本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年7月6日、申請(qǐng)?zhí)枮?01280032432.x、發(fā)明名稱為“晶態(tài)的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的各種晶形，含這些改型的藥物組合物和藥品，這些改型的應(yīng)用及其富集方法。發(fā)明的背景藥學(xué)活性藥物可以以不同的固體形式存在。例如，藥物可以以具有不同物理和化學(xué)性質(zhì)的不同晶形存在。不同的物理性質(zhì)會(huì)使同一藥物的不同晶形具有很不相同的加工和貯存性能。這些物理性質(zhì)包括，例如，熱力學(xué)穩(wěn)定性、結(jié)晶形態(tài)[晶形、形狀、結(jié)構(gòu)、粒度大小、粒度分布、結(jié)晶度、顏色]、漣紋行為、流動(dòng)性、密度、堆密度、粉末密度、表觀密度、振實(shí)密度、可耗盡性(depletability)、可排空性(emptyability)、硬度、變形能力、可磨性、壓縮性、壓實(shí)性、脆性、彈性、熱量性質(zhì)[特別是熔點(diǎn)]、溶解度[特別是平衡溶解度、溶解度的ph依賴性]、溶解[特別是溶解速率、特性溶解速率]、復(fù)水性、吸濕性、粘著性、粘附性、帶靜電的傾向等。此外，不同的化學(xué)性質(zhì)會(huì)使同一藥物的不同晶形具有很不同的工作性能。例如，具有低吸濕性的晶形(相對(duì)于其它晶形)會(huì)有優(yōu)越的化學(xué)穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的貯存壽命穩(wěn)定性(參見r.hilfiker，polymorphism，2006wileyvch，pp235-242)。對(duì)用于治療癌癥疼痛(以及其它的急性、內(nèi)臟、神經(jīng)及慢性疼痛病癥)很有意義的一種具體藥物是(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺。此藥物用下面的式(i)化合物表示。迄今已知的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺的固體形式在每一方面都不令人滿意，需要更優(yōu)越的固體形式。特別是，需要有固體形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺，其性質(zhì)與相應(yīng)的固體形式或其它固體形式的非對(duì)映體(即，(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺)不同。這兩種非對(duì)映體之一的、與這兩種非對(duì)映體的另一非對(duì)映體的相應(yīng)性質(zhì)不同的任一種性質(zhì)都可用于使兩種非對(duì)映體彼此分離。(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺的純固體形式的分離從藥學(xué)觀點(diǎn)來看是很合乎要求的。本發(fā)明的目的之一是提供比先有技術(shù)的晶形或變型優(yōu)越的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形或改型。此目標(biāo)已被本發(fā)明實(shí)現(xiàn)。業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以制備出具有根本不同的性質(zhì)的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的不同晶形。本文描述了本發(fā)明的這些晶形。圖1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1l表示晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l的pxrd譜圖。圖2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i和2l表示晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l的拉曼光譜。發(fā)明詳述通式(i)化合物可以系統(tǒng)地分別稱作“1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚(反式)”或“(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺”。通式(i)化合物可以以游離堿形式存在。在本文中使用時(shí)，通式(i)化合物的游離堿形式的定義包括溶劑化物、共晶和晶態(tài)形式。就本說明書而言，“游離堿”優(yōu)選意味著通式(i)化合物不是以鹽的形式、尤其不是以酸加成鹽的形式存在。通式(i)化合物的最具堿性的官能基團(tuán)是其n，n-二甲基氨基部分，因此，根據(jù)本發(fā)明，該部分優(yōu)選是既不質(zhì)子化、也不季銨化。換言之，該n，n-二甲基氨基部分的氮原子的自由電子對(duì)以lewis堿的形式存在。確定化學(xué)物質(zhì)是以游離堿還是以鹽的形式存在的方法是熟練的技術(shù)人員已知的，例如14n或15n固態(tài)nmr、x-射線衍射、ir、拉曼光譜、xps。溶液中記錄的1h-nmr也可用來考察質(zhì)子化的存在。除非另外明確指出，所有的2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)得的x-射線衍射圖。術(shù)語2θ值和度2θ是同義詞。除非另外明確指出，所有的ppm值均指重量ppm，即，ppmw。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面涉及(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形在約18.9±0.5(2θ)處有x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形在約18.9±0.4(2θ)處有x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形在約18.9±0.3(2θ)處有x射線衍射峰。所有的2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)得的x射線衍射圖。優(yōu)選的是，所述的x射線衍射峰顯示出相對(duì)強(qiáng)度為至少30％，更優(yōu)選至少35％，還更優(yōu)選至少40％，又更優(yōu)選至少45％，最優(yōu)選至少50％，特別是至少55％。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形在約921±5cm-1、約1002±5cm-1和約1572±5cm-1有拉曼峰。本發(fā)明的晶形可以是非溶劑化物或溶劑化物。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形是非溶劑化物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形是溶劑化物。優(yōu)選的是，該溶劑化物是選自水合物、低級(jí)醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇)的溶劑化物和二甲基亞砜(dmso)的溶劑化物，或是溶劑混合物的溶劑化物。溶劑化物優(yōu)選選自一溶劑化物、半溶劑化物、二溶劑化物、三溶劑化物，及它們的混合物。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形是水合物，優(yōu)選選自一水合物、半水合物、二水合物、三水合物，及它們的混合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形是二水合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形是醇化物，優(yōu)選選自甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物(1-丙醇化物或2-丙醇化物)，及它們的混合物，特別優(yōu)選的是2-丙醇化物。業(yè)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本文披露的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺的一些晶形，如實(shí)施例中所證實(shí)的，比其它形式具有令人驚奇的更高的穩(wěn)定性。例如，晶形a具有比其它形式顯著和令人驚奇的更高穩(wěn)定性。另外，業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在一些溶劑中，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的醇化物的溶解度可以分別地與非對(duì)映體及其溶劑化物(即，(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺)的溶解度顯著不同。因此，這種不同的溶解度可以用來將兩種非對(duì)映體彼此分離。例如，當(dāng)(1r，4r)-非對(duì)映體形成溶解度較低的醇化物，而(1s，4s)-非對(duì)映體完全不形成醇化物或形成溶解度高得多的醇化物時(shí)，(1r，4r)-非對(duì)映體可以非對(duì)映異構(gòu)選擇性地被沉淀和濾出，從而容易完成(1r，4r)-非對(duì)映體的大規(guī)模純化。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的晶形的制備方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括以下步驟(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)溶劑可以在這類懸浮液中作為溶劑使用，例如水或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自：醇類(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇)；酯類(例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯)；酮類(例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮)；醚類(例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán))；腈類(例如乙腈)；芳烴(例如甲苯)；飽和烴類(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)；氯化烴類(例如二氯甲烷和氯仿)；還有n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；及它們的混合物。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑包含水。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑包含選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的至少一種有機(jī)溶劑。在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑包含至少一種有機(jī)溶劑，選自：c4至c6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán)；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；及它們的混合物。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑既不含水，也不含選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的任何溶劑。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，優(yōu)選溫度在不高于80℃，更優(yōu)選不高于60℃，更加優(yōu)選不高于40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時(shí)，優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天的時(shí)段。優(yōu)選的是，本發(fā)明方法還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明方法還優(yōu)選包括以下步驟(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。優(yōu)選的是，在本發(fā)明的方法中，步驟(c-1)在空氣中進(jìn)行。然而，也可以在真空下干燥，更優(yōu)選在0-900毫巴的真空下干燥，甚至更優(yōu)選在1-500毫巴的真空下干燥，特別是在10-200毫巴的真空下干燥。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選步驟(c-1)在0-60℃、優(yōu)選10℃-50℃、更優(yōu)選20-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括以下步驟(a-2)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶在溶劑中。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)溶劑可以在此類懸浮液中作為溶劑使用，特別是有機(jī)溶劑，該溶劑選自：醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán)；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；還有n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；以及它們的混合物。飽和烴(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)及水不太合適，化合物(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺在這些物質(zhì)中僅能較差地溶解。但是，這些物質(zhì)和至少一種上面列出的溶劑的混合物，例如含有飽和烴和其它至少一種選自酮、醚和氯化烴的溶劑的混合物，也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氫呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氫呋喃混合物也是優(yōu)選的。在本發(fā)明的方法中，步驟(a-2)優(yōu)選在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在不高于80℃的溫度，更優(yōu)選不高于60℃，還更優(yōu)選不高于40℃，特別是在20-40℃的溫度范圍。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟(b-2)蒸發(fā)掉步驟(a-2)中得到的溶液中的溶劑。合適的蒸發(fā)溶劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明方法中，溶劑優(yōu)選在空氣、空氣流或惰性氣流中蒸發(fā)，特別是氬氣或氮?dú)饬鳌５?，根?jù)要得到的晶形，也可以在真空下蒸發(fā)溶劑，例如使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。在本發(fā)明方法中，溶劑優(yōu)選在室溫下蒸發(fā)。但是，根據(jù)要得到的晶形，也可以在高溫，例如在20℃-60℃的范圍蒸發(fā)溶劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟(b-2′)從步驟(a-2)中得到的溶液中沉淀出(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺。合適的沉淀方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明方法中，步驟(b-2′)可通過減小步驟(a-2)中得到的溶液的體積和/或冷卻該溶液來進(jìn)行，優(yōu)選冷卻到至多15℃的溫度，更優(yōu)選至多10℃，甚至更優(yōu)選至多4-8℃，和/或?qū)⒃撊芤豪鋮s，優(yōu)選到低于步驟(a-2)的溫度至少10℃，更優(yōu)選至少低30℃，甚至更優(yōu)選至少低60℃。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(b-2′)優(yōu)選通過向步驟(a-2)得到的溶液中加入(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介質(zhì)(“抗溶劑”)來進(jìn)行。所述的介質(zhì)優(yōu)選選自飽和烴(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)、醚(例如叔丁基甲基醚和二異丙基醚)、乙醇和水。(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介質(zhì)(沉淀劑或抗溶劑)的數(shù)量?jī)?yōu)選如此選擇，即，剛加入它，溶解的組分就開始沉淀。溶解的組分的沉淀優(yōu)選在該沉淀劑加入時(shí)立即開始，或是延遲2秒到120分鐘。優(yōu)選的是，溶解組分的沉淀在最多60分鐘的時(shí)限內(nèi)開始，更優(yōu)選至多30分鐘，還更優(yōu)選至多10分鐘，又更優(yōu)選至多5分鐘，最優(yōu)選至多2分鐘，特別是至多30秒。在一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶解組分在加入沉淀劑時(shí)立即開始沉淀。另外，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺于其中溶解很差的介質(zhì)(沉淀劑或抗溶劑)優(yōu)選如此選擇，即，在該抗溶劑完全加入后，溶解組分在最多90分鐘時(shí)限內(nèi)、更優(yōu)選最多80分鐘內(nèi)、還更優(yōu)選至多70分鐘內(nèi)、最優(yōu)選至多60分鐘內(nèi)完全沉淀或至少高達(dá)初始量的90％沉淀。在本發(fā)明方法中，在步驟(b-2)或分別地(b-2′)之后，優(yōu)選所有其它步驟均在40℃和0℃之間、優(yōu)選在35℃和5℃之間、更優(yōu)選在25℃和15℃之間的溫度進(jìn)行。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-2′)分離，優(yōu)選濾出步驟(b-2′)中得到的沉淀。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(d-2′)將步驟(c-2′)中得到的固體干燥。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(d-2′)在空氣或惰性氣流下進(jìn)行，例如氬氣或氮?dú)饬?。但是，依?jù)要得到的晶形，也可以在高溫(例如20-60℃)范圍內(nèi)蒸發(fā)溶劑。下面，提到的任何“晶形”均指(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形。本發(fā)明的另一方面涉及晶形a。優(yōu)選本發(fā)明的晶形a有選自以下位置的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰：約17.6±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)和約26.3±0.2(2θ)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約18.3±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約18.3±0.2(2θ)和約18.6±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形a的特征是其x射線粉末衍射圖在約18.3±0.2度2θ、約18.6±0.2度2θ和約26.3±0.2度2θ處含有特征峰。在一些實(shí)施方案中，該x射線粉末衍射圖還在約11.7±0.2度2θ和約31.6±0.2度2θ處含有特征峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形a的特征是其x射線粉末衍射圖在約18.3±0.2度2θ、約18.6±0.2度2θ、約26.3±0.2度2θ和任選地在約17.6±0.2度2θ及/或約19.4±0.2度2θ處含有特征峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形a在約17.6±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約26.3±0.2(2θ)和任選地在約25.8±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形a另外還可以有至少一個(gè)x射線衍射峰，選自：約7.8±0.2(2θ)、約13.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約28.3±0.2(2θ)。另外，本發(fā)明的晶形a還可具有以下特征：除了選自約17.6±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)和約26.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約7.8±0.2(2θ)、約13.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約28.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約12.2±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約22.3±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約23.5±0.2(2θ)、約23.9±0.2(2θ)、約25.0±0.2(2θ)、約29.1±0.2(2θ)和約30.0±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形a還可具有以下特征：除了選自約17.6±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)和約26.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約7.8±0.2(2θ)、約13.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約28.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰，以及任選地選自約12.2±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約22.3±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約23.5±0.2(2θ)、約23.9±0.2(2θ)、約25.0±0.2(2θ)、約29.1±0.2(2θ)和約30.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另外還有至少一個(gè)選自約8.8±0.2(2θ)、約9.1±0.2(2θ)、約10.5±0.2(2θ)、約11.7±0.2(2θ)、約15.2±0.2(2θ)、約16.0±0.2(2θ)、約21.5±0.2(2θ)、約22.0±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約27.2±0.2(2θ)、約29.5±0.2(2θ)、約31.6±0.2(2θ)、約32.3±0.2(2θ)、約32.6±0.2(2θ)和約33.8±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形a優(yōu)選顯示一個(gè)峰溫在約295-310℃的吸熱過程(即，該晶形在約295-310℃熔化吸熱)，例如在約298-308℃，或者甚至在約300-306℃，或在約302-305℃。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形顯示一個(gè)峰溫為約303-304℃的吸熱過程。本發(fā)明的晶形a還可具有以下特征：在約1569±2cm-1處有至少一個(gè)拉曼峰和/或在約1002±2cm-1處有至少一個(gè)拉曼峰。在這方面應(yīng)當(dāng)清楚，這里所述的所有拉曼峰都應(yīng)理解為還另外包括所述數(shù)值的近似值(或約值)。例如，當(dāng)本文披露晶形在1569±2cm-1處有拉曼峰時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為該晶形在約1569±2cm-1處有拉曼峰。本發(fā)明的晶形a還可具有以下特征：它在約1569±2cm-1處有拉曼峰和/或在約1002±2cm-1處有拉曼峰；以及/或者一個(gè)或多個(gè)選自以下位置的拉曼峰：約921±2cm-1、約1308±2cm-1、約1583±2cm-1和約3057±2cm-1；和/或一個(gè)或多個(gè)選自以下位置的拉曼峰：約152±2cm-1、約170±2cm-1、約184±2cm-1、約202±2cm-1、約254±2cm-1、約488±2cm-1、約679±2cm-1、約828±2cm-1、約911±2cm-1、約981±2cm-1、約1031±2cm-1、約1289±2cm-1、約1453±2cm-1、約1475±2cm-1、約2921±2cm-1、約2947±2cm-1、約2960±2cm-1和約3066±2cm-1。本發(fā)明的晶形a還可具有以下特征：它具有一個(gè)或多個(gè)選自以下位置的拉曼峰：約365±2cm-1、約420±2cm-1、約519±2cm-1、約544±2cm-1、約609±2cm-1、約620±2cm-1、約636±2cm-1、約694±2cm-1、約714±2cm-1、約785±2cm-1、約8、約872±2cm-1、約943±2cm-1、約1049±2cm-1、約1067±2cm-1、約1111±2cm-1、約1128±2cm-1、約1156±2cm-1、約1188±2cm-1、約1200±2cm-1、約1235±2cm-1、約1265±2cm-1、約1337±2cm-1、約1370±2cm-1、約1405±2cm-1、約1420±2cm-1、約1628±2cm-1、約2793±2cm-1、約2851±2cm-1和約2871±2cm-1。