的對映異構(gòu)體：管柱：手性柱(Chiralpak)IC(SFC)，2×25cm，5μm；移動相：己烷(0.1％TFA)和乙醇(經(jīng)15分鐘保持于30.0％乙醇下)；檢測器：UV220/254nm。此得到4.4mg呈白色固體狀的I-104(tR＝11.52分鐘)和3.7mg呈白色固體狀的I-105(tR＝14.07分鐘)。I-104的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z446.9(M+H)+,509.8(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.39(t,3H),2.83(s,3H),3.20(s,3H),4.02(m,2H),4.16(q,2H),4.70(m,3H),7.33-7.46(m,5H)。I-105的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z446.9(M+H)+,509.8(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.39(t,3H),2.83(s,3H),3.21(s,3H),4.02(m,2H),4.16(q,2H),4.70(m,3H),7.33-7.46(m,5H)。實例229：合成(S)-2-(6-(乙氧基羰基)-1-(2-異丙氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸(I-96)。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離I-89的(S)對映異構(gòu)體：管柱：手性柱(Chiralpak)IC(SFC)，2×25cm，5μm；移動相：己烷和乙醇(0.1％DEA)(在25分鐘內(nèi)保持于10.0％乙醇(0.1％DEA)下)；檢測器：UV220/254nm。獲得1.7mg(tR＝14.9分鐘，9％)呈白色固體狀的產(chǎn)物。MS(ES):m/z475(M+H)+,497(M+Na)+,538(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.98(d,3H),1.03(d,3H),1.42(t,3H),2.84(s,3H),3.51(m,1H),3.98(m,1H),4.22(m,1H),4.40(m,2H),4.75(m,2H),4.92(m,1H),7.33-7.49(m,5H)。實例230：合成(R)-2-(6-(乙氧基羰基)-1-(2-異丙氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸(I-97)。以類似于合成化合物2.5的方式從135.3和3.3制備化合物I-97。分離得到180mg白色固體(tR＝17.8分鐘)，總產(chǎn)率21％。MS(ES):m/z(M+H)+475。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ0.90(d,J＝6.0Hz,3H),0.97(d,J＝6.3Hz,3H),1.35(t,3H),2.80(s,3H),3.48(m,1H),3.88(m,1H),4.16(m,1H),4.32(m,2H),4.68(m,2H),4.89(m,1H),7.25-7.44(m,5H)。實例231：2-[6-(乙氧基羰基)-1-[(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-111)。以類似于合成化合物I-110(實例225)的方式從2.1和1.4制備化合物I-111。分離得到65mg白色固體，從2.1所得的產(chǎn)率為11％。MS(ES):m/z475(M+H)+。1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.34(t,3H),2.00(s,6H),2.74(s,3H),3.18(s,3H),3.93(m,1H),4.10(m,1H),4.28(q,2H),4.65(m,1H),7.34(m,5H)。實例232：合成2-[6-(乙氧基羰基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2S)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-109)。以類似于合成2.5的方式從2.3和1.4制備化合物I-109。分離得到11.3mg白色固體，從1.4所得的總產(chǎn)率為10％。MS(ES):m/z503(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ0.97-1.04(m,6H),1.37-1.41(t,3H),1.79-1.81(d,6H),2.79(s,3H),3.48-3.51(m,1H),3.82-3.87(m,1H),4.14-4.17(m,1H),4.32-4.38(m,2H),4.87-4.92(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.38-7.42(t,2H),7.45-7.47(d,2H)。實例233：合成2-[6-(乙氧基羰基)-1-[2-[(2-甲氧基乙?；?氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸(I-101)。合成化合物233.1向50mL圓底燒瓶中放置203.2(200mg，0.41mmol，1.00當(dāng)量)、DCC(101mg，0.49mmol，1.20當(dāng)量)、4-二甲基氨基吡啶(90mg，0.74mmol，1.80當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)和2-甲氧基乙酸(73mg，0.81mmol，1.98當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。此得到190mg(85％)233.1。合成化合物I-101.以類似于合成化合物2.5的方式從233.1制備化合物I-101。分離得到60.4mg(67％)白色固體。MS(ES):m/z527(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.33(t,3H),2.74(s,3H),3.16(s,3H),3.91(d,1H),4.09(d,1H),4.34(m,4H),4.53(s,2H),6.18(m,1H),7.35-7.44(m,5H)13.05(brs,1H)。實例234：合成3-(1-胺甲?；?1-甲基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-115)。以類似于合成I-121(實例4)的方式從I-108(實例226)和氯化銨制備化合物I-115。分離得到0.059g(42％)白色固體。MS(ES):m/z524(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ0.90(m,6H),1.26(t,3H),1.63(d,J＝8.1Hz,6H),3.29(s,3H),3.40(m,1H),3.73(m,1H),4.03(m,1H),4.26(m,2H),4.74(m,1H),7.23(m,5H)。實例235：合成3-(胺甲?；谆?-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2R)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-112)。