本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種丹曲林鈉衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

丹曲林鈉是美國(guó)norwich公司于1967年創(chuàng)制的肌肉松弛劑，1974年首先在美國(guó)上市，爾后相繼在英，法，意，日等十幾個(gè)國(guó)家上市，目前已收入日本藥局方第12版。該藥是一個(gè)直接作用于骨骼肌的肌肉松弛劑，適應(yīng)癥為用于各種原因引起的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷所遺留的痙攣性肌張力增高狀態(tài)，如腦卒中、腦外傷、脊髓損傷、腦性癱瘓、多發(fā)性腦血管硬化等，在國(guó)外受到普遍好評(píng)。

亞油酸因人體自身無(wú)法合成或合成很少，必須從食物中獲得，故亞油酸被稱為是一種必需脂肪酸。由于亞油酸能降低血液膽固醇，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化而倍受重視。研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇必須與亞油酸結(jié)合后，才能在體內(nèi)進(jìn)行正常的運(yùn)轉(zhuǎn)和代謝。如果缺乏亞油酸，膽固醇就會(huì)與一些飽和脂肪酸結(jié)合，發(fā)生代謝障礙，在血管壁上沉積下來(lái)，逐步形成動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)心腦血管疾病。因此亞油酸可預(yù)防或減少心腦血管病的發(fā)病率，特別是對(duì)高血壓、高血脂、心絞痛、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、老年性肥胖癥等的防治極為有利，能起到防止人體血清膽固醇在血管壁的沉積，具有防治動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管疾病的保健效果。

從分子層面上說(shuō)，亞油酸是長(zhǎng)鏈不飽和烷烴有機(jī)酸，它能夠通過跨膜運(yùn)動(dòng)克服血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并積累。丹曲林鈉，國(guó)際公認(rèn)的神經(jīng)治療藥物，是小分子的藥物，主要通過滲透擴(kuò)散的作用進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，其滲透率取決于細(xì)胞內(nèi)外濃度差，所以藥效相對(duì)較低。而亞油酸的引入可以改善丹曲林鈉進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)方式，從而提高藥效。兩種經(jīng)典藥物通過有機(jī)結(jié)合，不僅具有亞油酸的功效，同時(shí)提高了丹曲林鈉的利用率，達(dá)到老藥新用的目的，將為世界萬(wàn)千患者提供福利。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了老藥新用，提供一種丹曲林鈉衍生物及其制備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種丹曲林鈉衍生物，其化學(xué)名稱為：2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，其分子結(jié)構(gòu)式為：

，

其是由丹曲林鈉與亞油酸通過有機(jī)結(jié)合在一起得到的。

本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯由丹曲林鈉與亞油酸通過2-氧乙基鏈接。

如上所述的一種丹曲林鈉衍生物的制備方法，包括如下步驟：

1）丹曲林鈉、溴乙醇和堿混合在四氫呋喃和水的混合溶劑中，在60℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到含有產(chǎn)物i的混合液；

2）在混合液加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到純品產(chǎn)物i；

3）將亞油酸溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，再加入步驟1）中所得的產(chǎn)物i繼續(xù)反應(yīng)，直至得到產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯的混合液；

4）將混合液進(jìn)行真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟1）中，丹曲林鈉、溴乙醇和堿混合在四氫呋喃和水的混合溶劑中，在60℃的溫度下反應(yīng)24～60小時(shí)。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟1）中，所述堿為碳酸鉀。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟1）中，所述溴乙醇為2-溴乙醇。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟1）中，所述丹曲林鈉、2-溴乙醇和碳酸鉀的摩爾比為1：（1~1.5）：（1~5）。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟1）、步驟2）和步驟3）中，所述產(chǎn)物i為2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟3）中，將亞油酸溶于二氯甲烷中，冰浴條件下加入催化劑二環(huán)己基碳二亞胺，并加入4-二甲氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)10min～4h之后，再加入步驟1）中所得的產(chǎn)物i，繼續(xù)反應(yīng)。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟3）中，加入步驟1）中所得的產(chǎn)物i，反應(yīng)5~120min之后，撤走冰浴繼續(xù)反應(yīng)0.4～48h。