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形a的制備方法。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括以下步驟：(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中。優(yōu)選的是，所述溶劑選自：c4至c6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán)；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；及它們的混合物。所述溶劑優(yōu)選既不含水，也不含選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的任何溶劑。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，優(yōu)選在不高于80℃的溫度進(jìn)行，更優(yōu)選不高于60℃，甚至更優(yōu)選不高于40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時(shí)的一段時(shí)間，優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選步驟(c-1)在空氣中進(jìn)行。但是，也可以在真空下，更優(yōu)選在0-900毫巴，還更優(yōu)選在1-500毫巴的真空下，特別是在10-200毫巴的真空下干燥。在本發(fā)明的方法中，步驟(c-1)優(yōu)選在0-60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選10-50℃，更優(yōu)選20-40℃。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形a的制備方法，包括以下步驟：(a-2)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶在溶劑中。優(yōu)選的是，所述溶劑選自：c4至c6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán)；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；及它們的混合物。飽和烴(例如正戊烷、正己烷和正庚烷，進(jìn)一步含有選自酮、醚和氯化烴的至少一種溶劑)的混合物也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氫呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氫呋喃混合物也是優(yōu)選的溶劑。所述溶劑優(yōu)選既不含水，也不含任何選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的溶劑。在本發(fā)明的方法中，步驟(a-2)優(yōu)選在不高于80℃的溫度進(jìn)行，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在20-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟：(b-2)蒸發(fā)步驟(a-2)中得到的溶液中的溶劑。蒸發(fā)溶劑的合適方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，溶劑是在空氣、空氣流或惰性氣體流中蒸發(fā)，特別是氬氣或氮?dú)饬?。但是，也可以在真空下，例如用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，蒸發(fā)溶劑。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選在室溫下蒸發(fā)溶劑。但是，也可以在高溫下，例如在20-60℃的范圍內(nèi)蒸發(fā)溶劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟：(b-2′)從步驟(a-2)中得到的溶液中沉淀(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺。合適的沉淀方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(b-2′)可通過減小步驟(a-2)得到的溶液的體積和/或通過將該溶液冷卻來進(jìn)行，優(yōu)選冷卻到最高15℃，更優(yōu)選最高10℃，還更優(yōu)選最高4-8℃，和/或優(yōu)選將該溶液冷卻到比步驟(a-2)的溫度至少低10℃，更優(yōu)選至少低30℃，還更優(yōu)選至少低60℃的溫度。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，在步驟(b-2′)中沉淀之后，所有其它步驟均在40℃和0℃之間的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在35和5℃之間，更優(yōu)選在25和15℃之間。利用上述方法，任何形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺，包括根據(jù)本發(fā)明的晶形b、c、d、e、f、g、h、i和l，都可以轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的晶形a。本發(fā)明的另一方面涉及能用上述方法得到的晶形a。晶形a在室溫下在最高達(dá)60％的相對(duì)溫度都是熱力學(xué)穩(wěn)定的。它能通過將任何其它形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺在室溫下懸浮于多種有機(jī)溶劑(例如醚類，如叔丁基甲基醚；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯：1buoh或甲苯)中得到。熱力學(xué)穩(wěn)定性是重要的。在藥物中使用最穩(wěn)定的變型，可以特別地保證其在存貯期間藥物制劑中的活性成分不發(fā)生晶體轉(zhuǎn)化或多晶形轉(zhuǎn)化。這是有利的，因?yàn)椋蝗坏脑?，藥物的性質(zhì)會(huì)由于不太穩(wěn)定的變型轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的變型而發(fā)生變化。就服用形式的藥理性質(zhì)而言，這會(huì)造成例如活性成分的溶解度改變，伴隨著釋放特性變化并因此還引起生物利用度改變。最后，這會(huì)引起藥物的存貯穩(wěn)定性不足。本發(fā)明的又一方面涉及晶形b。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形b具有選自以下位置的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰：約8.9±0.2(2θ)、約9.8±0.2(2θ)、約15.7±0.2(2θ)、約16.7±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約18.4±0.2(2θ)、約19.2±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約20.4±0.2(2θ)、約21.8±0.2(2θ)、約24.1±0.2(2θ)、約25.1±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)和約31.1±0.2(2θ)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約17.8±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約9.8±0.2(2θ)和約17.8±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形b在約9.8±0.2(2θ)、約16.7±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約24.1±0.2(2θ)和任選地在19.2±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形b可以另外有至少一個(gè)選自約20.0±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)、約27.1±0.2(2θ)、約28.1±0.2(2θ)和約29.2±0.2(2θ)的x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形b還可具有以下特征：除了選自約8.9±0.2(2θ)、約9.8±0.2(2θ)、約15.7±0.2(2θ)、約16.7±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約18.4±0.2(2θ)、約19.2±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約20.4±0.2(2θ)、約21.8±0.2(2θ)、約24.1±0.2(2θ)、約25.1±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)和約31.1±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約20.0±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)、約27.1±0.2(2θ)、約28.1±0.2(2θ)和約29.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另外還有至少一個(gè)選自約12.0±0.2(2θ)、約16.2±0.2(2θ)、約21.4±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約26.7±0.2(2θ)、約27.9±0.2(2θ)、約29.7±0.2(2θ)、約30.3±0.2(2θ)、約32.7±0.2(2θ)、約32.9±0.2(2θ)、約33.5±0.2(2θ)和約34.9±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形b還可具有以下特征：除了選自約8.9±0.2(2θ)、約9.8±0.2(2θ)、約15.7±0.2(2θ)、約16.7±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約18.4±0.2(2θ)、約19.2±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約20.4±0.2(2θ)、約21.8±0.2(2θ)、約24.1±0.2(2θ)、約25.1±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)和約31.1±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約20.0±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)、約27.1±0.2(2θ)、約28.1±0.2(2θ)和約29.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰，以及任選地選自約12.0±0.2(2θ)、約21.4±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約26.7±0.2(2θ)、約29.7±0.2(2θ)、約30.3±0.2(2θ)、約32.7±0.2(2θ)、約32.9±0.2(2θ)、約33.5±0.2(2θ)和約34.9±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另外還有至少一個(gè)選自約10.5±0.2(2θ)、約14.2±0.2(2θ)、約14.6±0.2(2θ)、約16.2±0.2(2θ)、約23.5±0.2(2θ)、約27.9±0.2(2θ)、約31.8±0.2(2θ)和約33.9±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)的cukα輻射測(cè)定的x-射線衍射圖。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形b優(yōu)選顯示一個(gè)峰溫在約108-118℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約109-117℃，還更優(yōu)選在約110-116℃，又更優(yōu)選在約111-115℃，特別是在約111-114℃。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形b優(yōu)選顯示一個(gè)峰溫在約184-194℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約185-193℃，還更優(yōu)選在約186-192℃，又更優(yōu)選在約187-191℃，特別是在約187-190℃。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形b還可以顯示一個(gè)峰溫在約202-204℃的放熱過程，更優(yōu)選在約203-213℃，還更優(yōu)選在約204-212℃，又更優(yōu)選在約205-211℃，特別是在約206-210℃。本發(fā)明的晶形b還可以顯示一個(gè)峰溫在約290-300℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約291-299℃，還更優(yōu)選在約292-298℃，又更優(yōu)選在約293-297℃，特別是在約294-297℃。本發(fā)明的晶形b還可具有以下特征：它至少有一個(gè)在約1003±2cm-1的拉曼峰，和/或至少一個(gè)在約1571±2cm-1的拉曼峰，和/或至少一個(gè)在約1581±2cm-1的拉曼峰。本發(fā)明的晶形b還可具有以下特征：它在約1003±2cm-1處有一個(gè)拉曼峰和/或在約1571±2cm-1處有至少一個(gè)拉曼峰和/或在約1581±2cm-1處有至少一個(gè)拉曼峰；和/或有一個(gè)或多個(gè)選自約154±2cm-1、約173±2cm-1、約923±2cm-1、約1299±2cm-1、約1476±2cm-1、約3064±2cm-1和約3072±2cm-1處的拉曼峰；和/或選自約217±2cm-1、約259±2cm-1、約370±2cm-1、約492±2cm-1、約683±2cm-1、約825±2cm-1、約1028±2cm-1、約1204±2cm-1、約1268±2cm-1、約1374±2cm-1、約1433±2cm-1、約1460±2cm-1、約2911±2cm-1、約2950±2cm-1、約2965±2cm-1和約2984±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形b還可具有以下特征：它有一個(gè)或多個(gè)拉曼峰，這些峰選自：約301±2cm-1、約318±2cm-1、約395±2cm-1、約437±2cm-1、約518±2cm-1、約545±2cm-1、約560±2cm-1、約607±2cm-1、約621±2cm-1、約633±2cm-1、約716±2cm-1、約764±2cm-1、約785±2cm-1、約865±2cm-1、約947±2cm-1、約983±2cm-1、約1039±2cm-1、約1053±2cm-1、約1074±2cm-1、約1110±2cm-1、約1119±2cm-1、約1141±2cm-1、約1163±2cm-1、約1174±2cm-1、約1191±2cm-1、約1233±2cm-1、約1341±2cm-1、約1356±2cm-1、約1630±2cm-1、約2794±2cm-1、約2846±2cm-1和約2879±2cm-1。本發(fā)明的另一方面涉及制備上述晶形b的方法，包括以下步驟(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中。在用于制備本發(fā)明的晶形b的方法中，溶劑優(yōu)選含水。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該溶劑是水。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該溶劑含有水以及至少一種有機(jī)溶劑，優(yōu)選該有機(jī)溶劑選自：c4至c6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán)；特別優(yōu)選的是thf/水混合物。優(yōu)選的是，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在不超過80℃、更優(yōu)選不超過60℃、甚至更優(yōu)選不超過40℃的溫度、特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時(shí)，優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天的時(shí)段。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)分離、優(yōu)選濾出步驟(a-1)中得到的固體。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。在本發(fā)明的方法中，步驟(c-1)優(yōu)選在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?中進(jìn)行。步驟(c-1)優(yōu)選在環(huán)境溫度進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及制備上述晶形b的方法，包括以下步驟：(a-2)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶在有機(jī)溶劑中。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和二甲基亞砜。優(yōu)選的是，步驟(a-2)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在不超過80℃、更優(yōu)選不超過60℃、還更優(yōu)選不超過40℃的溫度、特別是在20-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-2′)通過加水，使步驟(a-2)中得到的溶液中的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺沉淀。水的數(shù)量可以優(yōu)選地如此選擇，即，剛一加入水，溶解組分就開始沉淀。優(yōu)選的是，在加水后至多5分鐘開始沉淀，特別是加水后立即沉淀。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，沉淀步驟(b-2′)之后的所有其它步驟均在40和0℃之間的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在35和5℃之間，更優(yōu)選在25和15℃之間。本發(fā)明方法還優(yōu)選包括以下步驟：(c-2′)將步驟(b-2′)中得到的沉淀分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明方法還優(yōu)選包括以下步驟：(d-2′)將步驟(c-2′)中得到的固體干燥。在本發(fā)明方法中，步驟(d-2′)優(yōu)選在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形b。結(jié)晶的晶形b在室溫和≥40％相對(duì)濕度下是熱力學(xué)穩(wěn)定的。它可以通過將其它形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在水中得到。本發(fā)明的另一方面涉及晶形c。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形c有一個(gè)或多個(gè)選自以下位置的x射線衍射峰：約9.1±0.2(2θ)、約9.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約19.0±0.2(2θ)、約19.3±0.2(2θ)、約19.5±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)和約27.5±0.2(2θ)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約18.2±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形c在約9.1±0.2(2θ)、約9.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)和任選地在19.3±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形c還可另有至少一個(gè)選自以下位置的x射線衍射峰：約14.3±0.2(2θ)、約17.5±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約21.7±0.2(2θ)、約23.6±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約24.9±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)。另外，本發(fā)明的晶形c可具有以下特征：除了選自約9.1±0.2(2θ)、約9.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約19.0±0.2(2θ)、約19.3±0.2(2θ)、約19.5±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)和約27.5±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約14.3±0.2(2θ)、約17.5±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約21.7±0.2(2θ)、約23.6±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約24.9±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自以下位置的x射線衍射峰：約14.8±0.2(2θ)、約22.5±0.2(2θ)、約26.2±0.2(2θ)、約26.5±0.2(2θ)、約28.1±0.2(2θ)、約28.7±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)、約32.3±0.2(2θ)和約33.6±0.2(2θ)。本發(fā)明的晶形c還可具有以下特征：除了選自約9.1±0.2(2θ)、約9.5±0.2(2θ)、約16.8±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.6±0.2(2θ)、約19.0±0.2(2θ)、約19.3±0.2(2θ)、約19.5±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)和約27.5±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約14.3±0.2(2θ)、約17.5±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約21.7±0.2(2θ)、約23.6±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約24.9±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰，以及任選地選自約14.8±0.2(2θ)、約22.5±0.2(2θ)、約26.2±0.2(2θ)、約26.5±0.2(2θ)、約28.1±0.2(2θ)、約28.7±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)、約32.3±0.2(2θ)和約33.6±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另外還有至少一個(gè)選自以下位置的x射線衍射峰：約7.8±0.2(2θ)、約10.4±0.2(2θ)、約11.1±0.2(2θ)、約12.2±0.2(2θ)、約13.5±0.2(2θ)、約15.3±0.2(2θ)、約16.1±0.2(2θ)和約34.5±0.2(2θ)。上面列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形c優(yōu)選顯示一個(gè)峰溫在約130-140℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約131-139℃，還更優(yōu)選在約132-138℃，又更優(yōu)選在約133-137℃，特別是在約133-136℃。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形c還可以顯示一個(gè)峰溫在約110-120℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約111-119℃，還更優(yōu)選在約112-118℃，又更優(yōu)選在約113-117℃，特別是在約113-116℃。本發(fā)明的晶形c還可顯示一個(gè)峰溫在約243-253℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約244-252℃，還更優(yōu)選在約245-251℃，又更優(yōu)選在約246-250℃，特別是在約246-249℃。本發(fā)明的晶形c還可顯示一個(gè)峰溫在約292-302℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約293-301℃，還更優(yōu)選在約294-300℃，特別是在約295-299℃。