以類似于合成I-121(實例4)的方式從I-97(實例230)和氯化銨制備化合物I-112。分離得到53.7mg(41％)白色固體。MS(ES):m/z474(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.37(t,3H),2.78(s,3H),3.49(m,1H),3.88(m,1H),4.15(dd,1H),4.32(q,2H),4.65(s,2H),4.87(m,1H),7.25-7.44(m,5H)。實例236：合成3-(胺甲酰基甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2S)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-113)。以類似于合成I-121(實例4)的方式從I-96(實例229)和氯化銨制備化合物I-113。MS(ES):m/z474(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.37(t,3H),2.78(s,3H),3.49(m,1H),3.88(m,1H),4.15(dd,1H),4.32(q,2H),4.65(s,2H),4.87(m,1H),7.25-7.44(m,5H)。實例237：合成3-(1-胺甲?；?1-甲基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-[(2S)-2-苯基-2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-114)。以類似于合成I-121(實例4)的方式從I-109(實例232)和氯化銨制備化合物I-114。分離得到0.064g(64％)白色固體。MS(ES):m/z524(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ0.89(m,6H),1.26(q,3H),1.62(d,J＝8.7Hz,6H),2.67(s,3H),3.38(m,1H),3.76(m,1H),4.03(m,1H),4.26(m,2H),4.75(m,1H),7.35(m,5H)。實例238：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-苯基乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-165)。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))分離化合物46.2的(R)-對映異構(gòu)體(30mg)：管柱：XBridgeShieldRP18OBD5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在14分鐘內(nèi)6.0％CH3CN升到50.0％)；檢測器：UV254/220nm。獲得11.1mg呈白色固體狀的I-165(tR＝8.82)。MS(ES):m/z554(M+H)+,576(M+Na)+,617(M+Na+CH3CN)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.29-1.38(m,6H),1.44-1.64(m,2H),1.75(s,6H),2.77(s,3H),3.50(m,1H),3.81(m,1H),4.19(m,1H),4.95(m,1H),7.24-7.45(m,6H),7.94(s,1H)。實例239：合成2-[1-[(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-300)。合成化合物239.2.以類似于I-264(實例96)的方式從70.1和81.3制備化合物239.2。分離得到180mg無色油狀物，從70.1所得的產(chǎn)率為36％。合成化合物239.3.以類似于合成I-120(實例2)的方式從239.2制備化合物239.3。分離得到40mg(23％)無色油狀物。合成化合物I-300.通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)純化粗產(chǎn)物(41mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IA，2×25cm，5μm；移動相：己烷和IPA(經(jīng)22分鐘保持于20％IPA下)；檢測器：UV220/254nm。純化得到2.8mg(7％)呈白色固體狀的化合物I-300。MS(ES):m/z574(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),7.75(d,1H,J＝6.0Hz),7.45(m,2H),7.35(d,1H,J＝5.1Hz),7.29(s,1H),5.49(q,1H,J＝5.1Hz),4.32(m,1H),3.99(m,1H),3.70(m,2H),3.50(m,1H),3.40(m,2H),2.83(s,3H),1.82(s,3H),1.80(s,3H),1.75(m,2H),1.52(m,2H)。實例240：合成6-溴-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(I-301)。合成化合物240.1.以類似于從136.1合成136.2的方式從137.3制備化合物240.1。分離得到1.9g白色固體，產(chǎn)率97％。合成化合物240.3.以類似于從141.1合成I-285(實例141)的方式從240.1和76.2制備化合物240.3。分離得到106mg白色固體，總產(chǎn)率6％。合成化合物I-301.以類似于從I-285合成I-289(實例145)的方式從240.3制備化合物I-301。分離得到40mg白色固體，產(chǎn)率43％。MS(ES):m/z576(M+H)+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ13.81(1H,brs),8.42(1H,s),7.49-7.46(1H,dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.5Hz),7.31(1H,m),7.05-6.98(2H,m),5.23-5.16(3H,m),4.15-4.09(1H,m),3.77-3.75(4H,m),3.53-3.48(2H,m),3.29-3.24(2H,m),2.36(3H,s),1.59(2H,m),1.28-1.15(2H,m)。實例241：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-302)。以類似于從129.1合成I-279的方式從129.1制備化合物I-302。通過在以下條件下進(jìn)行制備型HPLC(沃特世公司(Waters))分離所要對映異構(gòu)體：管柱：HPrepC-012(T)XbridgePrep苯基5μm，19×150mm；移動相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(在15分鐘內(nèi)30.0％CH3CN升到70.0％)；檢測器：254/220nm。此得到17.4mg(3％)呈白色固體狀的I-302(9.34分鐘)。