本發(fā)明更進(jìn)一步的改進(jìn)方案是，所述步驟3）中，所述的亞油酸和步驟一所得的產(chǎn)物i的摩爾比為（1～20）：1。

本發(fā)明的有益效果

第一、本發(fā)明的一種丹曲林鈉衍生物，即2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，丹曲林鈉衍生物的結(jié)構(gòu)尚未見文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道，該分子結(jié)構(gòu)是由丹曲林鈉和亞油酸通過乙氧基有機(jī)結(jié)合在一起，可有效穿過血腦屏障在中樞神經(jīng)蓄積，達(dá)到治療和預(yù)防腦卒中的目的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在300-800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯四氫呋喃溶液掃描發(fā)射熒光光譜，最大發(fā)射波長(zhǎng)為520nm，熒光發(fā)射達(dá)到綠光區(qū)，除了可預(yù)防和治療腦卒中疾病還可在腦卒中疾病成像檢測(cè)中應(yīng)用。

第二、本發(fā)明的一種丹曲林鈉衍生物的制備方法，反應(yīng)過程簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，有利于大規(guī)模生產(chǎn)，便于得到所需的產(chǎn)物。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的反應(yīng)流程圖。

圖2是本發(fā)明得到的2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮的核磁氫譜圖。

圖3是本發(fā)明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯的質(zhì)譜圖。

圖4是本發(fā)明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯在四氫呋喃中的熒光光譜圖。

圖5是本發(fā)明與丹曲林鈉的藥效比較圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明首先提供一種丹曲林鈉衍生物，該丹曲林鈉衍生物化學(xué)名稱為：2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

。

上述2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，是由丹曲林鈉與亞油酸通過有機(jī)結(jié)合在一起得到的，其自身具有黃色熒光對(duì)腦卒中疾病具有預(yù)防和治療的效果。本發(fā)明的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯為黃色固體。

本發(fā)明還提供一種丹曲林鈉衍生物的制備方法，具體步驟如下：

1）丹曲林鈉、溴乙醇和堿混合在四氫呋喃和水的混合溶劑中，60℃，反應(yīng)24～60小時(shí)后，得到產(chǎn)物i（2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮）；

2）將亞油酸溶于二氯甲烷中，冰浴條件下加入二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶反應(yīng)10min～4h，再加入步驟一所得的產(chǎn)物i，反應(yīng)5～120min，撤走冰浴，繼續(xù)反應(yīng)0.4～48h，得到產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

具體反應(yīng)流程如圖1所示。

本發(fā)明首先將丹曲林鈉溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，然后加入堿，攪拌5-30min后，加入2-溴乙醇，一定溫度下反應(yīng)24～60小時(shí)后，在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到純品產(chǎn)物ⅰ，所述的產(chǎn)物?。?-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮）為黃色固體，所述堿優(yōu)選為碳酸鉀。所述的反應(yīng)溫度在常溫至110℃下都可，所述丹曲林鈉與堿的摩爾比為1:（1~1.3）。

將亞油酸溶于二氯甲烷中，形成反應(yīng)體系，冰浴條件在反應(yīng)體系中加入催化劑二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，反應(yīng)10min～4h后，在反應(yīng)體系中加入步驟一所得的產(chǎn)物i，反應(yīng)5～120min，然后撤走冰浴，一定溫度下繼續(xù)反應(yīng)0.4～48h，得到反應(yīng)混合液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。所述的目標(biāo)產(chǎn)物為黏糊狀黃色固體，所述的反應(yīng)溫度在常溫至110℃，所述的催化劑二環(huán)己基碳二亞胺與步驟一所得的產(chǎn)物i的摩爾比為1:（1~2），4-二甲氨基吡啶與步驟一所得的產(chǎn)物i的摩爾比為1:（1~2）。

本發(fā)明所述的在反應(yīng)體系中加入二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶優(yōu)選在冰浴條件下進(jìn)行。

本發(fā)明所述的丹曲林鈉、2-溴乙醇和碳酸鉀的摩爾比優(yōu)選為1：（1～1.5）：（1～5）；所述的亞油酸和步驟一所得的產(chǎn)物i的摩爾比優(yōu)選為（1～20）：1。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1