本發(fā)明的晶形c還可具有以下特征：它在約1003±2cm-1處有至少一個(gè)拉曼峰和/或在約1570±2cm-1處含有至少一個(gè)拉曼峰和/或在約1587±2cm-1處含有至少一個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形c還可具有以下特征：它在約1003±2cm-1處含有一個(gè)拉曼峰和/或在約1570±2cm-1處含有至少一個(gè)拉曼峰和/或在約1587±2cm-1處含有至少一個(gè)拉曼峰；和/或有選自約156±2cm-1、約171±2cm-1、約183±2cm-1、約922±2cm-1、約1299±2cm-1、約1478±2cm-1、約2932±2cm-1、約2951±2cm-1和約3070±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約210±2cm-1、約253±2cm-1、約491±2cm-1、約682±2cm-1、約829±2cm-1、約913±2cm-1、約1028±2cm-1、約1203±2cm-1、約1373±2cm-1、約1435±2cm-1、約1462±2cm-1、約2845±2cm-1、約2856±2cm-1、約2890±2cm-1、約2977±2cm-1和約2990±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形c還可具有以下特征：它有選自以下位置的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰：約371±2cm-1、約394±2cm-1、約432±2cm-1、約520±2cm-1、約542±2cm-1、約560±2cm-1、約608±2cm-1、約621±2cm-1、約633±2cm-1、約712±2cm-1、約786±2cm-1、約885±2cm-1、約948±2cm-1、約983±2cm-1、約1051±2cm-1、約1077±2cm-1、約1111±2cm-1、約1119±2cm-1、約1157±2cm-1、約1189±2cm-1、1231±2cm-1、約1265±2cm-1、約1339±2cm-1、約1630±2cm-1和約2794±2cm-1。本發(fā)明的另一方面涉及制備上述晶形c的方法，包括以下步驟(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在含乙醇的溶劑中。該溶劑優(yōu)選是乙醇。優(yōu)選步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍。優(yōu)選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時(shí)，優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天的時(shí)段。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(c-1)在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。步驟(c-1)優(yōu)選在環(huán)境溫度進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形c的制備方法，包括以下步驟(a-2)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶解在有機(jī)溶劑中。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑選自丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和二甲基亞砜。優(yōu)選的是，步驟(a-2)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在20-40℃的溫度范圍內(nèi)。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-2′)通過加入乙醇，使步驟(a-2)中得到的溶液中的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺沉淀。乙醇的數(shù)量可優(yōu)選地如此選擇，即，剛加入它，溶解的組分就開始沉淀。優(yōu)選在加入乙醇后至多90分鐘開始沉淀，更優(yōu)選至多75分鐘，最優(yōu)選至多60分鐘。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選在步驟(b-2′)后的所有其它步驟都在40和0℃之間的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在35和5℃之間，更優(yōu)選在25和15℃之間。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-2′)將步驟(b-2′)中得到的沉淀分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(d-2′)將步驟(c-2′)中得到的固體干燥。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(d-2′)在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形c。本發(fā)明的又一方面涉及晶形d。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形d具有選自以下位置的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰：約8.4±0.2(2θ)、約8.8±0.2(2θ)、約15.0±0.2(2θ)、約15.2±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.6±0.2(2θ)、約18.9±0.2(2θ)、約21.2±0.2(2θ)、約22.4±0.2(2θ)、約23.2±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)、約29.5±0.2(2θ)和約30.7±0.2(2θ)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約17.6±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形d在約8.4±0.2(2θ)、約8.8±0.2(2θ)、約17.6±0.2(2θ)、約22.5±0.2(2θ)和任選地在15.0±0.2(2θ)和/或15.2±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形d可以另有至少一個(gè)x射線衍射峰，該峰選自約18.1±0.2(2θ)、約20.9±0.2(2θ)、約21.6±0.2(2θ)、約22.8±0.2(2θ)、約24.9±0.2(2θ)、約25.7±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)。另外，本發(fā)明的晶形d可具有以下特征：除了選自約8.4±0.2(2θ)、約8.8±0.2(2θ)、約15.0±0.2(2θ)、約15.2±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.6±0.2(2θ)、約18.9±0.2(2θ)、約21.2±0.2(2θ)、約22.4±0.2(2θ)、約23.2±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)、約29.5±0.2(2θ)和約30.7±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約18.1±0.2(2θ)、約20.9±0.2(2θ)、約21.6±0.2(2θ)、約22.8±0.2(2θ)、約24.9±0.2(2θ)、約25.7±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約19.4±0.2(2θ)、約19.8±0.2(2θ)、約25.2±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約27.5±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.5±0.2(2θ)、約31.3±0.2(2θ)、約31.9±0.2(2θ)、約32.2±0.2(2θ)、約32.8±0.2(2θ)、約34.0±0.2(2θ)和約34.9±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形d還可具有以下特征：除了選自約8.43±0.2(2θ)、約8.77±0.2(2θ)、約15.0±0.2(2θ)、約15.2±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.6±0.2(2θ)、約18.9±0.2(2θ)、約21.2±0.2(2θ)、約22.4±0.2(2θ)、約23.2±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)、約29.5±0.2(2θ)和約30.7±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約18.1±0.2(2θ)、約20.9±0.2(2θ)、約21.6±0.2(2θ)、約22.8±0.2(2θ)、約24.9±0.2(2θ)、約25.7±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰以及任選地選自約19.4±0.2(2θ)、約19.8±0.2(2θ)、約25.2±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約27.5±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.5±0.2(2θ)、約31.3±0.2(2θ)、約31.9±0.2(2θ)、約32.2±0.2(2θ)、約32.8±0.2(2θ)、約34.0±0.2(2θ)和約34.9±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰以外，它另有至少一個(gè)選自約11.19±0.2(2θ)、約12.05±0.2(2θ)、約13.65±0.2(2θ)、約16.13±0.2(2θ)和約33.55±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形d優(yōu)選顯示一個(gè)峰溫在約107-117℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約108-116℃，還更優(yōu)選在約109-115℃，又更優(yōu)選在約110-114℃，特別是在約110-113℃。在dsc分析中，本發(fā)明的晶形d優(yōu)選還顯示一個(gè)峰溫在約118-128℃的吸熱過程，更優(yōu)選在約119-127℃，還更優(yōu)選在約120-126℃，又更優(yōu)選在約121-125℃，特別是在約122-125℃。本發(fā)明的晶形d還可具有以下特征：它有選自約169±2cm-1、約922cm-1、約1002±2cm-1、約1570±2cm-1、約2957±2cm-1和約3067±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形d還可具有以下特征：它有選自約169±2cm-1、約922cm-1、約1002±2cm-1、約1570±2cm-1、約2957±2cm-1和約3067±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約254±2cm-1、約367±2cm-1、約491±2cm-1、約683±2cm-1、約1302±2cm-1、約1437±2cm-1、約1479±2cm-1和約2935±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約633±2cm-1、約786±2cm-1、約821±2cm-1、約1028±2cm-1、約1117±2cm-1、約1158±2cm-1、約1202±2cm-1、約1264±2cm-1和約1377±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的另一方面涉及制備上述晶形d的方法，包括以下步驟：(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在含異丙醇的溶劑中。該溶劑優(yōu)選是異丙醇。優(yōu)選的是，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少4小時(shí)一段時(shí)間，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(c-1)在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。步驟(c-1)優(yōu)選在環(huán)境溫度進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形d。本發(fā)明的又一方面涉及晶形e。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形e具有選自約8.8±0.2(2θ)、約11.9±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.7±0.2(2θ)和約18.7±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約18.7±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形e在約8.8±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.7±0.2(2θ)、約18.7±0.2(2θ)和任選地在11.9±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形e還可另有選自約22.6±0.2(2θ)、約23.3±0.2(2θ)、約25.7±0.2(2θ)、約26.1±0.2(2θ)、約26.9±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的至少一個(gè)x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形e可具有以下特征：除了選自約8.8±0.2(2θ)、約11.9±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.7±0.2(2θ)和約18.7±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約22.6±0.2(2θ)、約23.3±0.2(2θ)、約25.7±0.2(2θ)、約26.1±0.2(2θ)、約26.9±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約16.3±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約20.4±0.2(2θ)、約23.9±0.2(2θ)、約24.1±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約27.8±0.2(2θ)、約28.2±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)、約30.8±0.2(2θ)、約31.2±0.2(2θ)和約33.0±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形e還可具有以下特征：除了選自約8.8±0.2(2θ)、約11.9±0.2(2θ)、約17.0±0.2(2θ)、約17.7±0.2(2θ)和約18.7±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約22.6±0.2(2θ)、約23.3±0.2(2θ)、約25.7±0.2(2θ)、約26.1±0.2(2θ)、約26.9±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰以及任選地選自約16.3±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約20.4±0.2(2θ)、約23.9±0.2(2θ)、約24.1±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約27.8±0.2(2θ)、約28.2±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)、約30.8±0.2(2θ)、約31.2±0.2(2θ)和約33.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約10.7±0.2(2θ)、約11.3±0.2(2θ)、約12.2±0.2(2θ)、約13.8±0.2(2θ)、約15.2±0.2(2θ)、約15.8±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約19.7±0.2(2θ)、約21.1±0.2(2θ)、約21.9±0.2(2θ)、約24.7±0.2(2θ)、約25.0±0.2(2θ)、約28.7±0.2(2θ)、約31.5±0.2(2θ)和約34.4±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。本發(fā)明的晶形e還可具有以下特征：它有選自約1003±2cm-1、約1297±2cm-1、約1570±2cm-1和約1585±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形e還可具有以下特征：它有選自約1003±2cm-1、約1297±2cm-1、約1570±2cm-1和約1585±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約159±2cm-1、約188±2cm-1、約680±2cm-1、約923±2cm-1、約1434±2cm-1、約1461±2cm-1、約2943±2cm-1、約2961±2cm-1、約3070±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；以及/或選自約174±2cm-1、約257±2cm-1、約370±2cm-1、約489±2cm-1、約632±2cm-1、約823±2cm-1、約913±2cm-1、約982±2cm-1、約1027±2cm-1、約1037±2cm-1、約1169±2cm-1、約1192±2cm-1、約1202±2cm-1、約1262±2cm-1、約1476±2cm-1、約2836±2cm-1、約2860±2cm-1、約2894±2cm-1、約2994±2cm-1和約3057±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形e還可具有以下特征：它具有選自以下位置的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰：約271±2cm-1、約315±2cm-1、約394±2cm-1、約423±2cm-1、約434±2cm-1、約518±2cm-1、約541±2cm-1、約557±2cm-1、約604±2cm-1、約621±2cm-1、約710±2cm-1、約760±2cm-1、約784±2cm-1、約870±2cm-1、約945±2cm-1、約1049±2cm-1、約1075±2cm-1、約1117±2cm-1、約1135±2cm-1、約1230±2cm-1、約1337±2cm-1、約1354±2cm-1、約1376±2cm-1、約1629±2cm-1和約2791±2cm-1。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形e的制備方法，包括以下步驟(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在含甲醇的溶劑中。該溶劑優(yōu)選是甲醇。優(yōu)選的是，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少5分鐘一段時(shí)間，優(yōu)選至少10分鐘，更優(yōu)選至少15分鐘，還更優(yōu)選至少30分鐘，又更優(yōu)選至少1小時(shí)，最優(yōu)選至少2小時(shí)。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。優(yōu)選的是，在本發(fā)明方法中，步驟(c-1)在空氣或惰性氣體流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。步驟(c-1)優(yōu)選在環(huán)境溫度進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形e的制備方法，包括以下步驟：(a-3)用甲醇洗滌(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺。就本說明書而言，“用甲醇洗滌(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺”被認(rèn)為是“使(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與過量的甲醇接觸”的同義語。優(yōu)選的是，每mg(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺用至少0.5μl，更優(yōu)選1.0μl，還更優(yōu)選至少2μl，又更優(yōu)選至少3μl，最優(yōu)選至少4μl，特別是至少5μl甲醇洗滌(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺(與其接觸)。步驟(a-2)中使用的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺優(yōu)選是水合物或溶劑化物的形式。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形e。本發(fā)明的又一方面涉及晶形f。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形f具有選自約9.0±0.2(2θ)、約15.4±0.2(2θ)、約16.1±0.2(2θ)、約17.9±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.7±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約20.1±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約21.8±0.2(2θ)、約24.6±0.2(2θ)、約25.6±0.2(2θ)、約27.1±0.2(2θ)、約27.4±0.2(2θ)和約29.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約20.1±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形f在約9.0±0.2(2θ)、約17.9±0.2(2θ)、約18.7±0.2(2θ)、約20.1±0.2(2θ)和任選地16.1±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形f可以另有至少一個(gè)選自約21.9±0.2(2θ)、約25.0±0.2(2θ)、約27.9±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形f可具有以下特征：除了選自約9.0±0.2(2θ)、約15.4±0.2(2θ)、約16.1±0.2(2θ)、約17.9±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.7±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約20.1±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約21.8±0.2(2θ)、約24.6±0.2(2θ)、約25.6±0.2(2θ)、約27.1±0.2(2θ)、約27.4±0.2(2θ)和約29.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰，和任選地選自約21.9±0.2(2θ)、約25.0±0.2(2θ)、約27.9±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約14.5±0.2(2θ)、約22.9±0.2(2θ)、約23.5±0.2(2θ)、約30.0±0.2(2θ)、約30.8±0.2(2θ)、約31.4±0.2(2θ)、約31.6±0.2(2θ)和約32.2±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形f還可具有以下特征：除了選自約9.0±0.2(2θ)、約15.4±0.2(2θ)、約16.1±0.2(2θ)、約17.9±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.7±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約20.1±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約21.8±0.2(2θ)、約24.6±0.2(2θ)、約25.6±0.2(2θ)、約27.1±0.2(2θ)、約27.4±0.2(2θ)和約29.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰，和任選地選自約21.9±0.2(2θ)、約25.0±0.2(2θ)、約27.9±0.2(2θ)和約30.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰，以及任選地選自約14.5±0.2(2θ)、約22.9±0.2(2θ)、約23.5±0.2(2θ)、約30.0±0.2(2θ)、約30.8±0.2(2θ)、約31.4±0.2(2θ)、約31.6±0.2(2θ)和約32.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約8.0±0.2(2θ)、約10.6±0.2(2θ)、約24.0±0.2(2θ)、約32.2±0.2(2θ)、約32.8±0.2(2θ)、約33.3±0.2(2θ)、約34.4±0.2(2θ)和約34.4±0.2(2θ)的x射線衍射峰。上面列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。