MS(ES):m/z605(M+Na)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.02-1.08(m,4H),1.21(m,1H),1.59(m,4H),1.66(d,6H),2.74(s,3H),3.17(m,1H),3.78(s,3H),3.99(m,2H),4.29(s,1H),5.28(t,1H),6.79-7.28(m,4H),7.30(m,1H),7.37(s,1H),7.47(m,1H),8.21(s,1H)。實例242：合成(S)-2-(1-(2-(2-(氰基甲基)苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸(I-303)。通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC分離154.7的S對映異構(gòu)體：管柱：CHIRALPKIC-3；移動相：己烷(0.1％AcOH):IPA＝70:30；檢測器：UV254nm；滯留時間：23.375分鐘。獲得11.4mg(白色固體狀)所要產(chǎn)物。MS(ES):m/z579(M+H)+,601(M+Na)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(brs,1H),8.26(s,1H),7.63(d,1H),7.49-7.42(m,4H),5.12(d,1H),4.31-4.16(m,3H),3.70(s,1H),3.53(d,1H),3.43-3.32(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.78(s,3H),1.72-1.62(m,8H),1.33-1.21(m,2H)。實例243：合成2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-羥基環(huán)己基)氧基)-2-(2-異丙氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺(I-304)和實例244：合成2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-羥基環(huán)己基)氧基)-2-(2-異丙氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺(I-305)。合成化合物242.1.以類似于I-121(實例4)的方式從150.7制備化合物242.1。分離得到1.6g(84％)白色固體。合成化合物I-304和I-305.向50mL圓底燒瓶中放置242.1(1.6g，2.63mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(20mL)。此后在0下添加NaBH4(208mg，5.50mmol，2.09當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。通過用二氯甲烷/MeOH/HOAc(30:1:0.15)展開薄層色譜來純化殘余物。此得到86.4mg(5％)呈白色固體狀的I-304和270mg(17％)呈白色固體狀的I-305。I-304的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z633(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.15-1.39(m,10H),1.69-1.80(m,10H),2.82(s,3H),3.17(m,1H),3.52(m,1H),3.95(m,1H),4.18(m,1H),4.69(m,1H),5.42(t,1H),6.99(m,2H),7.28(m,2H),7.52(m,1H),8.01(s,1H)。I-305的分析數(shù)據(jù)：MS(ES):m/z633(M+Na)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.49(m,12H),1.70-1.83(m,8H),2.82(s,3H),3.50(m,1H),4.02-4.22(m,2H),4.69(m,1H),5.43(t,1H),6.99(m,2H),7.28(m,2H),7.55(m,1H),7.98(s,1H)。實例244：合成2-[1-[(2R)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氧基]-2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酰胺(I-306)。以類似于合成I-121(實例4)的方式從I-282制備化合物I-306。MS(ES):m/z575(M+Na)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12-1.30(m,2H),1.58-1.71(m,8H),2.43-2.51(s,3H),2.75(s,3H),3.19-3.24(m,2H),3.33-3.49(m,2H),3.51-353(m,1H),4.17-4.20(m,1H),5.10-5.13(m,1H),6.80(brs,1H),7.20(brs,1H),7.21-7.31(m,3H),7.40(s,1H),7.54(m,1H),8.24(s,1H)。實例245：合成2-[1-[(2R)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(氧雜環(huán)己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-307)。合成化合物245.4.以類似于從149.1合成149.4的方式從245.1制備化合物245.4。分離得到500mg黃色油狀物，總產(chǎn)率5％。合成化合物245.5.以類似于從73.1合成73.2的方式從245.4制備化合物245.5。分離得到200mg(24％)無色油狀物。合成化合物I-307.以類似于合成化合物I-265(實例97)的方式從245.4制備化合物I-307。純化：通過在以下條件下進(jìn)行手性制備型HPLC(吉爾森(Gilson)Gx281)分離I-307(20mg)：管柱：手性柱(Chiralpak)IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷和EtOH(0.1％HAC)(在30.0％EtOH(0.1％HAC)下保持13分鐘)；檢測器：UV254/220nm。分離得到2.4mg呈白色固體狀的I-307(滯留時間10.9分鐘)。MS(ES):m/z571(M+H)+,593(M+Na)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.33-1.48(m,2H),1.67-1.75(m,8H),2.67(s,3H),3.21(m,2H),3.63-3.70(m,6H),4.32(m,1H),4.57(m,1H),6.20(m,1H),7.11(m,1H),7.29(d,2H),7.82(s,1H),8.09(m,1H)。實例246：合成2-[1-[2-(5-氯-1,3-噻唑-4-基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸(I-308)。合成246.2.向1000mL三頸圓底燒瓶中放置4-氯-3-氧代丁酸甲酯(28g，185.97mmol，1.00當(dāng)量)、硫脲(15.2g，199.68mmol，1.07當(dāng)量)和乙醇(400mL，46.69當(dāng)量)。加熱所得溶液到回流，維持4小時。通過過濾收集固體。獲得20g(62％)呈淡黃色固體狀的246.2。合成246.3.向50mL三頸圓底燒瓶中放置246.2(10g，58.07mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(40mL)。