丹曲林鈉0.672g（2mmol）溶于四氫呋喃與水的摩爾比為4:1的100ml混合溶劑中，加入碳酸鉀0.304g（2.2mmol），攪拌30min后，加入2-溴乙醇0.275g（2.2mmol），室溫下，反應(yīng)24小時(shí)后，在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到黃色固體產(chǎn)物ⅰ（2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮）；

將亞油酸0.328g（1mmol）溶于30ml二氯甲烷中，冰浴條件下加入二環(huán)己基碳二亞胺0.310g（1.5mmol）和4-二甲氨基吡啶0.183g（1.5mmol）反應(yīng)2h，再加入步驟一所得的產(chǎn)物i0.05g（0.14mmol），反應(yīng)30min，撤走冰浴，繼續(xù)反應(yīng)48h，得到反應(yīng)混合液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到黏糊狀黃色固體產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

實(shí)施例2

丹曲林鈉0.336g（1mmol）溶于四氫呋喃與水的摩爾比為4:1的100ml混合溶劑中，加入碳酸鉀0.304g（2.2mmol），攪拌30min后，加入2-溴乙醇0.138g（1.1mmol），室溫下，反應(yīng)24小時(shí)后，在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到黃色固體產(chǎn)物?。?-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮）；

將亞油酸0.164g（0.5mmol）溶于30ml二氯甲烷中，冰浴條件下加入二環(huán)己基碳二亞胺0.207g（1.0mmol）和4-二甲氨基吡啶0.122g（1.0mmol）反應(yīng)2h，再加入步驟一所得的產(chǎn)物i0.05g（0.14mmol），反應(yīng)30min，撤走冰浴，繼續(xù)反應(yīng)48h，得到反應(yīng)混合液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到黏糊狀黃色固體產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

實(shí)施例3

丹曲林鈉1.344g（4mmol）溶于四氫呋喃與水的摩爾比為4:1的150ml混合溶劑中，加入碳酸鉀0.553g（4mmol），攪拌30min后，加入2-溴乙醇0.50g（4mmol），室溫下，反應(yīng)48小時(shí)后，在反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到黃色固體產(chǎn)物ⅰ（2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮）；

將亞油酸0.984g（3mmol）溶于50ml二氯甲烷中，冰浴條件下加入二環(huán)己基碳二亞胺0.620g（3mmol）和4-二甲氨基吡啶0.366g（3mmol）反應(yīng)2h，再加入步驟一所得的產(chǎn)物i0.357g（1mmol），反應(yīng)30min，撤走冰浴，繼續(xù)反應(yīng)48h，得到反應(yīng)混合液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)層析柱分離后得到黏糊狀黃色固體產(chǎn)物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

圖2是本發(fā)明得到的2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮的核磁氫譜圖，溶劑c6d6（δ=8.44,d,j=12hz,2h;7.50,d,j=6hz,4h;7.22,d,j=12hz,4h;6.72,d,j=6hz,4h;6.57,d,j=6hz,2h;6.44,s,2h;6.20,d,j=6hz,2h;3.61,m,6h;1.23,m,30h;0.92,m,6h）。

圖3是本發(fā)明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯的核磁氫譜圖，溶劑c6d6（δ=8.44,d,j=12hz,2h;7.50,d,j=6hz,4h;7.22,d,j=12hz,4h;6.72,d,j=6hz,4h;6.57,d,j=6hz,2h;6.44,s,2h;6.20,d,j=6hz,2h;3.61,m,6h;1.23,m,30h;0.92,m,6h）。

本發(fā)明所制備的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，本身具有很強(qiáng)的黃色熒光，圖4是本發(fā)明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亞甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氫咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯在四氫呋喃中的熒光光譜圖（灰色線），由圖4中的灰色線可以看出，亞油酸的引入比沒有改變2-(2-羥基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亞甲基)氨基)-1,5-二氫-4h-咪唑-4-酮的光譜性質(zhì)，在300-800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描其吸收光譜，其最大吸收峰波長(zhǎng)都在約為520nm。

丹曲林鈉的起始用量為25毫克，一天只能用一次，每周可以增加用量，但最高用量50毫克每天每次。從圖5中可以看出，丹曲林鈉與亞油酸結(jié)合之后，其藥效明顯提高。用少量丹曲林鈉與亞油酸結(jié)合體（7毫克）就能達(dá)到與單獨(dú)丹曲林鈉（25毫克）相同效果。