本發(fā)明的晶形f還可具有以下特征：它有選自約171±2cm-1、約921±2cm-1、約1002±2cm-1、約1299±2cm-1、約1570±2cm-1、約1581±2cm-1、約2952±2cm-1和約3070±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形f還可具有以下特征：它有選自約171±2cm-1、約921±2cm-1、約1002±2cm-1、約1299±2cm-1、約1570±2cm-1、約1581±2cm-1、2952±2cm-1和約3070±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約157±2cm-1、約183±2cm-1、約682±2cm-1、約1463±2cm-1、約1477±2cm-1、2889±2cm-1、約2932±2cm-1、約2977±2cm-1和約3058±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約212±2cm-1、約253±2cm-1、約370±2cm-1、約491±2cm-1、約620±2cm-1、約632±2cm-1、約828±2cm-1、約912±2cm-1、約982±2cm-1、約1027±2cm-1、約1036±2cm-1、約1050±2cm-1、約1056±2cm-1、約1110±2cm-1、約1159±2cm-1、約1189±2cm-1、約1202±2cm-1、約1373±2cm-1、約1438±2cm-1、約1453±2cm-1、約2843±2cm-1、約2860±2cm-1和約2992±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形f還可具有以下特征：它有選自約291±2cm-1、約394±2cm-1、約424±2cm-1、約471±2cm-1、約519±2cm-1、約542±2cm-1、約560±2cm-1、約602±2cm-1、約607±2cm-1、約712±2cm-1、約762±2cm-1、約786±2cm-1、約848±2cm-1、約870±2cm-1、約894±2cm-1、約946±2cm-1、約970±2cm-1、約1076±2cm-1、約1119±2cm-1、約1146±2cm-1、約1172±2cm-1、約1229±2cm-1、約1263±2cm-1、約1338±2cm-1、約1353±2cm-1、約1498±2cm-1、約1630±2cm-1、約2566±2cm-1、約2748±2cm-1和約2795±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形f的制備方法，包括以下步驟：(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在含正丙醇的溶劑中。該溶劑優(yōu)選是正丙醇。優(yōu)選的是，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時(shí)一段時(shí)間，優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。在本發(fā)明的方法中，步驟(c-1)優(yōu)選在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。步驟(c-1)優(yōu)選在環(huán)境溫度進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形f。本發(fā)明的又一方面涉及晶形g。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形g有選自約16.3±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約19.1±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約20.3±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)和約29.1±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約19.1±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形g在約18.8±0.2(2θ)、約19.1±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)、約29.1±0.2(2θ)和任選地在20.3±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形g可以另有至少一個(gè)選自約15.4±0.2(2θ)、約15.9±0.2(2θ)、約17.2±0.2(2θ)、約17.4±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約21.0±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約24.7±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)、約25.9±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.3±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)和約33.0±0.2(2θ)的x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形g可具有以下特征：除了選自約16.3±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約19.1±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約20.3±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)和約29.1±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約15.4±0.2(2θ)、約15.9±0.2(2θ)、約17.2±0.2(2θ)、約17.4±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約21.0±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約24.7±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)、約25.9±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.3±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)和約33.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約11.5±0.2(2θ)、約15.1±0.2(2θ)、約30.2±0.2(2θ)、約31.6±0.2(2θ)、約32.3±0.2(2θ)、約33.9±0.2(2θ)和約34.7±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形g還可具有以下特征：除了選自約16.3±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約19.1±0.2(2θ)、約19.4±0.2(2θ)、約20.3±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)和約29.1±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約15.4±0.2(2θ)、約15.9±0.2(2θ)、約17.2±0.2(2θ)、約17.4±0.2(2θ)、約17.8±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約21.0±0.2(2θ)、約22.6±0.2(2θ)、約24.2±0.2(2θ)、約24.7±0.2(2θ)、約25.4±0.2(2θ)、約25.9±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.3±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)和約33.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰以及任選地選自約11.5±0.2(2θ)、約15.1±0.2(2θ)、約30.2±0.2(2θ)、約31.6±0.2(2θ)、約32.3±0.2(2θ)、約33.9±0.2(2θ)和約34.7±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約8.1±0.2(2θ)、約8.9±0.2(2θ)、約11.1±0.2(2θ)、約13.5±0.2(2θ)和約33.5±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。本發(fā)明的晶形g還可具有以下特征：它有選自約675±2cm-1、約1569±2cm-1和約2917±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形g還可具有以下特征：它有選自約675±2cm-1、約1569±2cm-1和約2917±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約169±2cm-1、約921±2cm-1、約1002±2cm-1、約3069±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；以及/或選自約180±2cm-1、約202±2cm-1、約254±2cm-1、約306±2cm-1、約706±2cm-1、約1029±2cm-1、約1047±2cm-1、約1292±2cm-1、約1309±2cm-1、約1418±2cm-1、約1437±2cm-1、約1475±2cm-1、約1597±2cm-1、約2945±2cm-1、約2960±2cm-1、約2999±2cm-1、約3058±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形g還可具有以下特征：它有選自約334±2cm-1、約365±2cm-1、約387±2cm-1、約424±2cm-1、約438±2cm-1、約491±2cm-1、約522±2cm-1、約546±2cm-1、約608±2cm-1、約621±2cm-1、約638±2cm-1、約769±2cm-1、約786±2cm-1、約830±2cm-1、約868±2cm-1、約948±2cm-1、約982±2cm-1、約1038±2cm-1、約1073±2cm-1、約1108±2cm-1、約1122±2cm-1、約1136±±2cm-1、約1161±2cm-1、約1171±2cm-1、約1190±2cm-1、約1201±2cm-1、約1234±2cm-1、約1260±2cm-1、約1338±2cm-1、約1373±2cm-1、約1629±2cm-1、約2777±2cm-1、約2815±2cm-1、約2841±2cm-1、約2862±2cm-1、約3156±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的另一方面涉及制備上述晶形g的方法，包括以下步驟：(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在含二甲基亞砜的溶劑中。該溶劑優(yōu)選是二甲基亞砜。優(yōu)選的是，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在15-35℃的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時(shí)的時(shí)段，優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)，還更優(yōu)選至少12小時(shí)，又更優(yōu)選至少16小時(shí)，最優(yōu)選至少24小時(shí)，特別是至少2天。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優(yōu)選濾出。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體干燥。在本發(fā)明的方法中，步驟(c-1)優(yōu)選在空氣或惰性氣流(例如氬氣或氮?dú)饬?下進(jìn)行。優(yōu)選步驟(c-1)在環(huán)境溫度進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形g。本發(fā)明的又一方面涉及晶形h。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形h有選自約11.4±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)和約19.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約19.2±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形h在約11.4±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)、約19.2±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)以及任選地18.0±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形h可以另有至少一個(gè)選自約17.1±0.2(2θ)、約18.0±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約21.4±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約25.5±0.2(2θ)、約26.3±0.2(2θ)和約27.9±0.2(2θ)的x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形h可有以下特征：除了選自約11.4±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)和約19.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約17.1±0.2(2θ)、約18.0±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約21.4±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約25.5±0.2(2θ)、約26.3±0.2(2θ)和約27.9±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約7.4±0.2(2θ)、約10.8±0.2(2θ)、約15.7±0.2(2θ)、約16.2±0.2(2θ)、約19.8±0.2(2θ)、約20.3±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)、約23.8±0.2(2θ)、約24.5±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)、約27.0±0.2(2θ)、約28.3±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)、約30.0±0.2(2θ)、約31.0±0.2(2θ)和約33.3±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形h還可以具有以下特征：除了選自約11.4±0.2(2θ)、約18.3±0.2(2θ)和約19.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約17.1±0.2(2θ)、約18.0±0.2(2θ)、約20.6±0.2(2θ)、約21.4±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約25.5±0.2(2θ)、約26.3±0.2(2θ)和約27.9±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約7.4±0.2(2θ)、約10.8±0.2(2θ)、約15.7±0.2(2θ)、約16.2±0.2(2θ)、約19.8±0.2(2θ)、約20.3±0.2(2θ)、約22.2±0.2(2θ)、約23.8±0.2(2θ)、約24.5±0.2(2θ)、約25.8±0.2(2θ)、約27.0±0.2(2θ)、約28.3±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約29.4±0.2(2θ)、約30.0±0.2(2θ)、約31.0±0.2(2θ)和約33.3±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約8.5±0.2(2θ)、約9.0±0.2(2θ)、約9.8±0.2(2θ)、約12.2±0.2(2θ)、約12.8±0.2(2θ)、約13.1±0.2(2θ)、約14.8±0.2(2θ)、約16.6±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)和約32.7±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以下列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。本發(fā)明的晶形h還可以具有以下特征：它有選自約171±2cm-1、約203±2cm-1、約258±2cm-1、約918±2cm-1、約1002±2cm-1、約1305±2cm-1和約1568±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形h還可以具有以下特征：除了選自約171±2cm-1、約203±2cm-1、約258±2cm-1、約918±2cm-1、約1002±2cm-1、約1305±2cm-1和約1568±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰之外，它另有選自約369±2cm-1、約391±2cm-1、約490±2cm-1、約599±2cm-1、約685±2cm-1、約828±2cm-1、約1030±2cm-1、約1375±2cm-1、約1464±2cm-1、約2989±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形h還可具有以下特征：它有選自約517±2cm-1、約557±2cm-1、約620±2cm-1、約713±2cm-1、約734±2cm-1、約787±2cm-1、約889±2cm-1、約982±2cm-1、約1048±2cm-1、約1073±2cm-1、約1117±2cm-1、約1199±2cm-1、約1219±2cm-1、約1263±2cm-1、約1629±2cm-1、約2788±2cm-1、約2921±2cm-1、約2945±2cm-1和約3069±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形h的制備方法，包括以下步驟：(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶在有機(jī)溶劑中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑含至少5wt.％的1，4-二氧六環(huán)，更優(yōu)選至少10wt.％，還更優(yōu)選至少20wt.％，又更優(yōu)選至少30wt.％，最優(yōu)選至少40wt.％，特別是至少50wt.％的1，4-二氧六環(huán)。優(yōu)選的是，在本發(fā)明的方法中，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，又更優(yōu)選不超過40℃，特別是在20-40℃的溫度范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的溶液中的溶劑蒸發(fā)。合適的蒸發(fā)溶劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選的是，按照本發(fā)明的方法，將溶劑在空氣、空氣流或惰性氣流中，特別是在氬氣或氮?dú)饬髦姓舭l(fā)。但是，也可以在真空下(例如利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸發(fā)溶劑。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選在室溫下蒸發(fā)溶劑。但是，也可以在高溫下，例如在20-60℃的溫度范圍內(nèi)，蒸發(fā)溶劑。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形h。本發(fā)明的又一方面涉及晶形i。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形i有選自約10.9±0.2(2θ)、約14.6±0.2(2θ)、約15.5±0.2(2θ)、約17.1±0.2(2θ)、約18.5±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約21.1±0.2(2θ)、約21.9±0.2(2θ)、約23.6±0.2(2θ)、約25.9±0.2(2θ)和約28.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約17.1±0.2處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形i在約10.9±0.2(2θ)、約15.5±0.2(2θ)、約17.1±0.2(2θ)、約18.5±0.2(2θ)和任選地在18.8±0.2(2θ)和/或23.6±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形i可以另有至少一個(gè)選自約16.5±0.2(2θ)、約18.1±0.2(2θ)、約24.0±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約30.6±0.2(2θ)和約31.9±0.2(2θ)的x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形i可具有以下特征：除了選自約10.9±0.2(2θ)、約14.6±0.2(2θ)、約15.5±0.2(2θ)、約17.1±0.2(2θ)、約18.5±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約21.1±0.2(2θ)、約21.9±0.2(2θ)、約23.6±0.2(2θ)、約25.9±0.2(2θ)和約28.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約16.5±0.2(2θ)、約18.1±0.2(2θ)、約24.0±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約30.6±0.2(2θ)和約31.9±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約19.4±0.2(2θ)、約19.9±0.2(2θ)、約20.2±0.2(2θ)、約22.3±0.2(2θ)、約22.8±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約25.2±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約30.0±0.2(2θ)和約34.8±0.2(2θ)的x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形i還可以具有以下特征：除了選自約10.9±0.2(2θ)、約14.6±0.2(2θ)、約15.5±0.2(2θ)、約17.1±0.2(2θ)、約18.5±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約21.1±0.2(2θ)、約21.9±0.2(2θ)、約23.6±0.2(2θ)、約25.9±0.2(2θ)和約28.0±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰和任選地選自約16.5±0.2(2θ)、約18.1±0.2(2θ)、約24.0±0.2(2θ)、約28.0±0.2(2θ)、約28.8±0.2(2θ)、約30.6±0.2(2θ)和約31.9±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰以及任選地選自約19.4±0.2(2θ)、約19.9±0.2(2θ)、約20.2±0.2(2θ)、約22.3±0.2(2θ)、約22.8±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約25.2±0.2(2θ)、約26.6±0.2(2θ)、約30.0±0.2(2θ)和約34.8±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約9.5±0.2(2θ)、約10.1±0.2(2θ)、約13.9±0.2(2θ)、約27.6±0.2(2θ)、約29.1±0.2(2θ)、約33.1±0.2(2θ)和約34.2±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。本發(fā)明的晶形i可以進(jìn)一步地具有以下特征：它有選自約924±2cm-1、約1001±2cm-1、約1305±2cm-1、約1572±2cm-1、約2925±2cm-1、約3066±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形i還可具有以下特征：除了選自約924±2cm-1、約1001±2cm-1、約1305±2cm-1、約1572±2cm-1、約2925±2cm-1、約3066±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰以外，它另有選自約155±2cm-1、約172±2cm-1、約256±2cm-1、約680±2cm-1、約1031±2cm-1、約1434±2cm-1、約1459±2cm-1、約1474±2cm-1、約1589±2cm-1、約1596±2cm-1、約2911±2cm-1、約2964±2cm-1和約2984±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形i還可具有以下特征：它有選自約202±2cm-1、約280±2cm-1、約315±2cm-1、約367±2cm-1、約392±2cm-1、約421±2cm-1、約438±2cm-1、約466±2cm-1、約489±2cm-1、約519±2cm-1、約544±2cm-1、約558±2cm-1、約605±2cm-1、約621±2cm-1、約636±2cm-1、約697±2cm-1、約715±2cm-1、約767±2cm-1、約784±2cm-1、約810±2cm-1、約825±2cm-1、約895±2cm-1、約912±2cm-1、約948±2cm-1、約983±2cm-1、約1047±2cm-1、約1066±2cm-1、約1091±2cm-1、1113±2cm-1、約1123±2cm-1、約1141±2cm-1、約1159±2cm-1、約1188±2cm-1、約1199±2cm-1、1232±2cm-1、約1265±2cm-1、約1291±2cm-1、約1339±2cm-1、約1354±2cm-1、約1375±2cm-1、1404±2cm-1、約1417±2cm-1、約1630±2cm-1、約2699±2cm-1、約2775±2cm-1、約2787±2cm-1、2820±2cm-1、約2845±2cm-1、約2875±2cm-1、約2953±2cm-1、約2998±2cm-1、約3011±2cm-1、3051±2cm-1和約3085±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形i的制備方法，包括以下步驟：(a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶在有機(jī)溶劑中。