此后在攪拌下于0下逐滴添加NCS(7.76g，58.11mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到1g呈黃色固體狀的(粗)246.3。合成246.4.向100mL三頸圓底燒瓶中放置246.3(1g，4.84mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(40mL)和亞硝酸叔丁酯(8.98g，87.08mmol，18.00當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠管柱上。純化得到200mg(22％)呈黃色油狀的246.4。合成246.5.向經(jīng)過惰性氮?dú)獯祾卟⒕S持于惰性氮?dú)夥諊碌?00mL三頸圓底燒瓶中放置246.4(200mg，1.04mmol，1.00當(dāng)量)和四氫呋喃(50mL)。此后在攪拌下于-78下逐滴添加DIBAL-H(5mL，25％，于甲苯中)。在-78下攪拌所得溶液0.5小時。接著通過添加50mLNH4Cl(水溶液)淬滅反應(yīng)物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并且合并有機(jī)層。將殘余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅膠管柱上。純化得到40mg(23％)呈黃色油狀的246.5。合成化合物I-308.以類似于合成化合物I-264(實例96)的方式從246.5和95.1制備化合物I-308。分離得到11.2mg(14％，從95.1所得)呈白色固體狀的I-308。MS(ES):m/z481(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.67(s,6H),2.75(s,3H),3.09-3.13(t,2H),4.14-4.18(t,2H),7.40(s,1H),7.48(s,1H),8.24(s,1H)。其它式I化合物以實質(zhì)上類似于上文所述的方式制備。質(zhì)譜數(shù)據(jù)提供于上表1中。在某些實施例中，使用此項技術(shù)中已知的方法分析作為ACC抑制劑的本發(fā)明化合物，所述方法包括哈伍德(Harwood)等人,同功酶非選擇性N-取代聯(lián)哌啶基羧酰胺乙?；?CoA羧化酶抑制劑減少組織丙二?；?CoA濃度、抑制脂肪酸合成并且增加培養(yǎng)細(xì)胞和實驗動物中的脂肪酸氧化(Isozyme-nonselectiveN-SubstitutedBipiperidylcarboxamideAcetyl-CoACarboxylaseInhibitorsReduceTissueMalonyl-CoAConcentrations,InhibitFattyAcidSynthesis,andIncreaseFattyAcidOxidationinCulturedCellsandinExperimentalAnimals),生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),2003,第278卷，37099-37111中所含的方法。在一些實施例中，所用分析選自活體外ACC酶抑制分析、活體外細(xì)胞培養(yǎng)分析和動物活體內(nèi)功效分析。在一些實施例中，將本發(fā)明化合物的分析結(jié)果與已知ACC抑制劑或相關(guān)酶所獲得的結(jié)果相比較。在一些實施例中，用于比較的ACC抑制劑為CP-640186或索拉苯A。在如哈伍德(Harwood)等人,2003(其全文以引用的方式并入本文中)所述的活體外ACC抑制分析中評估本發(fā)明化合物。實例247活體外乙?；?CoA羧化酶(ACC)抑制分析可用于確定本發(fā)明化合物對ACC1或ACC2的抑制作用的活體外ACC抑制分析的例示性程序如下。使用來自普洛麥格公司(Promega)的ADP-GloTM激酶分析試劑盒。ADP-GloTM激酶分析為發(fā)光ADP檢測分析，用以通過定量酶反應(yīng)期間所產(chǎn)生的ADP量來測量酶活性。所述分析以兩個步驟進(jìn)行；首先，在酶反應(yīng)之后，添加等體積ADP-GloTM試劑以終止反應(yīng)并且耗盡剩余ATP。其后，添加激酶檢測試劑以同時將ADP轉(zhuǎn)化成ATP并且可使用螢光素酶/螢光素反應(yīng)測量新合成的ATP?？赏ㄟ^使用ATP到ADP轉(zhuǎn)化曲線使發(fā)光與ADP濃度相關(guān)聯(lián)。詳細(xì)程序如下。將50μL所測試的化合物(600μM，于DMSO中)添加到384孔稀釋板中。對于各列中的11個孔，用DMSO以1:3連續(xù)稀釋化合物。將0.5μLACC2工作溶液添加到384孔白色Optiplate檢定板中。將來自步驟2的于各行中的0.5μL經(jīng)稀釋化合物溶液添加到分析板中，各列含有2個重復(fù)試樣。對于最后兩列，一列中添加0.5μL陰性對照(DMSO)并且另一列添加0.5μL陽性對照(化合物I-97)。在室溫下將所述板培育15分鐘。將5μL底物工作溶液添加到各孔中以起始反應(yīng)。最終ACC2反應(yīng)濃度由以下組成：5nMACC2，20μMATP，20μM乙酰基-CoA，12mMNaHCO3，0.01％Brij35，2mMDTT，5％DMSO，測試化合物濃度：30μM、10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.0411μM、0.0137μM、0.00457μM、0.00152μM和0.00051μM。在室溫下將板培育60分鐘。添加10μLADPglo試劑。在室溫下將板培育40分鐘。添加20μL激酶檢測試劑。在室溫下將板培育40分鐘，接著在鉑金埃爾默(PerkinElmer)EnVision2104板讀取器上以相對光單位(RLU)讀取發(fā)光。求取各濃度以及陽性和陰性對照的數(shù)據(jù)的平均值，并且計算標(biāo)準(zhǔn)差。由下式計算抑制百分比：100×(平均陰性對照-化合物)/(平均陰性對照-平均陽性對照)。通過使數(shù)據(jù)與非線性回歸方程式擬合來計算各化合物的IC50：Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)×希爾斜率))，其中X為化合物濃度的對數(shù)并且Y為抑制百分比?；铙w外ACC1和ACC2抑制分析的結(jié)果闡述于表2中?；衔锞幪枌?yīng)于表1中的化合物編號。活性指定為“AAA”的化合物所提供的IC50≤0.1μM；活性指定為“AA”的化合物所提供的IC50≤1μM；活性指定為“A”的化合物所提供的IC50≤5μM；活性指定為“B”的化合物所提供的IC50為5-20μM；活性指定為“C”的化合物所提供的IC50為20-50μM；并且活性指定為“D”的化合物所提供的IC50≥50μM?！癗A”代表“未分析”?；衔颕-158對ACC1和ACC2的酶抑制曲線展示于圖1中。化合物I-181對ACC1和ACC2的酶抑制曲線展示于圖6中。表2.活體外ACC1和ACC2抑制分析的結(jié)果實例248熱轉(zhuǎn)移分析在熱轉(zhuǎn)移分析中使用實質(zhì)上類似于Vedadi等人,“Chemicalscreeningmethodstoidentifyligandsthatpromoteproteinstability,proteincrystallization,andstructuredetermination.”PNAS(2006)第103卷，43,15835-15840(其全文以引用的方式并入本文中)所述的方法評估本發(fā)明化合物。