優(yōu)選的是，該溶劑選自c4至c6醇(例如正丁醇)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯)、酮類(例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮、己-3-酮)、醚類(例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1，4-二氧六環(huán))、腈類(例如乙腈)、飽和烴類(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)、芳烴類(例如甲苯)、氯化烴類(例如二氯甲烷和氯仿)，以及它們的混合物。特別優(yōu)選的是其中另含至少一種選自酮、醚和氯化烴的溶劑的飽和烴(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)混合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑是二氯甲烷和正庚烷的混合物。二氯甲烷和正庚烷的比例優(yōu)選在從10∶1至1∶10的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在從7∶1至1∶7的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在從5∶1至1∶6的范圍內(nèi)，又更優(yōu)選在從3∶1至1∶5的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在從1∶1至1∶3的范圍內(nèi)，特別是從1∶1.5至1∶2.5(體積/體積)的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，在本發(fā)明的方法中，步驟(a-1)在低于或處在各自溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，優(yōu)選該溫度不超過80℃，更優(yōu)選不超過60℃，還更優(yōu)選不超過40℃，特別是在20-40℃的溫度范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的溶液中的溶劑蒸發(fā)。合適的蒸發(fā)溶劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明方法中，溶劑優(yōu)選在空氣、空氣流或惰性氣流(特別是氬氣或氮?dú)饬?中蒸發(fā)。但是，也可以在真空下，例如利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，蒸發(fā)溶劑。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選在室溫下蒸發(fā)溶劑。但是，也可以在高溫下，例如在20-60℃的范圍內(nèi)，蒸發(fā)溶劑。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形i。本發(fā)明的又一方面涉及晶形l。優(yōu)選的是，本發(fā)明的晶形l有選自約8.6±0.2(2θ)、約10.3±0.2(2θ)、約16.7±0.2(2θ)、約17.2±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約21.2±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)和約27.4±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該晶形在約18.8±0.2(2θ)處含有一個(gè)x射線衍射峰。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形l在約16.7±0.2(2θ)、約17.2±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)和任選地在10.3±0.2(2θ)處含有x射線衍射峰。本發(fā)明的晶形l可以另有至少一個(gè)選自約14.0±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約28.9±0.2(2θ)和約30.2±0.2(2θ)的x射線衍射峰。另外，本發(fā)明的晶形l可具有以下特征：除了選自約8.6±0.2(2θ)、約10.3±0.2(2θ)、約16.7±0.2(2θ)、約17.2±0.2(2θ)、約18.2±0.2(2θ)、約18.8±0.2(2θ)、約21.2±0.2(2θ)、約26.0±0.2(2θ)和約27.4±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰以及任選地選自約14.0±0.2(2θ)、約20.7±0.2(2θ)、約23.0±0.2(2θ)、約28.9±0.2(2θ)和約30.2±0.2(2θ)的一個(gè)或多個(gè)x射線衍射峰之外，它另有至少一個(gè)選自約9.1±0.2(2θ)、約9.5±0.2(2θ)、約12.2±0.2(2θ)、約22.3±0.2(2θ)和約24.5±0.2(2θ)的x射線衍射峰。以上列出的所有2θ值均指用波長(zhǎng)為的cukα輻射測(cè)定的x射線衍射圖。本發(fā)明的晶形l還可以具有以下特征：它有選自約1001±2cm-1、約1577±2cm-1、約1590±2cm-1和約3069±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形l可以進(jìn)一步表征如下：它有選自約1001±2cm-1、約1577±2cm-1、約1590±2cm-1和約3069±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；和/或選自約172±2cm-1、約679±2cm-1、約924±2cm-1、約1307±2cm-1、約1475±2cm-1、約2922±2cm-1、約2987±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰；以及/或選自約150±2cm-1、約199±2cm-1、約249±2cm-1、約488±2cm-1、約620±2cm-1、約693±2cm-1、約828±2cm-1、約913±2cm-1、約985±2cm-1、約1029±2cm-1、約1201±2cm-1、約1293±2cm-1、約1376±2cm-1、約1438±2cm-1、約1631±2cm-1、約2843±2cm-1、約2859±2cm-1、約2879±2cm-1和約3042±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的晶形l可以進(jìn)一步表征如下：它有選自約362±2cm-1、約390±2cm-1、約423±2cm-1、約522±2cm-1、約544±2cm-1、約610±2cm-1、約637±2cm-1、約714±2cm-1、約763±2cm-1、約784±2cm-1、約872±2cm-1、約950±2cm-1、約1049±2cm-1、約1077±2cm-1、約1129±2cm-1、約1157±2cm-1、約1186±2cm-1、約1235±2cm-1、約1267±2cm-1、約1338±2cm-1、約1353±2cm-1、約1418±2cm-1、約2364±2cm-1、約2787±2cm-1和約2828±2cm-1的一個(gè)或多個(gè)拉曼峰。本發(fā)明的另一方面涉及上述晶形l的制備方法，包括以下步驟：(a)將本發(fā)明結(jié)晶的晶形b在真空下干燥，優(yōu)選在最高900毫巴的真空下，更優(yōu)選在最高500毫巴的真空下，還要優(yōu)選在最高300毫巴的真空下，又更優(yōu)選在最高200毫巴的真空下，最優(yōu)選在最高100毫巴的真空下干燥。因此，晶形l可按照如上所述的制備晶形b的方法得到，其中干燥步驟(c-3)或者(d-4)分別地在真空下進(jìn)行，即各自的干燥步驟可以用步驟(a)代替。本發(fā)明的另一方面涉及可用上述的方法得到的晶形l。在一些實(shí)施方案中，這些晶形使得有可能以高產(chǎn)率和高純度得到游離堿形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺。這些晶形的進(jìn)一步的特點(diǎn)是，它們有很不相同的性質(zhì)，這些性質(zhì)可提供優(yōu)點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形的特點(diǎn)在于處理和計(jì)量活性成分(即，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺)的簡(jiǎn)單性。就本說明書而言，術(shù)語“活性成分”優(yōu)選指藥理活性成分(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺及其生理上可接受的鹽。除非另外特地說明，它優(yōu)選指游離堿。在一些實(shí)施方案中，業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4b]吲哚]-4-胺能形成兩種非溶劑化形式(晶形a和i)、兩種不同的水合物(晶形b和h)、一種部分脫水的形式(晶形l)和與有機(jī)溶劑形成五種不同的溶劑化物(晶形c、d、e、f、g)。在一些實(shí)施方案中，業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，晶形a在相對(duì)濕度等于或低于60％時(shí)是熱力學(xué)穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，晶形b在較高的相對(duì)濕度(r.h.≥40％)下是熱力學(xué)最穩(wěn)定的形式。在一些實(shí)施方案中，業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的晶形適用于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與其非對(duì)映體(即，(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺)的分離。(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的化學(xué)合成通常產(chǎn)生兩種非對(duì)映體以各種比例的混合物，這需要有一種能容易和有效地純化(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的方法。本發(fā)明的另一方面涉及(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的分離方法，包括如上所述地得到按照本發(fā)明的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形，優(yōu)選得到晶形c、d、e或f中的任何一種。本發(fā)明的又一方面涉及用于制備或純化(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺(其游離堿或生理上可接受的鹽)的方法，該方法包括以下步驟：(i)形成含(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺和(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的非對(duì)映體混合物；優(yōu)選(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺過量；和(ii)使用步驟(i)中得到的所述非對(duì)映體混合物作為起始物，按照如上所述的本發(fā)明的任何方法，由其制備選自晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的某種晶形；和(iii)將步驟(ii)中得到的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形與該非對(duì)映體混合物的其余部分分離；優(yōu)選利用沉淀法和過濾法；和(iv)任選地，在步驟中將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形轉(zhuǎn)化成得到的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的另一晶形，優(yōu)選利用干燥方法，優(yōu)選轉(zhuǎn)化成晶形a。優(yōu)選的是，步驟(ii)包括以下子步驟：(ii-a)將所述的非對(duì)映體混合物溶解在含有二甲基亞砜或其它偶極性非質(zhì)子溶劑的溶劑或溶劑混合物中；(ii-b)加入醇，優(yōu)選該醇選自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，更優(yōu)選2-丙醇；(ii-c)沉淀出(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的醇化物，優(yōu)選是本發(fā)明的晶形c、d、e或f；和(ii-d)將步驟(ii-c)中得到的沉淀與含(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的溶液剩余物分離。業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺在某條件下形成晶態(tài)的醇化物，而在該條件下其非對(duì)映體((1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺)不形成醇化物或形成溶解度顯著不同的醇化物，從而可以容易和有效地分離非對(duì)映體。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過形成兩種非對(duì)映體在二甲基亞砜(dmso)中的溶液并加入醇作為抗溶劑，能夠發(fā)生沉淀。令人驚奇的是，有跡象表明，形成(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶態(tài)醇溶劑化物時(shí)并不同時(shí)形成顯著數(shù)量的晶態(tài)二甲基亞砜溶劑化物。由于幾個(gè)原因，這是有利的，特別是鑒于dmso的高沸點(diǎn)，因?yàn)椴辉傩枰獜某恋碇姓舭l(fā)掉dmso。本發(fā)明的另一方面涉及用上述方法可得到的晶形的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺。晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l的混合物，優(yōu)選這些晶形中的兩種的混合物，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，兩種晶形的這類混合物可以由晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i或l在結(jié)晶過程(例如冷卻或蒸發(fā))中，或分別地在分離過程(例如過濾)中，或分別地在加熱的過程(例如干燥)中，或分別地在施加機(jī)械能的過程(例如研磨或磨細(xì))中得到。再者，兩種晶形的這類混合物可以由晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i或l通過部分吸收水合物水，或分別地部分失去水合物水，或分別地通過溶劑/水交換得到。根據(jù)本發(fā)明的改型a、b、c、d、e、f、g、h、i和l還可任選地形成共晶和/或包合物。這都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形隨后被轉(zhuǎn)化成無定形形式。制備無定形形式的合適方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，無定形形式或無定形混合物可以通過以下方法或其組合得到：i)從溶液中沉淀，ii)冷凍干燥，iii)噴霧干燥，iv)熔體擠出，v)閃蒸，vi)熔體的驟冷，vii)在室溫或液氮溫度研磨，viii)在惰性氣氛(例如氣態(tài)氮或氬)保護(hù)下加工，和/或ix)采用毛細(xì)管結(jié)晶技術(shù)。本發(fā)明的另一方面涉及無定形形式，優(yōu)選可用以上方法或其組合得到的無定形形式。本發(fā)明的另一方面涉及組合物，其中含有至少兩種本文所述晶形的混合物；或至少一種本文所述晶形與無定形形式的混合物；或至少一種本文所述晶形與(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺和硫酸形成的鹽(優(yōu)選硫酸氫鹽)的混合物；可以按照任何混合比例。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶態(tài)非溶劑化物以及(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶態(tài)溶劑化物，優(yōu)選醇溶劑化物，例如其中醇選自乙醇和異丙醇(在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中是異丙醇)的醇溶劑化物。優(yōu)選的是，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶態(tài)非溶劑化物的含量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總含量(非溶劑化物+溶劑化物)為至少40wt.％，更優(yōu)選至少60wt.％，還更優(yōu)選至少80wt.％，又更優(yōu)選至少90wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選至少95wt.％，最優(yōu)選至少99wt.％，特別是至少99.5wt.％。優(yōu)選的是，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶態(tài)非溶劑化物的含量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總含量(非溶劑化物+溶劑化物)最多為99.5wt.％，更優(yōu)選最多99wt.％，還更優(yōu)選最多95wt.％，又更優(yōu)選最多90wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選最多80wt.％，最優(yōu)選最多60wt.％，特別是最多40wt.％。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形a及(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形i。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形a的相對(duì)重量含量大于晶形i的相對(duì)重量含量。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶形i的相對(duì)重量含量大于晶形a的相對(duì)重量含量。優(yōu)選的是，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形a的含量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總含量(晶形a+晶形i)為至少40wt.％，更優(yōu)選至少60wt.％，還更優(yōu)選至少80wt.％，又更優(yōu)選至少90wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選至少95wt.％，最優(yōu)選至少99wt.％，特別是至少99.5wt.％。優(yōu)選的是，(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形a的含量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總含量(晶形a+晶形i)為至多99.5wt.％，更優(yōu)選至多99wt.％，還更優(yōu)選至多95wt.％，又更優(yōu)選至多90wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選至多80wt.％，最優(yōu)選至多60wt.％，特別是至多40wt.％。在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物另外含有(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與硫酸的鹽，優(yōu)選硫酸氫鹽或硫酸鹽，更優(yōu)選硫酸氫鹽。于是，根據(jù)此實(shí)施方案，藥物組合物中含有結(jié)晶形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺(游離堿，優(yōu)選選自晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l)及其硫酸鹽(優(yōu)選硫酸氫鹽)這二者的混合物。優(yōu)選的是，藥物組合物、劑型或活性成分中(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的硫酸鹽(例如硫酸氫鹽)的總量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺(游離堿+鹽)的總量，至多為2000ppm，更優(yōu)選至多1000ppm，還更優(yōu)選至多750ppm，又更優(yōu)選至多500ppm，進(jìn)一步優(yōu)選至多250ppm，最優(yōu)選至多100ppm，特別是至多50ppm。優(yōu)選的是，藥物組合物、劑型或活性成分中(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的硫酸鹽(優(yōu)選硫酸氫鹽)的總量，相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺(游離堿+鹽)的總量，是在1-500ppm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選4-440ppm，還更優(yōu)選7-380ppm，又更優(yōu)選10-300ppm，進(jìn)一步優(yōu)選13-220ppm，最優(yōu)選17-140ppm，特別是20-60ppm的范圍內(nèi)。確定(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的硫酸鹽的含量的合適方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括例如xprd、元素分析、拉曼光譜、紅外光譜、色譜法、nmr譜、熱分析、電泳、原子吸收光譜、x-射線能譜法(energydispersivex-rayspectroscopy)熱學(xué)方法(thermalmethods)(其中包括例如dsc、tga、溫度調(diào)制式dsc、高速dsc、熔點(diǎn)、熱臺(tái)xrpd、熱臺(tái)顯微鏡法(hot-stagemicroscopy)、溶解熱、顯微熱分析、量熱法、微量熱技術(shù))。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有結(jié)晶形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺，優(yōu)選選自晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l，以及無定形的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺。優(yōu)選的是，結(jié)晶度，即，結(jié)晶形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的含量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總含量(結(jié)晶形式+無定形形式)至少為40wt.％，更優(yōu)選至少60wt.％，還更優(yōu)選至少80wt.％，又更優(yōu)選至少90wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選至少95wt.％，最優(yōu)選至少99wt.％，特別是至少99.5wt.％。優(yōu)選的是，結(jié)晶度，即，結(jié)晶形式的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的含量相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總含量(結(jié)晶形式+無定形形式)至多為99.5wt.％，更優(yōu)選至多99wt.％，還更優(yōu)選至多95wt.％，又更優(yōu)選至多90wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選至多80wt.％，最優(yōu)選至多60wt.％，特別是至多40wt.％。本發(fā)明的又一方面涉及治療疼痛的方法，包括向有需要的患者(例如，被診斷患有疼痛病癥的患者)給予本文中所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療經(jīng)診斷患有疼痛病癥的患者的方法，包括向患者口服給予有效數(shù)量的藥物組合物，其中含有一種或多種添加劑或輔劑和含本文公開的結(jié)晶形式的活性成分。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物含有40±20μg活性成分。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物含400±50μg的活性成分。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物中含200±50μg活性成分。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物中含600±50μg活性成分。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的晶形以基本上純的形式存在于活性成分中(例如，活性成分中含至少約50％、約至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、或者甚至至少約99％的所述晶形)。本發(fā)明的另一方面涉及治療疼痛的方法，包括向有需要的患者(例如，診斷患有疼痛病癥的患者)給予含有本文所述結(jié)晶形式的藥物組合物。這里使用的疼痛一詞，優(yōu)選包括但不限于，選自炎癥疼痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)痛、急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛和癌痛的各種疼痛。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形是用于治療急性、內(nèi)臟、神經(jīng)或慢性疼痛(參見wo2008/040481)。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其中含有本文披露的一種晶形和任選地一種或多種如下所述的合適的添加劑以及/或輔劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.001-40％重量的一種或多種本文所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.001-20％重量的一種或多種本文所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.001％-10％重量的一種或多種本文所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.001％-5％重量的一種或多種本文所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.001-1％重量的一種或多種本文所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.01-1％重量的一種或多種本文所述的晶形。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物含有約0.01-1％重量的一種或多種本文所述的晶形。所述的藥物組合物可優(yōu)選地用于治療疼痛。在又另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物，其中含有本文中所述的晶形，優(yōu)選本文所述的藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該藥物是固體藥物形式。該藥物優(yōu)選被制成用于口服給藥。但是也可以是其它的服藥形式，例如，頰含、舌下、透粘膜、直腸、腰內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、臀內(nèi)、皮內(nèi)和皮下給予。取決于構(gòu)型，藥物(劑型)中優(yōu)選含有合適的添加劑和/或輔劑。就本發(fā)明而言，合適的添加劑和/或輔劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于形成蓋倫制劑的所有物質(zhì)。這些輔劑的選擇及其用量取決于該藥物要如何給予，即，口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰含或局部給予。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該劑型含有40±35μg、更優(yōu)選40±30μg、還更優(yōu)選40±25μg、又更優(yōu)選40±20μg、進(jìn)一步優(yōu)選40±15μg、最優(yōu)選40±10μg，特別是40±5μg的一種或多種本文所述的晶形。在其它一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中含有400±375μg或400±350μg、更優(yōu)選400±300μg、還更優(yōu)選400±250μg、又更優(yōu)選400±200μg、進(jìn)一步優(yōu)選400±150μg、最優(yōu)選400±100μg，特別是400±50μg的一種或多種本文所述的晶形。在其它一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中含有40±5μg的所述晶形或(或含該晶形的活性成分)。在其它一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該劑型含100±10μg的晶形或(或含該晶形的活性成分)。在其它一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中含200±50μg的晶形或(或含該晶形的活性成分)。在其它一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中含400±50μg的晶形或(或含該晶形的活性成分)。在其它一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中含有600±50μg的晶形或(或含該晶形的活性成分)。適合口服給藥的制劑是片劑、咀嚼片劑、錠劑、膠囊劑、粒劑、滴劑、液體或糖漿劑等形式，適合非腸道、局部和吸入給藥的形式是溶液劑、混懸劑、易重構(gòu)的干制劑和噴霧劑。也可以是用于直腸給藥的栓劑。以溶解形式的貯庫劑、貼劑或硬膏劑施用，可以加有促進(jìn)皮膚穿透的試劑，是合適的透皮施用形式的實(shí)例。用于口服施藥形式的輔劑和添加劑的實(shí)例是崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、填料、脫模劑、可能的溶劑、增香劑、糖，特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。蠟或脂肪酸酯特別可以用于栓劑，而載體物質(zhì)、防腐劑、懸浮助劑等可用于非腸道施藥形式。輔劑可以是例如：水，乙醇，2-丙醇，甘油，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡萄糖，果糖，乳糖，蔗糖，右旋糖，糖蜜，淀粉，改性淀粉，明膠，山梨醇，肌醇，甘露醇，微晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，乙酸纖維素，蟲膠，十六醇，聚乙烯吡咯烷酮，石蠟，蠟，天然和合成橡膠，阿拉伯膠，藻酸鹽，葡聚糖，飽和和不飽和脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸甘油酯，十二烷基硫酸鈉，食用油，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，卵磷脂，乳酸鈉，聚氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯，失水山梨醇脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，檸檬酸，抗壞血酸，鞣酸，氯化鈉，氯化鉀，氯化鎂，氯化鈣，氧化鎂，氧化鋅，二氧化硅，氧化鈦，二氧化鈦，硫酸鎂，硫酸鋅，硫酸鈣，鉀堿(potash)，磷酸鈣，磷酸二鈣，溴化鉀，碘化鉀，滑石，高嶺土，果膠，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂和膨潤(rùn)土。這些藥物和藥物組合物的制備用藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的手段、裝置、方法和工藝進(jìn)行，例如在“remington′spharmaceuticalsciences”，a.r.gennaro，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa.(1985)中所述，特別是part8中第76-93章。于是，例如，對(duì)于固體制劑如片劑，可以將藥物的活性物質(zhì)與藥物載體物質(zhì)(例如常規(guī)的片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或藥學(xué)上可接受的橡膠)以及藥物稀釋劑(例如水)一起研磨，以便形成在均勻的分散體中包含活性物質(zhì)的固體組合物。均勻的分散體在這里應(yīng)理解為活性物質(zhì)在整個(gè)組合物內(nèi)均勻分散，于是容易分割成同樣有效的標(biāo)準(zhǔn)劑量形式，諸如片劑、膠囊劑、錠劑等。然后將該固體組合物分割成標(biāo)準(zhǔn)的劑量形式。片劑或丸劑也可以包衣或者復(fù)合以制備緩慢釋放劑型。合適的包衣劑包括聚合酸(polymericacids)和聚合酸與諸如蟲膠、十六醇和/或乙酸纖維素等材料的混合物。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，本文所述的晶形以即釋形式存在。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本文所述的晶形至少部分地以控釋形式存在。具體地說，活性成分能由制劑中緩慢釋放，它可以口服、直腸或透皮施用。藥物可以優(yōu)選地制成每天給予一次，每天2次(bid)，或每天3次，優(yōu)選的是每天1次或每天2次(bid)用藥。這里使用的術(shù)語“受控釋放”是指立即釋放以外的任何類型的釋放，例如延遲釋放、持久釋放、緩慢釋放、延長(zhǎng)釋放等。這些術(shù)語是本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都熟知的，用于得到這類釋放的手段、裝置、方法和工藝一樣是本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都熟知的。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中●藥物被制成用于口服給藥；和/或●藥物是固體和/或壓制的和/或包衣的藥物形式；和/或●藥物從基質(zhì)中緩慢釋放出本文所述的晶形；和/或●藥物中包含的結(jié)晶形式的數(shù)量，按照該藥物的總重量計(jì)，為0.001-99.999％重量，更優(yōu)選0.1-99.9％重量，還更優(yōu)選1.0-99.0％重量，又更優(yōu)選2.5-80％重量，最優(yōu)選5.0-50％重量，特別是7.5-40％重量；和/或●藥物中包含藥學(xué)上相容的載體和/或藥學(xué)上相容的輔劑；和/或●藥物的總質(zhì)量為25-2000mg，更優(yōu)選50-1800mg，還更優(yōu)選60-1600mg，又更優(yōu)選70-1400mg，最優(yōu)選80-1200mg，特別是100-1000mg；和/或●該藥物選自片劑、膠囊劑、丸劑和粒劑。藥物可以以簡(jiǎn)單的片劑和包衣片劑(例如包膜片劑或錠劑)提供。片劑通常是圓形和雙凸的，但也可以是橢圓形的。也可以是裝在小藥囊或膠囊中的顆粒、球、丸?；蛭⒛z囊，或是將它們壓制成崩解片劑。在另一方面，本發(fā)明涉及本文所述的晶形在制造藥物中的用途。優(yōu)選該藥物適合治療疼痛。在其又另一方面，本發(fā)明涉及本文所述的晶形用于治療疼痛的用途。短語“基本上由……組成”，當(dāng)聯(lián)系藥物組合物提到時(shí)，意味著該組合物不含所指出的那些成分之外的其它活性藥物成分，但可以包含另外的非活性組分或賦形劑。例如，如果藥物組合物被說成基本上由(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺組成時(shí)，應(yīng)理解為該藥物組合物含有(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺(即，其晶態(tài)和/或無定形形式)，沒有其它活性藥物成分，但該劑型可以含有任何數(shù)目的其它非活性組分或賦形劑。短語“由……組成”當(dāng)聯(lián)系藥物組合物使用時(shí)，意味著該組合物不含指定成分之外的其它活性藥物成分，但可以含有與本發(fā)明無關(guān)的另外組分和/或通常與所述組分結(jié)合的雜質(zhì)。類似地，當(dāng)短語“由……組成”用來定義活性成分時(shí)，意味著該活性成分，除指定晶形之外，基本上沒有其它晶形，但可以包含與本發(fā)明無關(guān)的另外組分和/或通常與所述組分結(jié)合的雜質(zhì)。另外，本發(fā)明涉及治療患者(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)中的疼痛的方法，包括向患者給予有效數(shù)量的本文所述的晶形。本發(fā)明的其它優(yōu)選的實(shí)施方案(emb-1至emb-37)如下：emb-1.(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的一種晶形，其x射線粉末衍射圖在約18.3±0.2度(2θ)、約18.6±0.2度(2θ)和約26.3±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-2.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約31.6±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-3.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約11.7±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-4.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約11.7±0.2度(2θ)和約31.6±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-5.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約7.8±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-6.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約33.6±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-7.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約7.8±0.2度(2θ)和約33.6±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-8.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在以下位置處含有特征峰：(i)約11.7±0.2度(2θ)和約31.6±0.2度(2θ)中之一或二者，和(ii)7.8±0.2度(2θ)和約33.6±0.2度(2θ)中之一或二者。emb-9.emb-8的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約7.8±0.2度(2θ)和約31.6±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-10.emb-1的晶形，其中x射線粉末衍射圖還在約17.6±0.2度(2θ)和/或約19.4±0.2度(2θ)處含有特征峰。emb-11.emb-1-10中任一項(xiàng)的晶形，其中該晶形有一個(gè)由dsc測(cè)得的峰溫在約298-308℃的吸熱過程。emb-12.emb-1-10中任一項(xiàng)的晶形，其中該晶形在約1569±2cm-1和/或在約1002±2cm-1有拉曼峰。emb-13.一種治療被診斷患有疼痛病癥的患者中的疼痛的方法，包括向患者口服給予有效數(shù)量的藥物組合物，其中含有一種或多種添加劑或輔劑及含有emb-1-10中任一項(xiàng)的晶形的活性成分。emb-14.emb-13的方法，其中的疼痛病癥是慢性疼痛。emb-15.emb-13的方法，其中的疼痛病癥是神經(jīng)疼痛病癥。emb-16.emb-13的方法，其中藥物組合物含有40±20μg的活性成分。emb-17.emb-13的方法，其中藥物組合物含有400±50μg活性成分。emb-18.emb-13的方法，其中的晶形以基本上純的形式存在于活性成分中。emb-19.emb-18的方法，其中活性成分含有至少約50％的所述晶形。emb-20.emb-18的方法，其中活性成分含有至少約70％的所述晶形。emb-21.emb-18的方法，其中活性成分含有至少約90％的所述晶形。emb-22.emb-18的方法，其中活性成分含有至少約95％的所述晶形。emb-23.emb-18的方法，其中活性成分含有至少約99％的所述晶形。emb-24.一種藥物組合物，其中含有一種或多種添加劑和/或輔劑，以及含emb-1的晶形的活性成分。emb-25.emb-24的藥物組合物，其中該藥物組合物由一種或多種添加劑和/或輔劑及活性成分組成。emb-26.emb-24和25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的晶形以基本上純的形式存在于活性成分中。emb-27.emb-24和25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的活性成分含有至少約50％的所述晶形。emb-28.emb-24和25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的活性成分含有至少約70％的所述晶形。emb-29.emb-24和25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的活性成分含有至少約90％的所述晶形。emb-30.emb-24和25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的活性成分含有至少約95％的所述晶形。emb-31.emb-24和25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的活性成分含有至少約99％的所述晶形。emb-32.emb-24和26-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的藥物組合物還含有(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與硫酸的鹽。emb-33.emb-25至31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的活性成分還含有(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與硫酸的鹽。emb-34.emb-32的藥物組合物，其中該藥物組合物含有，相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總量，1-500ppm的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與硫酸的鹽。emb-35.emb-33的藥物組合物，其中的活性成分含有，相對(duì)于(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的總量，1-500ppm的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與硫酸的鹽。emb-36.一種得到emb-1至8中任一項(xiàng)的(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺的晶形的方法，包括以下步驟：a-1)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中，攪拌所形成的懸浮液；和b-1)將固體分離，優(yōu)選濾出；或a-2)將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺溶解在溶劑中；和b-2)蒸除溶液中的溶劑；或b-2′)使(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺從溶液中沉淀，優(yōu)選通過加入沉淀劑沉淀。emb-37.用于將(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺與(1s，4s)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺分離的方法，包括emb-36的方法。實(shí)施例以下實(shí)施例用來更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但不應(yīng)理解成為限制。在實(shí)施例中使用以下縮寫：ibuoac乙酸異丁酯1buoh正丁醇(1-丁醇)dmso二甲基亞砜etoac乙酸乙酯etoh乙醇ex實(shí)施例ft-raman傅里葉變換拉曼光譜ipe二異丙基醚δm質(zhì)量變化mecn乙腈mek2-丁酮meoh甲醇min分鐘nmpn-甲基-2-吡咯烷酮1proh正丙醇(1-丙醇)2proh異丙醇(2-丙醇)pxrd粉末x射線衍射r.h.相對(duì)濕度rt室溫，優(yōu)選20-25℃scxrd單晶x射線衍射sec秒t時(shí)間(持續(xù)時(shí)間)tbme叔丁基甲基醚tg-ftir與傅里葉變換紅外光譜偶合的熱重分析thf四氫呋喃xrpdx射線粉末衍射。除非另外指定，溶劑混合物總是體積/體積。a)晶形a的合成將100mg(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺[根據(jù)d的晶形d)]懸浮在0.5mltbme中。室溫下攪拌該懸浮液6天。濾出形成的固體，在空氣中干燥。得到晶形a的晶態(tài)固體并用ft拉曼、tg-ftir和pxrd鑒定。b)晶形b的合成將100mg晶形d[根據(jù)d)]懸浮在0.5mlthf/h2o中。將該懸浮液在室溫下攪拌6天。濾出形成的固體并在空氣中干燥。得到晶形b的晶態(tài)固體并用ft拉曼、tg-ftir和pxrd鑒定。c)晶形c的合成在容器中加入107.5g5-氟色醇。隨后，加入138.7gdmaph-環(huán)己酮(4-(二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己酮)和8.40kg二氯甲烷。在容器上裝上滴液漏斗，用氣體氮沖洗容器。將該混合物攪拌并加熱至39.4℃。在氮?dú)夥障聦?60.0gtms-triflate(三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)加入到漏斗中，接著向滴液漏斗中加入0.2kg二氯甲烷并與tms-triflate混合。將此混合物于2小時(shí)內(nèi)加到容器中，然后將反應(yīng)混合物在40±5℃攪拌23小時(shí)，在22±2℃攪拌40小時(shí)。用1.45kg去離子水稀釋224g氫氧化鈉溶液(30％)，制備成1n氫氧化鈉溶液。將此1n氫氧化鈉溶液在21-22℃加到反應(yīng)混合物中，直到產(chǎn)物(1r，4r)-6’-氟-n，n-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氫-3’h-螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4，b]吲哚]-4-胺以淺黃色固體的形式結(jié)晶。將此溶液于1小時(shí)內(nèi)從21.5℃冷卻至4.3℃并在1至5℃攪拌3.5小時(shí)。將形成的懸浮液轉(zhuǎn)移到吸濾器中，加壓過濾并用0.65l乙醇洗滌15-20分鐘共2次。在過濾后再施壓5分鐘。產(chǎn)物的純度(hplc)：99.5％。然后將產(chǎn)物真空干燥(50℃，17.5小時(shí)，2巴)，直到質(zhì)量保持恒定。產(chǎn)率：206.9g，91％。d)晶形d的合成將(4-(二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己酮(3g，13.82mmol)2-(5-氟-1h-吲哚-3-基)乙醇(2.47g，13.82mmol)和150ml二氯甲烷在0℃下裝入燒瓶中?？焖偌尤肴谆撬崛谆坠柰榛?3ml，15.5mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液。該反應(yīng)混合物的顏色變紫，溫度升至10℃。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，攪拌20分鐘。此時(shí)有固體沉淀。撤除冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3至3.5小時(shí)。隨后加入50mlnaoh(1n)，將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。顏色變黃并沉淀出固體。為了完成沉淀，將該反應(yīng)混合物(兩個(gè)液相)再攪拌20分鐘，同時(shí)在冰浴中冷卻。最后將固體濾出。形成的固體(4.2g)隨后在800ml2-丙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量：3.5g。為提高產(chǎn)量，將液體(水和二氯甲烷)濾液分離。水溶液用20ml二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)相合并，用mgso4干燥，隨后蒸除溶劑至干。隨后將形成的固體(1.7g)在800ml2-丙醇中于回流下重結(jié)晶。結(jié)晶試驗(yàn)實(shí)施例1將晶形c[根據(jù)c)]懸浮在不同的溶劑中并在室溫下攪拌懸浮液8天。濾出形成的固體，在空氣中干燥并用ft拉曼鑒定。所得的晶形各取一個(gè)樣品用tg-ftir和pxrd鑒定。詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果總結(jié)在下面的表中。關(guān)于所得形式的鑒定詳情參見“分析”部分。表1“κ”：得到新的ft拉曼譜，它與晶形b的略有不同。1-17)新的“晶形k”(實(shí)施例1-16的樣品)進(jìn)一步用以下實(shí)驗(yàn)分析：在用ft拉曼、tg-ftir和pxrd鑒定之前，將100mg“晶形k”在室溫和真空(100毫巴)下貯存。分析指示有新的晶形(晶形l，一種去溶劑化形式)存在。在得到了晶形l的數(shù)據(jù)之后，起始物(“晶形k”)經(jīng)ft拉曼確認(rèn)為晶形b和l的混合物。貯存4周(rt，100毫巴)后的tg-ftir揭示樣品中仍含水。另外，樣品中含etoh，指示所用的水合物(樣品1-16)被來自起始物的痕量乙醇污染。而大部分水在真空中被去除(從9％減至1.5％水)，但殘余的etoh含量變化較小(從1.8％減至0.8％乙醇)。ft拉曼和pxrd都沒有顯示晶形c(etoh溶劑化物)存在的任何征兆。晶形l大概是介穩(wěn)的。在環(huán)境條件(rt，40-60％r.h.)下，晶形l慢慢再轉(zhuǎn)變成晶形b。實(shí)施例2制備晶形c[根據(jù)c)，50mg]在thf、1，4-二氧六環(huán)和dmso中的溶液?？焖偌尤?ml沉淀劑(h2o，etoh，tbme，ipe)。第二組試驗(yàn)用丙酮、mek、ch2cl2和thf作為溶劑，庚烷、己烷和etoh作為沉淀劑(抗溶劑)進(jìn)行。溶劑和沉淀劑依據(jù)在a相中的近似溶解度測(cè)定來選擇。濾出得到的固體，在空氣中干燥，用ft拉曼鑒定。詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果總結(jié)在下面的表中。關(guān)于所得結(jié)晶形式的鑒定詳情可參見“分析”部分。表2(meoh)：樣品用0.5mlmeoh洗滌從用水或etoh作為沉淀劑和從thf/己烷體系的實(shí)驗(yàn)中得到足夠用于鑒定的沉淀。在加水時(shí)立即產(chǎn)生沉淀，而在etoh或正烷烴的情形則得到透明溶液。