展示化合物I-97有效結(jié)合于蛋白質(zhì)并且引發(fā)蛋白質(zhì)的構(gòu)形變化從而產(chǎn)生其別位抑制機(jī)制的能力的熱轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果由圖2中的數(shù)據(jù)突出強(qiáng)調(diào)。圖2展示比較I-97與索拉苯A(IC50＝4nM)并且說明化合物I-97改變靶蛋白的三級結(jié)構(gòu)從而引起大于14的熱熔點變化的能力的熱轉(zhuǎn)移分析(TSA)的結(jié)果。展示化合物I-97有效結(jié)合于蛋白質(zhì)并且引發(fā)蛋白質(zhì)的構(gòu)形變化從而產(chǎn)生其別位抑制機(jī)制的能力的熱轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果由圖3中的數(shù)據(jù)突出強(qiáng)調(diào)。圖3展示比較化合物I-1、I-158、I-174與索拉苯A(IC50＝4nM)并且說明化合物I-158和I-174改變靶蛋白的三級結(jié)構(gòu)從而引起與索拉苯A相當(dāng)?shù)臒崛埸c變化的能力的熱轉(zhuǎn)移分析(TSA)的結(jié)果。實例249[14C]乙酸鹽并入分析在[14C]乙酸鹽并入分析中評估本發(fā)明化合物。量測經(jīng)同位素標(biāo)記的乙酸鹽并入脂肪酸中的情況的分析的例示性程序如下。將HepG2細(xì)胞維持于含有補(bǔ)充有2mMl-谷氨酰胺、青霉素G(100單位/毫升)、100μg/ml鏈霉素和10％FBS的DMEM的T-75燒瓶中，并且在含有5％CO2的含濕氣培育箱中于37下培育。每2-3天對細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)料。第1天，用生長培養(yǎng)基將細(xì)胞以1.2×105個細(xì)胞/毫升/孔的密度接種于24孔板中。第3天，用含有10％FBS的新鮮培養(yǎng)基置換培養(yǎng)基。第4天，用0.5ml含有測試化合物(于DMSO中；最終[DMSO]為0.5％)的新鮮培養(yǎng)基置換培養(yǎng)基，并且在37下培育細(xì)胞1小時。向一個板復(fù)本中添加4μl[2-14C]乙酸鹽(56mCi/mmol；1mCi/ml；PerkinElmer)，并且在37、5％CO2下培育細(xì)胞5小時。向第二板復(fù)本中添加4μl冷乙酸鹽，并且在37、5％CO2下培育細(xì)胞5小時。將此板用于蛋白質(zhì)濃度測量。移出培養(yǎng)基并且置于15ml離心管(BD，F(xiàn)alcon/352096)中。用1mlPBS沖洗細(xì)胞，接著抽吸，并且重復(fù)沖洗和抽吸步驟。將0.5ml0.1NNaOH添加到各孔中并且在室溫下靜置以溶解細(xì)胞單層。將剩余細(xì)胞懸浮液與培養(yǎng)基匯集。對于蛋白質(zhì)測定板，移出等分試樣用于蛋白質(zhì)測定(25μl)。將1.0mlEtOH和0.17ml50％KOH添加到含有培養(yǎng)基和細(xì)胞懸浮液的管中。在90下培育細(xì)胞1小時，接著冷卻到室溫。每管添加5ml石油醚，劇烈震蕩，以1000rpm離心5分鐘，并且將500μL石油醚層轉(zhuǎn)移到管中以進(jìn)行Microbeta讀取，接著將2mlAquasol-2添加到各管中，震蕩所述管并且用Microbeta液體閃爍計數(shù)器(PerkinElmer)進(jìn)行計數(shù)。棄去剩余石油醚層并且保留水相用于脂肪酸萃取。用1ml濃鹽酸酸化水相，檢查一或兩個萃取物的pH值以確保pH值低于1。每管添加5ml石油醚，劇烈震蕩，以1000rpm離心5分鐘，并且將4ml石油醚層轉(zhuǎn)移到新玻璃管(10×18mm)中。每管添加5ml石油醚，劇烈震蕩，以1000rpm離心5分鐘，并且將5ml石油醚層轉(zhuǎn)移到玻璃管中，并且再次重復(fù)萃取。匯集石油醚萃取物并且蒸發(fā)到干燥過夜。第5天，將石油醚部分的殘余物再懸浮于120μL含有200μg亞麻油酸作為載劑的氯仿-己烷(1:1)中。將5μL此物質(zhì)點漬于硅膠薄片上，并且使用庚烷-乙醚-乙酸(90:30:1)作為洗脫劑使板展開。用碘蒸氣使脂肪酸色帶顯現(xiàn)，并且切出相應(yīng)色帶置于閃爍小瓶中。將2mlAquasol-2添加到各小瓶中，并且震蕩小瓶并在閃爍計數(shù)器上進(jìn)行計數(shù)。[14C]乙酸鹽并入分析的結(jié)果展示于圖4和圖7中。圖4說明化合物I-158和I-174以小于100nM的IC50抑制經(jīng)同位素標(biāo)記的乙酸鹽并入脂肪酸中的能力。展示另一抑制劑CP-640186(單一濃度為3μM)以供比較。圖7說明化合物I-181抑制經(jīng)同位素標(biāo)記的乙酸鹽并入Hep-G2細(xì)胞中的脂肪酸中的能力。實例250在抗真菌活性分析中評估本發(fā)明化合物。測量多個念珠菌種類對抗真菌化合物的易感性的分析的例示性程序如下。將待測試的化合物(包括氟康唑(fluconazole)和兩性霉素B(amphotericinB))溶解于DMSO中以獲得濃度為1mg/mL的溶液。使用0.22μm耐綸(nylon)針筒過濾器無菌過濾這些儲備溶液，接著用無菌水稀釋以獲得128μg/mL的最終濃度。通過直接涂于新制備的Sabouraud右旋糖瓊脂(BD,Difco)上使來自冷凍儲備液的所有種類生長，并且在周圍空氣中于35下培育過夜24小時。通過使用浸泡于無菌生理食鹽水中的無菌棉簽從過夜培養(yǎng)物中取出個別集落來制備于RPMI1640+MOPS(Lonza,Biowhittaker)中的直接懸浮液。使用預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)曲線測定懸浮液濃度。接著將這些懸浮液稀釋到5×103CFU/mL以獲得2.5×103CFU/mL的最終濃度，隨即按照CLSI指南(M27-A3,第28卷,第14期)添加到微量滴定板中。遵循CLSI指南(M27-A3,第28卷,第14期)制備培養(yǎng)液微量滴定MIC激發(fā)板。最初CLSI指南關(guān)注于讀取培育48小時后的念珠菌MIC。因為僅24小時后進(jìn)行讀取提供明顯患者照護(hù)優(yōu)勢，因此在24小時時確立所有藥物的QC限度。據(jù)稱在24小時時兩性霉素B不存在已知判讀折點(interpretivebreakpoint)并且當(dāng)前氟康唑判讀折點基于48小時讀取。在48小時時記錄Pharmaron測試化合物的MIC折點，并且對于索拉苯而言增添24小時時間點。通過目視比較抗生素激發(fā)孔中所見的生長與生長對照的生長來達(dá)成所有MIC測定。將不顯示生長(或完全抑制)的稀釋方案中所存在的第一孔記錄為MIC?？拐婢钚苑治龅慕Y(jié)果展示于表3中。表3說明化合物I-158、I-159、I-174、I-235、I-236和I-246的抗真菌活性MIC在較低μg/mL范圍內(nèi)。表3.抗真菌活性分析結(jié)果實例251還在如Beckers等人，“貝克斯(Beckers)等人“化學(xué)抑制乙?；?CoA羧化酶誘導(dǎo)癌細(xì)胞的生長阻滯和細(xì)胞毒性選擇性(ChemicalInhibitionofAcetyl-CoACarboxylaseInducesGrowthArrestandCytotoxicitySelectivityinCancerCells)”癌癥研究(CancerRes.)(2007)67,8180-8187所述的癌細(xì)胞存活力分析中分析本發(fā)明化合物。