開始沉淀會(huì)延遲10秒(thf/etoh)到幾分鐘(dmso/etoh；thf/正己烷；thf/正庚烷+etoh)。一些得到的固體很濕并且很難過濾。將這些樣品用0.5ml甲醇洗滌以改善過濾性。過濾加快了，但固體轉(zhuǎn)化成meoh溶劑化物(晶形e)，指示轉(zhuǎn)化時(shí)間很短。從thf/正己烷中得到水化物(用ft拉曼確認(rèn))。該水化物的形成必定是由所用溶劑中的殘留水引起或由制備當(dāng)天過濾期間的高濕度引起。當(dāng)使用tbme或ipe作為沉淀劑時(shí)，得不到或只得到很少量的固體(數(shù)天后產(chǎn)生)，不足以進(jìn)行鑒定。實(shí)施例3將晶形c[根據(jù)c)]溶于不同溶劑中。將溶劑在室溫和氮?dú)饬?8-10ml/分)下蒸發(fā)。由沉淀實(shí)驗(yàn)得到的透明溶液或懸浮液沒有足夠的物質(zhì)用于鑒定，將其用于在約50℃下進(jìn)一步蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)。蒸發(fā)時(shí)間被調(diào)節(jié)成盡可能短以有利于介穩(wěn)形式。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)溶劑中溶解度相當(dāng)?shù)突蚴且驗(yàn)檎羝麎旱?，蒸發(fā)時(shí)間至少要一天。在所有情形均得到晶態(tài)固體并用ft拉曼鑒定。在大多數(shù)情形得到晶形a的物質(zhì)。從二氧六環(huán)(或含二氧六環(huán)的混合物)和ch2cl2/庚烷中得到具有新拉曼譜的晶形：二氧六環(huán)(晶形h，半水合物)；ch2cl2/庚烷(晶形i，非溶劑化物2，含痕量水)。這兩種樣品用tg-ftir和pxrd作進(jìn)一步鑒定。詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果總結(jié)在下面表中。關(guān)于所得到的晶形的鑒定詳情，參見“分析”部分。表3實(shí)施例4分析了使用瑪瑙研缽研磨的機(jī)械應(yīng)力的影響。4-1)30mg的晶形a在瑪瑙研缽中研磨10分鐘。形成的固體用ft拉曼鑒定。沒有觀察到有影響。4-2)30mg的晶形c在瑪瑙研缽中研磨10分鐘。形成的固體用ft拉曼鑒定。沒有觀察到有影響。實(shí)施例5進(jìn)行7個(gè)實(shí)驗(yàn)，目的在于得到晶形a(非溶劑化物)、晶形(二水合物)和晶形(etoh溶劑化物)的單晶。使用飽和溶液的蒸汽擴(kuò)散和緩慢冷卻作為單晶生長(zhǎng)的可靠技術(shù)。5-1)將17ml丙酮加到179mg晶形c[根據(jù)c)]中，將混合物在45℃攪拌30分鐘。將形成的懸浮液熱過濾，得到的溶液以0.5℃/h的速度從40℃冷卻至5℃，然后在5℃存放2周。得到了小晶體。5-2)將2mlthf加到179mg晶形c[根據(jù)c)]中，將混合物在45℃攪拌30分鐘。將形成的懸浮液熱過濾，得到的溶液以0.5℃/h的速度從40℃冷卻至5℃，然后在5℃存放兩周。得到了小晶體。5-3)將9mldmso加到179mg晶形c[根據(jù)c)]中，將混合物在45℃攪拌30分鐘。將形成的懸浮液熱過濾，得到的溶液以0.5℃/h的速度從40℃冷卻至5℃，然后在5℃下存放兩周。得到符合晶形g的小晶體并用ft拉曼鑒定。5-4)將12mldmso加到179mg晶形c[根據(jù)c)]中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將形成的懸浮液過濾。取4ml得到的溶液在室溫下于飽和的水氣氛中存放2周。得到符合晶形g的針形晶體并用ft拉曼和scxrd鑒定。5-5)將12mldmso加到179mg晶形c[根據(jù)c)]中，在室溫下攪拌該混合物30分鐘。將形成的懸浮液過濾。取4ml得到的溶液在室溫和飽和的etoh氣氛下存放兩周。得到符合晶形c的長(zhǎng)針形晶體，用ft拉曼和scxrd鑒定。5-6)將12mldmso加到179mg晶形c[根據(jù)c)]中，室溫下攪拌該混合物30分鐘。將形成的懸浮液過濾。取4ml得到的溶液在室溫和飽和tbme氣氛下存放兩周。沒有觀察到沉淀。5-7)將2mlthf加到77mg晶形a[根據(jù)a)]中，室溫下攪拌該混合物30分鐘。將形成的懸浮液過濾。得到的溶液在室溫和正己烷氣氛下存放兩周。得到符合晶形a的小晶體并用ft拉曼和scxrd鑒定。分析--xrpd(x射線粉末衍射)或pxrd(粉末x射線衍射)xrpd分析按透射幾何學(xué)(transmissiongeometry)的方式用一臺(tái)philipsx′pertpw3040x-射線粉末衍射儀進(jìn)行，借助于鍺單晶使用單色化的cukα輻射。d距離(d-distance)由2θ值計(jì)算，采用的波長(zhǎng)作為基礎(chǔ)。d值分析用軟件eva(版本10，0，0，0)完成。利用該軟件除去cukα2，只列出最高達(dá)35°2θ的線。通常，2θ值有±0.2°2θ的誤差率。因此，d距離值的實(shí)驗(yàn)誤差取決于峰的位置。2θ值可以用brgg定律轉(zhuǎn)化成d-距離值。除了輕微施壓以得到平的表面以外，未作任何特殊處理即測(cè)量樣品。使用環(huán)境空氣氣氛。圖1表示晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l的疊合的pxrd圖譜。晶形a表4列出了晶形a的峰值一覽表。2θ值的不確定度是±0.2°2θ；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表4晶形b表5列出了晶形b的峰值一覽表。2θ值的不確定度是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表5晶形c表6列出了晶形c的峰值一覽表。2θ值的不確定度是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表6晶形d表7列出了晶形d的峰值一覽表。2θ值的不確定度是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表7晶形e表8列出了晶形e的峰值一覽表。2θ值的不確定度是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表8晶形f表9列出了晶形f的峰值一覽表。2θ值的不確定性是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表9晶形g表10列出了晶形g的峰值一覽表。2θ值的不確定性是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表10晶形h表11列出了晶形h的峰值一覽表。2θ值的不確定性是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表11晶形i表12列出了晶形i的峰值一覽表。2θ值的不確定性是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表12晶形l表13列出了晶形l的峰值一覽表。2θ值的不確定性是2θ中±0.2°；rel.i是各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。表13分析-ft拉曼光譜ft拉曼光譜用brukerrfs100拉曼光譜儀(nd-yag100mw激光，激發(fā)1064nm，ge檢測(cè)器，64次掃描，25-3500cm-1，分辨率2cm-1)測(cè)定。圖2表示晶形a、b、c、d、e、f、g、h、i和l的疊合拉曼光譜。拉曼峰值表用軟件opus，version3.1，build：3，0，17(20010216)產(chǎn)生。峰采集函數(shù)(peakpickingfunction)的敏感性選擇方式使得大多數(shù)峰被發(fā)現(xiàn)(通常0.5％-3％)。手工去除偶然認(rèn)為是峰而顯然是噪音的那些特征。列出了在3200cm-1和150cm-1之間的光譜區(qū)內(nèi)的峰。為按強(qiáng)度分類，使用絕對(duì)強(qiáng)度，最大強(qiáng)度峰被標(biāo)度為100％。分類進(jìn)行如下：很強(qiáng)(vs)：i＞80％；強(qiáng)(s)：80％≥i＞60％；中等(m)：60％≥i＞40％；弱(w)：40％≥i＞20％；很弱(vw)：20％≥i。晶形a3066(w)；3057(m)；2960(w)；2947(w)；2921(w)；2871(vw)；2851(vw)；2793(vw)；1628(vw)；1583(m)；1569(vs)；1475(w)；1453(w)；1420(vw)；1405(vw)；1370(vw)；1337(vw)；1308(m)；1289(w)；1265(vw)；1235(vw)；1200(vw)；1188(vw)；1156(vw)；1128(vw)；1111(vw)；1067(vw)；1049(vw)；1031(w)；1002(s)；981(w)；943(vw)；921(m)；911(w)；872(vw)；828(w)；785(vw)；714(vw)；694(vw)；679(w)；636(vw)；620(vw)；609(vw)；544(vw)；519(vw)；488(w)；420(vw)；365(vw)；254(w)；202(w)；184(w)；170(w)；152(w)。晶形b3072(m)；3064(m)；2984(w)；2965(w)；2950(w)；2911(w)；2879(vw)；2846(vw)；2794(vw)；1630(vw)；1581(s)；1571(vs)；1476(m)；1460(w)；1433(w)；1374(w)；1356(vw)；1341(vw)；1299(m)；1268(w)；1233(vw)；1204(w)；1191(vw)；1174(vw)；1163(vw)；1141(vw)；1119(vw)；1110(vw)；1074(vw)；1053(vw)；1039(vw)；1028(w)；1003(s)；983(vw)；947(vw)；923(m)；865(vw)；825(w)；785(vw)；764(vw)；716(vw)；683(w)；633(vw)；621(vw)；607(vw)；560(vw)；545(vw)；518(vw)；492(w)；437(vw)；395(vw)；370(w)；318(vw)；301(vw)；259(w)；217(w)；173(m)；154(m)。晶形c3070(m)；2990(w)；2977(w)；2951(m)；2932(m)；2890(w)；2856(w)；2845(w)；2794(vw)；1630(vw)；1587(s)；1570(vs)；1478(m)；1462(w)；1435(w)；1373(w)；1339(vw)；1299(m)；1265(vw)；1231(vw)；1203(w)；1189(vw)；1157(vw)；1119(vw)；1111(vw)；1077(vw)；1051(vw)；1028(w)；1003(s)；983(vw)；948(vw)；922(m)；913(w)；885(vw)；829(w)；786(vw)；712(vw)；682(w)；633(vw)；621(vw)；608(vw)；560(vw)；542(vw)；520(vw)；491(w)；432(vw)；394(vw)；371(vw)；253(w)；210(w)；183(m)；171(m)；156(m)。晶形d3067(s)；2957(s)；2935(m)；1570(vs)；1479(m)；1437(m)；1377(w)；1302(m)；1264(w)；1202(w)；1158(w)；1117(w)；1028(w)；1002(s)；922(s)；821(w)；786(w)；683(m)；633(w)；491(m)；367(m)；254(m)；169(s)。晶形e3070(m)；3057(w)；2994(w)；2961(m)；2943(m)；2894(w)；2860(w)；2836(w)；2791(vw)；1629(vw)；1585(vs)；1570(vs)；1476(w)；1461(m)；1434(m)；1376(vw)；1354(vw)；1337(vw)；1297(s)；1262(w)；1230(vw)；1202(w)；1192(w)；1169(w)；1135(vw)；1117(vw)；1075(vw)；1049(vw)；1037(w)；1027(w)；1003(s)；982(w)；945(vw)；923(m)；913(w)；870(vw)；823(w)；784(vw)；760(vw)；710(vw)；680(m)；632(w)；621(vw)；604(vw)；557(vw)；541(vw)；518(vw)；489(w)；434(vw)；423(vw)；394(vw)；370(w)；315(vw)；271(vw)；257(w)；188(m)；174(w)；159(m)。晶形f3070(s)；3058(m)；2992(w)；2977(m)；2952(s)；2932(m)；2889(m)；2860(w)；2843(w)；2795(vw)；2748(vw)；2566(vw)；1630(vw)；1581(vs)；1570(vs)；1498(vw)；1477(m)；1463(m)；1453(w)；1438(w)；1373(w)；1353(vw)；1338(vw)；1299(s)；1263(vw)；1229(vw)；1202(w)；1189(w)；1172(vw)；1159(w)；1146(vw)；1119(vw)；1110(w)；1076(vw)；1056(w)；1050(w)；1036(w)；1027(w)；1002(s)；982(w)；970(vw)；946(vw)；921(s)；912(w)；894(vw)；870(vw)；848(vw)；828(w)；786(vw)；762(vw)；712(vw)；682(m)；632(w)；620(w)；607(vw)；602(vw)；560(vw)；542(vw)；519(vw)；491(w)；471(vw)；424(vw)；394(vw)；370(w)；291(vw)；253(w)；212(w)；183(m)；171(s)；157(m)。晶形g3156(vw)；3069(m)；3058(w)；2999(w)；2960(w)；2945(w)；2917(vs)；2862(vw)；2841(vw)；2815(vw)；2777(vw)；1629(vw)；1597(w)；1569(vs)；1475(w)；1437(w)；1418(w)；1373(vw)；1338(vw)；1309(w)；1292(w)；1260(vw)；1234(vw)；1201(vw)；1190(vw)；1171(vw)；1161(vw)；1136(vw)；1122(vw)；1108(vw)；1073(vw)；1047(w)；1038(vw)；1029(w)；1002(m)；982(vw)；948(vw)；921(m)；868(vw)；830(vw)；786(vw)；769(vw)；706(w)；675(s)；638(vw)；621(vw)；608(vw)；546(vw)；522(vw)；491(vw)；438(vw)；424(vw)；387(vw)；365(vw)；334(vw)；306(w)；254(w)；202(w)；180(w)；169(m)。晶形h3069(w)；2989(m)；2945(w)；2921(w)；2788(vw)；1629(w)；1568(vs)；1464(m)；1375(m)；1305(s)；1263(w)；1219(w)；1199(w)；1117(w)；1073(w)；1048(w)；1030(m)；1002(s)；982(w)；918(s)；889(w)；828(m)；787(w)；734(w)；713(w)；685(m)；620(w)；599(m)；557(w)；517(w)；490(m)；391(m)；369(m)；258(s)；203(s)；171(vs)。晶形i3085(vw)；3066(m)；3051(vw)；3011(vw)；2998(vw)；2984(w)；2964(w)；2953(vw)；2925(m)；2911(w)；2875(vw)；2845(vw)；2820(vw)；2787(vw)；2775(vw)；2699(vw)；1630(vw)；1596(w)；1589(w)；1572(vs)；1474(w)；1459(w)；1434(w)；1417(vw)；1404(vw)；1375(vw)；1354(vw)；1339(vw)；1305(m)；1291(vw)；1265(vw)；1232(vw)；1199(vw)；1188(vw)；1159(vw)；1141(vw)；1123(vw)；1113(vw)；1091(vw)；1066(vw)；1047(vw)；1031(w)；1001(m)；983(vw)；948(vw)；924(m)；912(vw)；895(vw)；825(vw)；810(vw)；784(vw)；767(vw)；715(vw)；697(vw)；680(w)；636(vw)；621(vw)；605(vw)；558(vw)；544(vw)；519(vw)；489(vw)；466(vw)；438(vw)；421(vw)；392(vw)；367(vw)；315(vw)；280(vw)；256(w)；202(vw)；172(w)；155(w)。晶形l3069(s)；3042(w)；2987(m)；2922(m)；2897(w)；2859(w)；2843(w)；2828(vw)；2787(vw)；2364(vw)；1631(w)；1590(vs)；1577(vs)；1475(m)；1438(w)；1418(vw)；1376(w)；1353(vw)；1338(vw)；1307(m)；1293(w)；1267(vw)；1235(vw)；1201(w)；1186(vw)；1157(vw)；1129(vw)；1077(vw)；1049(vw)；1029(w)；1001(s)；985(w)；950(vw)；924(m)；913(w)；872(vw)；828(w)；784(vw)；763(vw)；714(vw)；693(w)；679(m)；637(vw)；620(w)；610(vw)；544(vw)；522(vw)；488(w)；423(vw)；390(vw)；362(vw)；249(w)；199(w)；172(m)；150(w)。分析-dsc示差掃描量熱法(dsc)：裝置參看perkinelmerdsc7或perkinelmerpyris1。除非另外指出，均將樣品在密封的金坩堝內(nèi)稱重。測(cè)量在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行，溫度范圍為-50℃直至350℃，加熱速率10℃/分。除非另外說明，規(guī)定與dsc分析有關(guān)的溫度是峰最高點(diǎn)的溫度。在下面的表中，“δh”指“比熱”，“峰”意味著在具有給定的峰溫溫度點(diǎn)觀察到熱過程。表14分析-tg-ftir與傅里葉變換紅外(tg-ftir)光譜偶合的熱重分析實(shí)驗(yàn)用netzschthermo-microwaagetg209和brukerft-ir光度計(jì)vector22記錄(鋁坩鍋(開口或者有微孔)，氮?dú)夥?，加熱速?0℃/分，25至350℃)。tg-ftir分析表明，晶形a不含任何包封的溶劑，因此是非溶劑化物形式。用晶形b的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析揭示，這些樣品含有8-9％的水，與二水合物一致。用晶形c的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，這些樣品含6-22％的etoh?；蚴沁^濾后不同的干燥時(shí)間引起了etoh含量的變化，或是得到了不同的但同晶的溶劑化物(etoh含量：～6％為半溶劑化物，～12％為一溶劑化物)。用晶形d的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，這些樣品含12-13％的2proh，與一溶劑化物一致。用晶形e的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，該樣品含7.2％的甲醇，與半溶劑化物一致。用晶形f的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，該樣品含13％的1proh，與半溶劑化物一致。用晶形g的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，該樣品含40％的dmso。此dmso含量很高，大概表示有包封的和吸附的溶劑。用晶形h的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，該樣品含2.8％水，與半水合物一致。用晶形i的樣品進(jìn)行的tg-ftir分析表明，該樣品含0.5％水。這可能是第二種非溶劑化物形式。分析-dvs晶形a、b、c和d均使用projektmesstechniksps11-100n多樣品水蒸汽吸收分析儀進(jìn)行動(dòng)態(tài)蒸汽吸附法(dvs)表征。為進(jìn)行dvs分析，將各樣品在50％r.h.(相對(duì)濕度)下平衡，然后開始預(yù)定的濕度程序，在此期間測(cè)定樣品重量的變化。所有的測(cè)量均按照以下程序進(jìn)行：在50％r.h.2小時(shí)；50％r.h.→0％r.h.(10％/h)；在0％r.h.5小時(shí)；0→95％r.h.(5％/h)；在95％r.h.3小時(shí)；95→50％(10％/h)，和在50％r.h.2小時(shí)。雖然吸濕性是以略微不同的方式測(cè)量，但按照歐洲藥典將其分類如下：很吸濕(vh)：質(zhì)量增加≥15％；吸濕(h)：質(zhì)量增加小于15％，且等于或大于2％；輕微吸濕(sh)：質(zhì)量增加小于2％且等于或大于0.2％；不吸濕(nh)：質(zhì)量增加小于0.2％；潮解(d)：吸收足量的水以形成液體。晶形a對(duì)晶形a的樣品進(jìn)行兩個(gè)循環(huán)的dvs。第一個(gè)循環(huán)不是對(duì)稱的，當(dāng)dvs循環(huán)回到50％r.h.(相對(duì)濕度％)時(shí)，樣品仍含水。第二個(gè)循環(huán)是可逆的。低于40％r.h.時(shí)相對(duì)質(zhì)量回到～100％(水含量＝0％)。40％和70％r.h.之間的滯后指示有一個(gè)介穩(wěn)區(qū)。第二個(gè)循環(huán)指示出以下轉(zhuǎn)化：半水合物→非溶劑化物(＜38％r.h.)→半水合物(＞70％r.h.)。該樣品歸類為吸濕的(在85％r.h.下δm＝3-4％；δm：質(zhì)量變化)。晶形b對(duì)晶形b的樣品進(jìn)行兩個(gè)循環(huán)的dvs。該dvs顯示兩個(gè)可逆的循環(huán)，在20％r.h.和80％r.h.下質(zhì)量變化為8-9％；即，指示有以下轉(zhuǎn)化：二水化物→去溶劑化形式(＜20％r.h.；-8％質(zhì)量變化)→二水合物(＞80％r.h.；+8％質(zhì)量變化)。該樣品被歸類為輕微吸濕(在85％r.h.下δm＝0.5％)。晶形c對(duì)晶形c的樣品進(jìn)行兩個(gè)循環(huán)的dvs。第一個(gè)循環(huán)不對(duì)稱，指示etoh溶劑化物(晶形c)向半水合物的轉(zhuǎn)化。第二個(gè)循環(huán)是可逆的，指示以下轉(zhuǎn)化：半水合物→非溶劑化物(＜20％r.h.)→半水合物(＞65％r.h.)。該樣品被歸類為吸濕的(在85％r.h.下，δm＝2％)。晶形d晶形d的樣品的dvs循環(huán)發(fā)現(xiàn)是不可逆的，在80-85％r.h.下觀察到3-4％的質(zhì)量變化。該樣品被歸類為吸濕(在85％r.h.下δm＝3-4％)。水的吸收(可能與2proh/h2o交換相結(jié)合)在約65％r.h.下開始。分析-“晶形k”(晶形b和l的混合物)將60mg“晶形k”(樣品1-16；改形b和l的混合物)在室溫下于飽和的mg(no3)2上方(55％r.h.)貯存2周。根據(jù)ft拉曼，得到晶形b和“晶形k”的混合物。將60mg“晶形k”(樣品1-16；改形b和l的混合物)在室溫下于飽和的nh4cl上方(79％r.h.)貯存2周。根據(jù)ft拉曼，得到晶形b和“晶形k”的混合物。將60mg“晶形k”(樣品1-16；改形b和l的混合物)在室溫下于飽和k2so4的上方(97％r.h.)貯存2周。根據(jù)ft拉曼，得到晶形b。比較這三個(gè)ft拉曼光譜顯示，“晶形k”隨r.h.增加而轉(zhuǎn)化成晶形b。三個(gè)樣品的tg-ftir分析表明，水含量只有很少的變化(在55％r.h.下的7.8％至97％r.h.下的9.0％)。分析-晶形a的吸濕性通過將晶形a的樣品在不同的相對(duì)濕度值下貯存，然后對(duì)其用tg-ftir分析，進(jìn)一步研究晶形a的吸濕性。7-1)54mg的晶形a在室溫下于飽和的mg(no3)2的上方(55％r.h.)貯存2周。7-2)52mg的晶形a在室溫下于飽和的nh4cl的上方(79％r.h.)貯存2周。7-3)51mg的晶形a在室溫下于飽和的k2so4的上方(97％r.h.)貯存2周。tg-ftir證實(shí)，在55％和79％r.h.下的樣品水含量(分別為0.7％和1.1％)與dvs的結(jié)果一致。在97％r.h.觀察到較高的水含量(16.5％)，大概是由于水在粉末表面上凝結(jié)。ft拉曼分析表明，水含量不改變晶形，或者轉(zhuǎn)化不能用拉曼譜檢測(cè)到。分析-單晶衍射測(cè)定用mokα輻射和一臺(tái)裝有apex-ccd檢測(cè)器的brukerd8-測(cè)角儀完成。晶形a、c、d、g和i的晶體數(shù)據(jù)總結(jié)在下面的表15-39中。晶形a表15：晶形a的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)明確表達(dá)。表16：晶形a的原子坐標(biāo)(x104)(即，(x10^4))和等效各向同性位移參數(shù)(2x103)(即，(0^2x10^3))。u(eq)定義為正交化uij張量跡線的三分之一。表17a：晶形a的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。表17b：(表17a續(xù))晶形a的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。表18：晶形a的氫坐標(biāo)(x104)(即，(x10^4))和各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。表19：晶形a的各向異性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3)).各向異性位移因子指數(shù)采取以下形式：-2pi^2[h^2a＊^2u11+…+2hka＊b＊u12]。晶形c表20：晶形c的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修。表21：晶形c的原子坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和等效各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。u(eq)定義為正交化uij張量跡線的三分之一。xyzu(eq)f(1)-511(1)2563(1)-6080(1)28(1)o(1)3958(1)7981(1)719(1)21(1)n(1)1717(1)3970(1)-1311(1)18(1)n(2)3395(1)5029(1)2670(1)18(1)c(1)50(2)2878(2)-4885(1)20(1)c(2)914(2)4324(2)-4035(1)19(1)c(3)1442(2)4604(2)-2822(1)16(1)c(4)1083(2)3407(2)-2550(1)16(1)c(5)2436(2)5478(2)-810(1)17(1)c(6)3232(2)6469(2)529(1)17(1)c(7)3053(2)8287(2)-59(1)23(1)c(8)2910(2)7498(2)-1375(1)22(1)c(9)2302(2)5914(2)-1689(1)17(1)c(10)4624(2)6281(2)1050(1)18(1)c(11)5346(2)7112(2)2426(1)18(1)c(12)4122(2)6661(2)3051(1)16(1)c(13)2133(2)4490(2)3165(1)26(1)c(14)4568(2)4569(2)2982(1)25(1)c(15)2817(2)6989(2)2581(1)18(1)c(16)2036(2)6197(2)1204(1)18(1)c(17)4931(2)7559(2)4435(1)18(1)c(18)6456(2)7836(2)4998(1)21(1)c(19)7171(2)8583(2)6246(1)24(1)c(20)6396(2)9102(2)6965(1)26(1)c(21)4893(2)8853(2)6431(1)27(1)c(22)4165(2)8091(2)5184(1)23(1)c(23)201(2)1954(2)-3443(1)19(1)c(24)-328(2)1693(2)-4629(1)20(1)o(2)1709(1)2687(1)288(1)26(1)c(25)2152(2)1585(2)142(1)30(1)c(26)1434(2)485(2)-1175(1)44(1)表22a：晶形c的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。表22b：(表22a續(xù))晶形c的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。使用對(duì)稱變換產(chǎn)生等效原子：表23：晶形c的氫坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。xyzu(eq)h(1)1646(18)3427(16)-927(13)26(4)h(2)11455099-425523h(7a)3578936121128h(7b)19717969028h(8a)21607612-191326h(8b)39667917-147226h(10a)4245522179321h(10b)5468662970621h(11a)58098180268021h(11b)62266930269821h(13a)16823425286439h(13b)12894707291139h(13c)25864979405239h(14a)50685040386437h(14b)53914864262037h(14c)40263498267037h(15a)19796700294421h(15b)32938062285821h(16a)1274652397622h(16b)1418512793922h(18)70187506451625h(19)82018738661029h(20)68949627782132h(21)43529207692232h(22)31277927483128h(23)-311163-324223h(24)-942714-526224h(2a)2332(19)3467(18)1062(15)40h(25a)1757109263835h(25b)3331203241235h(26a)27174-144267h(26b)1693-308-128667h(26c)1870972-165567表24：晶形c的各向異性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。各向異性位移因子指數(shù)采取以下形式：-2pi^2[h^2a＊^2u11+…+2hka＊b＊u12]。u11u22u33u23u13u12f(1)33(1)32(1)14(1)7(1)4(1)14(1)o(1)23(1)18(1)17(1)6(1)3(1)10(1)n(1)19(1)18(1)17(1)8(1)6(1)11(1)n(2)17(1)20(1)18(1)8(1)7(1)10(1)c(1)18(1)28(1)12(1)7(1)4(1)13(1)c(2)19(1)22(1)19(1)10(1)8(1)11(1)c(3)13(1)20(1)18(1)7(1)6(1)10(1)c(4)12(1)21(1)15(1)7(1)6(1)10(1)c(5)15(1)17(1)18(1)6(1)7(1)9(1)c(6)17(1)18(1)15(1)6(1)4(1)9(1)c(7)29(1)20(1)21(1)9(1)7(1)13(1)c(8)25(1)20(1)18(1)8(1)5(1)11(1)c(9)15(1)20(1)16(1)7(1)6(1)10(1)c(10)17(1)20(1)16(1)7(1)7(1)10(1)c(11)15(1)22(1)16(1)8(1)6(1)10(1)c(12)15(1)19(1)14(1)5(1)5(1)10(1)c(13)26(1)25(1)28(1)12(1)14(1)11(1)c(14)27(1)24(1)25(1)9(1)7(1)16(1)c(15)17(1)22(1)18(1)8(1)9(1)12(1)c(16)16(1)21(1)18(1)7(1)6(1)11(1)c(17)20(1)15(1)17(1)7(1)6(1)7(1)c(18)19(1)22(1)19(1)9(16(1)9(1)c(19)24(1)21(1)22(1)10(1)2(1)7(1)c(20)38(1)20(1)14(1)6(1)3(1)12(1)c(21)39(1)25(1)20(1)9(1)14(1)19(1)c(22)24(1)25(1)21(1)10(1)8(1)14(1)c(23)18(1)19(1)22(1)9(1)8(1)11(1)c(24)16(1)20(1)19(1)3(1)5(1)9(1)o(2)34(1)25(1)19(1)8(1)5(1)17(1)c(25)37(1)22(1)26(1)9(1)4(1)16(1)c(26)66(1)30(1)30(1)6(1)-2(1)29(1)晶形d表25：晶形d的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修。表26：晶形d的原子坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和等效各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。u(eq)定義為正交化uij張量跡線的三分之一。xyzu(eq)f(1)866(2)-3098(2)-2007(2)48(1)o(1)3245(2)2553(2)5183(2)28(1)n(1)2086(3)-1043(2)3364(3)25(1)n(2)2884(3)630(2)7839(2)24(1)c(1)1160(4)-2626(3)-659(3)35(1)c(2)1496(3)-1297(3)139(3)32(1)c(3)1809(3)-831(3)1513(3)26(1)c(4)1739(3)-1733(3)2007(3)24(1)c(5)2381(3)267(3)3741(3)24(1)c(6)2824(3)1330(3)5162(3)24(1)c(7)2321(4)2703(3)4107(3)34(1)c(8)2379(3)1766(3)2753(3)30(1)c(9)2217(3)438(3)2646(3)26(1)c(10)4171(3)1180(3)6060(3)26(1)c(11)4558(3)2091(3)7557(3)26(1)c(12)3307(3)2005(3)8070(3)24(1)c(13)1527(3)350(3)8042(3)31(1)c(14)4010(4)286(3)8665(3)34(1)c(15)2055(3)2303(3)7200(3)26(1)c(16)1596(3)1359(3)5713(3)25(1)c(17)3729(3)2984(3)9560(3)28(1)c(18)5164(4)3456(3)10423(3)33(1)c(19)5532(4)4258(3)11782(3)36(1)c(20)4475(4)4616(3)12336(3)36(1)c(21)3047(4)4164(3)11498(3)35(1)c(22)2673(4)3371(3)10135(3)31(1)c(23)1402(3)-3077(3)1163(3)29(1)c(24)1115(3)-3518(3)-188(3)34(1)o(2)1858(3)-1693(2)5352(2)38(1)c(25a)2047(4)-2854(3)5459(3)31(1)c(26)3583(4)-2995(4)5551(5)46(1)c(27)930(4)-3962(4)4274(4)39(1)c(25b)2047(4)-2854(3)5459(3)31(1)c(28)2190(30)-3910(20)4320(20)30表27a：晶形d的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。表27b：(表27a續(xù))晶形d的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。使用對(duì)稱變換得到等效原子：表28：晶形d的氫坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。xyzu(eq)h(1n)2050(30)-1390(30)3930(30)31(9)h(2)1515-719-22739h(7a)26083608427840h(7b)13142557408540h(8a)15891770202436h(8b)33122029268136h(10a)4019269589931h(10b)50011344579731h(11a)48642999774331h(11b)53891878806231h(13a)1274-575779346h(13b)755554748346h(13c)1647884898646h(14a)4172849961452h(14b)4910406849552h(14c)3700-626843752h(15a)12152271749032h(15b)23553199735032h(16a)7971609521730h(16b)1226473555430h(18)590832191006739h(19)652145671234343h(20)472751621327244h(21)230944011186442h(22)16843083957837h(23)1371-3672150835h(24)888-4425-78840h(2a)2477-1047601356h(25)1897-2770629037h(26a)3734-3084473570h(26b)3736-3770564770h(26c)4269-2221632970h(27a)-32-3818427258h(27b)1034-4772431458h(27c)1051-4029345558h(25a)2918-2619624837h(25b)1209-3169563137h(28a)2030-3687358845h(28b)1481-4699402645h(28c)3168-4058456045表29：晶形d的各向異性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。各向異性位移因子指數(shù)采取以下形式：-2pi^2[h^2a＊^2u11+…+2hka＊b＊u12]。u11u22u33u23u13u12f(1)56(1)51(1)28(1)10(1)17(1)9(1)o(1)24(1)26(1)35(1)15(1)9(1)6(1)n(1)21(1)27(1)29(2)14(1)11(1)10(1)n(2)17(1)28(1)29(1)13(1)9(1)9(1)c(1)25(2)47(2)29(2)13(2)13(1)10(2)c(2)28(2)38(2)34(2)19(2)13(2)9(2)c(3)15(2)34(2)31(2)15(1)10(1)9(1)c(4)13(2)29(2)30(2)11(1)8(1)7(1)c(5)15(2)25(2)32(2)12(1)8(1)8(1)c(6)18(2)23(2)33(2)14(1)11(1)7(1)c(7)30(2)32(2)42(2)21(2)11(2)12(2)c(8)26(2)30(2)37(2)19(2)10(1)7(1)c(9)15(2)33(2)33(2)16(2)10(1)9(1)c(10)18(2)28(2)32(2)14(1)11(1)10(1)c(11)18(2)30(2)32(2)14(1)10(1)7(1)c(12)16(2)24(2)31(2)11(1)9(1)7(1)c(13)26(2)32(2)38(2)16(2)16(2)8(1)c(14)30(2)31(2)39(2)16(2)6(2)13(2)c(15)16(2)30(2)35(2)14(1)12(1)13(1)c(16)18(2)26(2)32(2)13(1)10(1)10(1)c(17)25(2)24(2)32(2)11(1)10(1)10(1)c(18)25(2)34(2)35(2)14(2)10(2)6(1)c(19)27(2)37(2)34(2)11(2)6(2)4(2)c(20)43(2)27(2)33(2)8(2)15(2)11(2)c(21)40(2)31(2)38(2)14(2)20(2)18(2)c(22)28(2)28(2)35(2)11(2)13(1)14(1)c(23)19(2)30(2)37(2)13(2)12(1)9(1)c(24)22(2)34(2)37(2)10(2)12(1)7(1)o(2)37(1)33(1)42(1)17(1)12(1)11(1)c(25a)32(2)28(2)40(2)19(2)18(2)15(1)c(26)29(2)40(2)70(3)24(2)18(2)22(2)c(27)30(2)28(2)49(2)10(2)13(2)12(2)c(25b)32(2)28(2)40(2)19(2)18(2)15(1)晶形g表30：晶形g的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修。表31：晶形g的原子坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和等效各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。u(eq)定義為正交化uij張量的跡線的三分之一。xyzu(eq)f(1)8199(1)5868(1)4452(1)31(1)o(1)2509(1)1818(1)3420(1)19(1)n(1)5966(1)1682(1)3844(1)13(1)n(2)4244(1)-1808(1)3634(1)14(1)c(1)7669(1)4803(1)4280(1)20(1)c(2)6385(1)4727(1)4144(1)19(1)c(3)587()(1)3620(1)3988(1)14(1)c(4)6686(1)2661(1)3990(1)13(1)c(5)4726(1)1997(1)3749(1)13(1)c(6)3658(1)1161(1)3598(1)13(1)c(7)2417(1)2800(1)3872(1)22(1)c(8)3370(1)3740(1)3784(1)19(1)c(9)4621(1)3170(1)3833(1)14(1)c(10)3743(1)428(1)2931(1)16(1)c(11)2802(1)-566(1)2813(1)16(1)c(12)2924(1)-1382(1)3469(1)12(1)c(13)4584(1)-2440(1)4309(1)17(1)c(14)4629(1)-2483(1)3055(1)23(1)c(15)2667(1)-604(1)4094(1)13(1)c(16)3624(1)374(1)4252(1)13(1)c(17)2000(1)-2397(1)3342(1)14(1)c(18)1739(1)-3057(1)3920(1)15(1)c(19)1010(1)-4051(1)3811(1)18(1)c(20)498(1)-4404(1)3120(1)22(1)c(21)718(2)-3751(1)2541(1)28(1)c(22)1463(1)-2761(1)2651(1)22(1)c(23)7986(1)2773(1)4124(1)15(1)c(24)8478(1)3872(1)4270(1)18(1)s(1)2104(1)3668(1)948(1)22(1)o(2)2254(1)4947(1)1046(1)39(1)c(25)684(1)3480(1)320(1)25(1)c(26)1565(2)3135(2)1726(1)35(1)表32a：晶形g的鍵長(zhǎng)和鍵角[度].表32b：(表32a續(xù))晶形g的鍵長(zhǎng)和鍵角[度].利用對(duì)稱變換得到等效原子：表33：晶形g的氫坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。xyzu(eq)h(2)58705392415523h(7a)25522546438226h(7b)15623129375326h(8a)31344127331123h(8b)33984330416823h(10a)3603935250019h(10b)4600104297819h(11a)2933-1017238519h(11b)1943-243271419h(13a)4157-3193427026h(13b)4329-1993470226h(13c)5493-2561441026h(14a)5521-2678318535h(14b)4191-2027260935h(14c)4134-3198298235h(15a)1816-268396816h(15b)2693-1082453316h(16a)446635440916h(16b)3421850465416h(18)2068-2819439919h(19)861-4493421422h(20)2-5087304527h(21)360-3977206533h(22)1609-2324224627h(23)85162118411618h(24)93603987436222h(25a)7390948637h(25b)470265428237h(25c)7953773-15437h(26a)22393196214553h(26b)13152322165053h(26c)8433594181153h(1n)6242(15)1058(15)3829(9)19(4)表34：晶形g的各向異性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。各向異性位移因子指數(shù)采取以下形式：-2pi^2[b^2a＊^2u11+…+2hka＊b＊u12]。u11u22u33u23u13u12f(1)32(1)16(1)46(1)-5(1)7(1)-12(1)o(1)15(1)16(1)26(1)1(1)-2(1)2(1)n(1)14(1)9(1)16(1)0(1)2(1)1(1)n(2)14(1)15(1)12(1)-2(1)4(1)0(1)c(1)26(1)13(1)21(1)-1(1)5(1)-7(1)c(2)25(1)12(1)21(1)0(1)6(1)-1(1)c(3)18(1)12(1)13(1)1(1)3(1)0(1)c(4)17(1)12(1)10(1)0(1)3(1)-1(1)c(5)14(1)12(1)12(1)1(1)2(1)1(1)c(6)13(1)11(1)15(1)1(1)1(1)0(1)c(7)16(1)17(1)32(1)0(1)6(1)1(1)c(8)17(1)14(1)26(1)0(1)4(1)4(1)c(9)16(1)12(1)15(1)1(1)3(1)1(1)c(10)21(1)16(1)12(1)1(1)3(1)-4(1)c(11)19(1)17(1)10(1)1(1)0(1)-4(1)c(12)14(1)13(1)10(1)-1(1)2(1)-2(1)c(13)17(1)16(1)17(1)2(1)2(1)2(1)c(14)24(1)28(1)20(1)-8(1)9(1)4(1)c(15)15(1)13(1)12(1)-1(1)4(1)-1(1)c(16)16(1)13(1)11(1)-1(1)2(1)-1(1)c(17)14(1)14(1)14(1)-2(1)3(1)-2(1)c(18)15(1)17(1)15(1)-1(1)3(1)-3(1)c(19)17(1)17(1)21(1)1(1)4(1)-4(1)c(20)20(1)19(1)26(1)-3(1)1(1)-7(1)c(21)35(1)28(1)18(1)-6(1)0(1)-14(1)c(22)29(1)24(1)14(1)-2(1)2(1)-10(1)c(23)16(1)16(1)13(1)1(1)3(1)0(1)c(24)18(1)20(1)17(1)1(1)4(1)-5(1)s(1)18(1)18(1)31(1)-1(1)7(1)-3(1)o(2)37(1)20(1)62(1)-4(1)12(1)-13(1)c(25)22(1)22(1)30(1)2(1)3(1)1(1)c(26)43(1)37(1)26(1)1(1)6(1)-13(1)晶形i表35：晶形1的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修。表36：晶形i的原子坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和等效各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。u(eq)定義為正交化uij張量的跡線的三分之一.xyzu(eq)f(1)7997(1)4716(1)2730(1)32(1)o(1)2425(2)2871(1)4710(2)22(1)n(1)3434(2)3016(1)1980(2)20(1)n(2)-600(2)1697(1)1517(2)22(1)c(1)6852(2)4284(2)2510(2)22(1)c(2)6307(2)4202(2)3405(2)22(1)c(3)5135(2)3753(2)3149(2)19(1)c(4)4584(2)3413(2)2000(2)19(1)c(5)3269(2)3107(2)3091(2)20(1)c(6)2143(2)2746(2)3440(2)20(1)c(7)2957(2)3679(2)5144(2)23(1)c(8)4324(2)3767(2)5062(2)24(1)c(9)4276(2)3545(2)3822(2)19(1)c(10)838(2)3164(2)2778(2)21(1)c(11)-292(2)2751(2)3111(2)21(1)c(12)-431(2)1809(2)2809(2)21(1)c(13)-1705(2)2152(2)737(2)26(1)c(14)-662(3)828(2)1124(2)30(1)c(15)875(2)1416(2)3535(2)21(1)c(16)2035(2)1801(2)3242(2)22(1)c(17)-1580(2)1410(2)3141(2)21(1)c(18)-2738(2)1849(2)3002(2)22(1)c(19)-3821(2)1465(2)3180(2)23(1)c(20)-3778(2)625(2)3484(2)25(1)c(21)-2633(2)184(2)3653(3)31(1)c(22)-1553(2)569(2)3487(2)27(1)c(23)5176(2)3502(2)1107(2)22(1)c(24)6333(2)3948(2)1377(2)24(1)表37a：晶形i的鍵長(zhǎng)和鍵角[度].表37b：(表37a續(xù))晶形i的鍵長(zhǎng)和鍵角[度]。利用對(duì)稱變換得到等效原子：表38：晶形i的氫坐標(biāo)(x104)(即(x10^4))和各向同性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。xyzu(eq)h(1)2900(30)2770(20)1240(30)51(10)h(2)67034437416626h(7a)29703745597828h(7b)24004127467128h(8a)46374349524728h(8b)49213385563228h(10a)8773768298025h(10b)6843115191325h(11a)-1502823397125h(11b)-11113040268525h(13a)-17642037-9139h(13b)-1586275589039h(13c)-2506196888839h(14a)-1471573116844h(14b)79517163544h(14c)-63780930544h(15a)9881493439025h(15b)852805337525h(16a)28411532374026h(16b)19581681240426h(18)-27862424278026h(19)-45901780309228h(20)-4525354357630h(21)-2588-388388537h(22)-776255361032h(23)4801326534326h(24)6766402379629表39：晶形i的各向異性位移參數(shù)(2x103)(即(0^2x10^3))。各向異性位移因子指數(shù)采取以下形式：-2pi^2[h^2a＊^2u11+…+2hka＊b＊u12]。u11u22u33u23u13u12f(1)26(1)35(1)35(1)2(1)11(1)-8(1)o(1)30(1)21(1)15(1)0(1)8(1)-4(1)n(1)21(1)23(1)16(1)0(1)7(1)0(1)n(2)22(1)26(1)18(1)-1(1)6(1)2(1)c(1)18(1)21(1)26(1)4(1)6(1)0(1)c(2)23(1)20(1)23(1)2(1)6(1)0(1)c(3)23(1)14(1)20(1)2(1)7(1)3(1)c(-4)20(1)19(1)19(1)2(1)6(1)3(1)c(5)21(1)19(1)20(1)0(1)8(1)3(1)c(6)24(1)21(1)15(1)-1(1)7(1)0(1)c(7)33(1)21(2)19(1)-3(1)13(1)-3(1)c(8)30(1)24(2)17(1)-1(1)7(1)-4(1)c(9)23(1)18(1)18(1)0(1)8(1)2(1)c(10)24(1)18(1)21(1)3(1)7(1)0(1)c(11)22(1)22(2)21(1)2(1)8(1)0(1)c(12)25(1)21(2)16(1)0(1)7(1)0(1)c(13)27(1)30(2)22(2)4(1)8(1)2(1)c(14)31(1)30(2)24(2)-6(1)3(1)9(1)c(15)24(1)19(1)20(1)-1(1)7(1)0(1)c(16)22(1)22(2)22(1)1(1)8(1)1(1)c(17)24(1)21(1)18(1)-3(1)7(1)-4(1)c(18)29(1)22(2)14(1)-2(1)8(1)-2(1)c(19)24(1)28(2)18(1)-3(1)7(1)-2(1)c(20)28(1)29(2)19(1)-3(1)9(1)-9(1)c(21)34(1)24(2)34(2)2(1)12(1)-4(1)c(22)27(1)22(2)33(2)0(1)10(1)0(1)c(23)25(1)22(1)18(1)-1(1)6(1)3(1)c(24)27(1)26(2)23(1)5(1)12(1)3(1)當(dāng)前第1頁12