測量在給予抑制劑化合物之后存活的癌細(xì)胞百分比的分析的例示性程序如下。在37下培育以4×105涂于每個6cm培養(yǎng)皿中的LNCaP(前列腺癌細(xì)胞系)細(xì)胞，并且次日將其用漸增濃度的抑制劑化合物處理并培育。使用錐蟲藍(lán)(trypanblue)染色，從第0天起每日計數(shù)并計算活細(xì)胞和死細(xì)胞百分比，持續(xù)5天。癌細(xì)胞存活力分析的結(jié)果展示于圖5中，其展示化合物I-158以5μM濃度完全抑制細(xì)胞群體生長的能力。實例252還在如哈伍德(Harwood)等人，“同功酶非選擇性N-取代聯(lián)哌啶基羧酰胺乙?；?CoA羧化酶抑制劑減少組織丙二酰基-CoA濃度、抑制脂肪酸合成并且增加培養(yǎng)細(xì)胞和實驗動物中的脂肪酸氧化(Isozyme-nonselectiveN-SubstitutedBipiperidylcarboxamideAcetyl-CoACarboxylaseInhibitorsReduceTissueMalonyl-CoAConcentrations,InhibitFattyAcidSynthesis,andIncreaseFattyAcidOxidationinCulturedCellsandinExperimentalAnimals)”生物化學(xué)雜志(JournalofBiologicalChemistry)(2008)278,37099-37111所述的活體內(nèi)脂肪酸合成研究中分析本發(fā)明化合物。測量并入大鼠肝組織中的放射性[C14]-乙酸鹽的量的分析的例示性程序如下。用含有0.5％甲基纖維素的水溶液(媒劑)或含有0.5％甲基纖維素加上測試化合物的水溶液以每200克體重(大鼠)1.0毫升的體積經(jīng)口處理隨意提供食物和水的動物。給予化合物之后1到4小時，動物接受0.5mL[C14]-乙酸鹽(64μCi/mL；56μCi/mL)的腹膜內(nèi)注射。給予經(jīng)放射性標(biāo)記的乙酸鹽之后1小時，通過CO2窒息將動物處死，并且移出兩個0.75g肝切片并且在1.5mL2.5MNaOH中于70下皂化120分鐘。皂化后，將2.5mL絕對乙醇添加到各樣本中，并且使溶液混合并靜置過夜。接著將石油醚(4.8mL)添加到各樣本中，并且首先劇烈震蕩混合物2分鐘，接著在工作臺上用Sorvall中以1000×g離心5分鐘。去除并棄去含有不可皂化脂質(zhì)的所得石油醚層。通過添加12MHCl將剩余水層酸化到pH<2，并且用4.8mL石油醚萃取兩次。將所匯集的有機(jī)部分轉(zhuǎn)移到液體閃爍小瓶中，在氮?dú)庀赂稍?，溶解?mLAquasol液體閃爍流體中，并且使用Beckman6500液體閃爍計數(shù)器評估放射性。以每毫克組織的每分鐘衰變(DPM)記錄結(jié)果。活體內(nèi)脂肪酸合成研究的結(jié)果展示于圖8和圖16中，其展示化合物I-181和I-278中各者的ED50小于0.3毫克/公斤體重。實例253還在如哈伍德(Harwood)等人，“同功酶非選擇性N-取代聯(lián)哌啶基羧酰胺乙?；?CoA羧化酶抑制劑減少組織丙二?；?CoA濃度、抑制脂肪酸合成并且增加培養(yǎng)細(xì)胞和實驗動物中的脂肪酸氧化(Isozyme-nonselectiveN-SubstitutedBipiperidylcarboxamideAcetyl-CoACarboxylaseInhibitorsReduceTissueMalonyl-CoAConcentrations,InhibitFattyAcidSynthesis,andIncreaseFattyAcidOxidationinCulturedCellsandinExperimentalAnimals)”生物化學(xué)雜志(JournalofBiologicalChemistry)(2008)278,37099-37111所述的呼吸商測量分析中分析本發(fā)明化合物。測量大鼠中二氧化碳產(chǎn)生量與氧氣消耗量的比率的分析的例示性程序如下。將在實驗之前圈養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)實驗室條件下，喂食普通食物(chow)、禁食或者禁食并且再喂食高蔗糖膳食持續(xù)2天的雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawleyrat)(350-400g)從其飼養(yǎng)籠中移出，稱重，并且置于具有熱量計的密封腔室(43"43"10cm)中(每個腔室一只大鼠)。將腔室置于活動監(jiān)視器中。在每次使用之前校準(zhǔn)熱量計，將空氣流速調(diào)整到1.6公升/分鐘，并且將系統(tǒng)穩(wěn)定和取樣時間分別設(shè)定為60秒和15秒。在處理之前每10分鐘測量基線氧氣消耗量、CO2產(chǎn)生量和走動活動，持續(xù)至多3小時。收集基線數(shù)據(jù)之后，打開腔室并且向大鼠提供0.5％甲基纖維素水溶液(媒劑對照)或含有測試化合物的0.5％甲基纖維素水溶液的1.0ml口服大丸劑，接著使其返回到Oxymax腔室。給藥后每30分鐘進(jìn)行測量，再持續(xù)3-6小時。喂食媒劑對照用于評估因給予媒劑和在實驗過程中RQ測量的漂移(如果存在)所產(chǎn)生的影響。使用禁食過夜并且經(jīng)媒劑處理的對照來測定最大潛在RQ降低。將結(jié)果繪制成其絕對RQ值(±SEM)隨時間而變的曲線。活體內(nèi)脂肪酸合成研究的結(jié)果展示于圖9和圖10中，其展示化合物I-181使RQ降到其基線值的約80-90％并且展示在用I-181處理后RQ隨劑量變化而降低。實例254還在碘化丙錠(PI)細(xì)胞死亡分析中，基于范·安吉蘭德(vanEngeland)等人，“一種新穎的在培養(yǎng)中的附著細(xì)胞凋亡期間測量質(zhì)膜不對稱性損失的分析法(Anovelassaytomeasurelossofplasmamembraneasymmetryduringapoptosisofadherentcellsinculture)”血細(xì)胞計數(shù)(Cytometry)(1996)24(2),131-139所述的程序來分析本發(fā)明化合物。測量施用藥物之后完整有絲分裂細(xì)胞數(shù)目的分析的例示性程序如下。將肝細(xì)胞癌細(xì)胞(例如HepG2或Hep3B)于0.5ml培養(yǎng)基中以1.106/ml的密度接種于24孔板中，并且培育3小時以使細(xì)胞有時間附著。用實驗化合物1μM小紅莓(1,2)或媒劑(DMSO)對照處理細(xì)胞120小時，處理之后：a.首先移出培養(yǎng)物上清液加入2mL聚丙烯管中并且置于冰上；b.用0.5mLPBS洗滌細(xì)胞，將洗滌體積轉(zhuǎn)移到含有培養(yǎng)物上清液(漂浮細(xì)胞)的2mL管中。將細(xì)胞保持于冰上。通過向孔中添加200μL貼壁細(xì)胞消化酶(accutase)持續(xù)5分鐘進(jìn)行收集。用300μL培養(yǎng)基使的不活化。將經(jīng)胰蛋白酶處理的細(xì)胞從孔中來回吸移并轉(zhuǎn)移到含有漂浮細(xì)胞的2mL管中(總體積：1.5mL)。將細(xì)胞保持于冰上。在4下使細(xì)胞以0.6rcf離心旋轉(zhuǎn)10分鐘。抽吸培養(yǎng)基。通過脈沖式渦旋約15秒再懸浮于500μL培養(yǎng)基中。將細(xì)胞保持于冰上。對于細(xì)胞計數(shù)：在脈沖式渦旋15秒之后將20μL細(xì)胞添加到板中。將所述板保持于冰上。接著添加20μL錐蟲藍(lán)，隨即進(jìn)行計數(shù)。用TC10伯樂公司(biorad)細(xì)胞計數(shù)器對細(xì)胞計數(shù)。在4下使細(xì)胞以0.6rcf離心旋轉(zhuǎn)10分鐘。小心抽吸培養(yǎng)基。通過渦旋再懸浮于500μL1X膜聯(lián)蛋白結(jié)合緩沖液(annexinbindingbuffer)中。將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到5mlFACS管中，接著添加5μl碘化丙錠。緩緩混合細(xì)胞并且在室溫下于黑暗中培育15分鐘。對于流式細(xì)胞分析，在每個時間點使用未經(jīng)染色/未經(jīng)處理的樣本作為陰性對照，并且在每個時間點使用經(jīng)小紅莓處理的樣本作為陽性對照。使用FACScan流式細(xì)胞儀，并且用FlowJo軟件分析FL2-A直方圖。PI細(xì)胞死亡分析的結(jié)果描繪于圖14中。實例255還在高脂肪膳食誘發(fā)的肥胖癥(DIO)研究中分析本發(fā)明化合物。分析的代表性方案如下。本發(fā)明化合物易適于作為抗肥胖劑、胰島素增敏劑、高胰島素血癥逆轉(zhuǎn)劑和肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)劑供臨床使用。所述活性通過在哺乳動物中相對于不含測試化合物的對照媒劑評估減少體重和體脂肪百分比，降低血漿胰島素含量，減緩對口服葡萄糖激發(fā)作出反應(yīng)的血漿胰島素和葡萄糖含量的上升和/或加速其下降，并且降低肝臟脂質(zhì)含量的化合物的量來確定。在給予測試化合物之前和期間，向史泊格多利大鼠喂食普通食物、高蔗糖膳食(例如AIN76A嚙齒動物膳食；研究飼料有限公司(ResearchdietsInc.)目錄號10001)或高脂肪膳食(例如研究飼料有限公司(ResearchdietsInc.)目錄號12451)，持續(xù)3-8周。通過使用基于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序的方法評估對脂質(zhì)和碳水化合物代謝的多種參數(shù)的改變來展示本發(fā)明化合物的抗肥胖、胰島素增敏、高胰島素血癥逆轉(zhuǎn)和肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)潛力。舉例而言，在隨意喂食普通食物、高脂肪膳食或高蔗糖膳食3-8周時段后，通過使用每日一次(Q.D.)、每日兩次(B.I.D)或每日三次(T.I.D.)給藥方案于水或生理食鹽水或者含有0.5％甲基纖維素的水或生理食鹽水中經(jīng)口管飼而給予測試化合物來處理繼續(xù)接受膳食的動物，持續(xù)1-8周。在研究期間的多個時間和在處死(通過CO2窒息)時，從未麻醉大鼠的尾靜脈或從處死時動物的腔靜脈收集血液到含有肝素或EDTA的管中以供離心分離來制備血漿。使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法測量與抗肥胖、胰島素增敏、高胰島素血癥逆轉(zhuǎn)和肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)作用相一致改變的所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的脂質(zhì)和碳水化合物代謝參數(shù)的血漿水準(zhǔn)，所述參數(shù)包括(但不限于)膽固醇和三酸甘油酯、葡萄糖、胰島素、瘦素、脂聯(lián)素(adiponectin)、酮體、游離脂肪酸和甘油。還可通過評估本發(fā)明化合物引起體重下降、體脂肪百分比(通過例如雙能量x射線吸收測定(DEXA)分析測量)減少和血漿瘦素含量降低的潛力來展示本發(fā)明化合物的抗肥胖潛力。還可通過使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的提取和定量程序評估本發(fā)明化合物降低肝臟中的三酸甘油酯濃度的潛力來展示本發(fā)明化合物的抗肥胖和肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)潛力。還可通過使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的程序評估本發(fā)明化合物減緩對口服葡萄糖激發(fā)作出反應(yīng)的血漿胰島素和葡萄糖含量的上升和/或加速其下降來展示本發(fā)明化合物的胰島素增敏和高胰島素血癥逆轉(zhuǎn)潛力。經(jīng)由實例化合物I-181的作用例示本發(fā)明化合物的抗肥胖、胰島素增敏、高胰島素血癥逆轉(zhuǎn)和肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)潛力。當(dāng)每日一次通過于含0.5％甲基纖維素的生理食鹽水中以0、3、10和30mg/kg的劑量經(jīng)口管飼將化合物I-181給予在起始給藥之前已消耗高脂肪膳食4周并且貫穿給予測試化合物2周中繼續(xù)消耗相同高脂肪膳食的史泊格多利大鼠時，相對于不伴隨有食物消耗減少的媒劑處理的對照動物，化合物I-181引起總體重隨劑量變化而下降。在用化合物I-181處理喂食高脂肪膳食的DIO大鼠之后總體重測量值降低的結(jié)果展示于圖11中。體重下降的程度與在研究結(jié)束時測量的血漿藥物含量成平行關(guān)系。所評估的所有化合物I-181劑量均減少已知作為全身脂肪質(zhì)量的指標(biāo)并且因給予高脂肪膳食而增加的血漿瘦素含量，此指示體重下降為體脂肪減少的結(jié)果。還評估接受標(biāo)準(zhǔn)普通食物膳食的動物的血漿瘦素含量(瘦型對照)以確定由化合物I-181引起的參數(shù)正常化的程度。所有三種化合物I-181劑量均使因高脂肪膳食而增加的血漿胰島素含量降到接近瘦型對照含量而不伴隨有血漿葡萄糖含量降低，此指示在用化合物I-181處理后胰島素敏感性改良。在用化合物I-181處理喂食高脂肪膳食的DIO大鼠之后血漿胰島素測量值降低的結(jié)果展示于圖12中。因高脂肪膳食而升高的肝臟三酸甘油酯在化合物I-181處理之后以劑量依賴性方式降低并且在所評估的最高劑量下正常化達(dá)到瘦型對照含量。在用化合物I-181處理喂食高脂肪膳食的DIO大鼠之后肝臟三酸甘油酯和膽固醇測量值降低的結(jié)果展示于圖13中。用化合物I-181處理不會增加肝重量或肝功能標(biāo)記物ALT和AST。在每日一次通過于含0.5％甲基纖維素的生理食鹽水中以0、3、10和30mg/kg的劑量經(jīng)口管飼將化合物I-181給予在起始給藥之前已消耗高蔗糖膳食4周并且貫穿給予測試化合物兩周中繼續(xù)消耗相同高蔗糖膳食的史泊格多利大鼠的研究中，化合物I-181引起血漿膽固醇和三酸甘油酯含量隨劑量變化而降低。測量化合物I-181對血漿膽固醇和血漿三酸甘油酯的影響的膳食誘發(fā)的肥胖癥研究的結(jié)果展示于下表4中。所示數(shù)據(jù)為n＝每組14只動物的平均值±SEM。表4.用I-181處理之后在喂食高蔗糖的DIO大鼠中的血漿膽固醇和三酸甘油酯降低盡管已描述本發(fā)明的許多實施例，但顯然可改變基本實例以提供利用本發(fā)明的化合物和方法的其它實施例。因此，應(yīng)了解，本發(fā)明的范疇是由隨附權(quán)利要求書界定，而非由以實例說明的特定實施例界定。綜上所述，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案：1.一種式I化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X為-O-、-S-或-NR-；R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下各項的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；L1和L2各自獨(dú)立地為共價鍵或任選經(jīng)取代的1-6元直鏈或分支鏈二價烴鏈；或亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；及R4為氫或任選經(jīng)取代的選自以下各項的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)，苯基，8-10元雙環(huán)芳基環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；并且其中如果L2為共價鍵，那么R4不為氫；及當(dāng)R2為未經(jīng)取代的烷基時，基團(tuán)-L2-R4不為烷基；以及其中-L1-R3合在一起不為未經(jīng)取代的烷基。2.根據(jù)技術(shù)方案1所述的化合物，其中X為-S-。3.根據(jù)技術(shù)方案2所述的化合物，其中R1為甲基或三氟甲基。4.根據(jù)技術(shù)方案3所述的化合物，其中R2為鹵素、-C(O)OR、-C(O)N(R)2或唑基。5.根據(jù)技術(shù)方案3所述的化合物，其中R1與R2一起形成5-6元部分不飽和碳環(huán)。6.根據(jù)技術(shù)方案3所述的化合物，其中R3為四唑基、-C(O)OR、-C(O)N(R)2或-OR。7.一種式II化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下各項的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R4為任選經(jīng)取代的苯基或萘基環(huán)；R5和R5'各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R5與R5'一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；以及R7和R7'各自獨(dú)立地為氫、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R7與R7'一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)，或具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)。8.一種式III化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy；其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下各項的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R5和R5'各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R5與R5'一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；R6為-R、-C(O)N(R)2或-C(O)R；各R8獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；以及n為0-5。9.一種式IV化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為氫或C1-4脂肪族，任選經(jīng)一個或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；R2為鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy；其中Hy選自具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；或R1與R2一起形成任選經(jīng)取代的4-7元部分不飽和碳環(huán)稠環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；各R獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的選自以下各項的基團(tuán)：C1-6脂肪族、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳香族碳環(huán)；具有1-2個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳香族環(huán)，或具有1-5個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳香族環(huán)；R3為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2，或任選經(jīng)取代的選自苯基或具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基的環(huán)；R5和R5'各自獨(dú)立地為-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R，或R5與R5'一起形成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；及R6為-R、-C(O)N(R)2或-C(O)R；各R8獨(dú)立地選自鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；以及n為0-5。10.一種組合物，其包含根據(jù)技術(shù)方案1所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑。11.一種抑制有需要的患者中的ACC的方法，其包含向所述患者給予根據(jù)技術(shù)方案10所述的組合物。12.一種抑制生物樣本中的ACC的方法，其包含使所述生物樣本與根據(jù)技術(shù)方案1所述的化合物接觸。13.一種治療有需要的患者的代謝病癥的方法，其包含向所述患者給予根據(jù)技術(shù)方案10所述的組合物。14.根據(jù)技術(shù)方案13所述的方法，其中所述代謝病癥為肥胖癥。15.根據(jù)技術(shù)方案13所述的方法，其中所述代謝病癥為血脂異常或高脂質(zhì)血癥。16.根據(jù)技術(shù)方案14所述的方法，其中所述肥胖癥為普拉德-威利綜合癥(Prader-Willisyndrome)、巴德-畢德氏綜合癥(Bardet-Biedlsyndrome)、科恩綜合癥(Cohensyndrome)或MOMO綜合癥的癥狀。17.根據(jù)技術(shù)方案14所述的方法，其中所述肥胖癥為給予另一藥物的副作用，所述藥物包括但不限于胰島素、磺酰脲、噻唑烷二酮、抗精神病劑、抗抑郁劑、類固醇、抗驚厥劑(包括苯妥英(phenytoin)和丙戊酸鹽(valproate))、苯噻啶(pizotifen)或激素避孕劑。18.一種治療有需要的患者的癌癥或其它增生性病癥的方法，其包含向所述患者給予根據(jù)技術(shù)方案10所述的組合物。19.一種治療有需要的患者的真菌、寄生蟲或細(xì)菌感染的方法，其包含向所述患者給予根據(jù)技術(shù)方案10所述的組合物。20.一種抑制植物中的ACC的方法，其包含使所述植物與根據(jù)技術(shù)方案1所述的化合物接觸。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3