本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種貝他斯汀重要中間體的制備方法。

背景技術：

苯磺貝他斯?。╞epotastinebesilate，結構如式i所示）是日本田邊（tanabeseiyaku）公司和日本宇部（ubeindustries）公司聯(lián)合開發(fā)的組胺h-1受體拮抗劑，可快速、有效地抑制過敏性鼻炎的3個主要癥狀：打噴嚏，流鼻涕和鼻塞。苯磺酸貝他斯汀的中文化學名稱：4-[4-[(s)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸單苯磺酸鹽，分子式c21h25cln2o3·c6h6o3s。苯磺貝托斯汀對緩解鼻粘膜的炎癥反應較現(xiàn)有的藥物有效，另外，苯磺貝他斯汀很少進入腦內，無鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相分離，其它不良反應極小，具有優(yōu)良的藥效學作用和臨床效果，作用強度優(yōu)于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，因此臨床應用前景廣闊。

(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（結構如式ii所示）是合成貝他斯汀的關鍵中間體，它與4-鹵代正丁酸酯反應，再水解、酸化后即可得貝他斯汀，此中間體光學純度決定貝他斯汀的藥理活性，因而(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的拆分非常重要。

目前，cn97181039.7，cn201610215787，rajesh等報道了手性拆分(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基的]哌啶的方法來制備此中間體（見表1），但普遍存在以下問題：拆分步驟繁瑣，收率低，需要晶種誘導結晶，得到的(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶需要一次或幾次重結晶后才能滿足光學純度要求（>99.0%），而本專利首次使用s-聯(lián)萘酚磷酸酯來拆分該中間體，收率高，操作簡便，粗品經打漿即可得到高光學純度的產品。

表1文獻報道的拆分方法比較

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開了一種手性拆分消旋體來制備(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的方法，利用該方法可以獲得光學純度99.0%以上的(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。

為了進一步實現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明采用的技術方案為：

一種貝他斯汀重要中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)將消旋體與溶劑混合，再加入s-聯(lián)萘酚磷酸酯溶液，加熱回流，降溫析晶，抽濾、洗滌和干燥后得到磷酸酯鹽（白色固體）；

(2)將步驟(1)所得磷酸酯鹽經堿化、提取和濃縮后得到粗品，再加入醇類溶劑打漿一次，再經抽濾、洗滌和干燥后得到(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，光學純度達99.0%以上。

拆分反應式如下所示：

步驟(1)中所述溶劑為丙酮或乙酸乙酯，優(yōu)選為丙酮。

步驟(1)中，所述消旋體與溶劑的質量體積比為1:(5~12)，優(yōu)選為1:8。

所述消旋體與s-聯(lián)萘酚磷酸酯的摩爾比為1:(0.9~1.2)，優(yōu)選為1:1.05。

步驟（1）所述s-聯(lián)萘酚磷酸酯溶液的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。

步驟(1)中所述析晶的溫度為0-20℃。

步驟(2)中堿化所用的堿化試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

步驟(2)中，堿化所用的堿化試劑與磷酸酯鹽的摩爾比為(1.0~1.6):1。

步驟(2)中，所述提取時所用的有機溶劑為甲苯或乙酸乙酯。

步驟(2)中，所述打漿用醇類溶劑為無水乙醇、異丙醇或甲醇，優(yōu)選為無水乙醇。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：

本發(fā)明公開了一種手性拆分消旋體來制備(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的新方法，首次使用s-聯(lián)萘酚磷酸酯來拆分該中間體，工藝穩(wěn)定性好，操作簡便，收率高，粗品經打漿即可得到高光學純度的產品，克服了其它手性拆分方法中一次或多次重結晶才能得到高光學純度產品的弊端，能夠更好的應用于工業(yè)化生產。

具體實施方式：

以下通過實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但不應就此理解為本發(fā)明上述主題范圍內僅限于以下實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術前提下，根據(jù)本領域普通技術知識和慣用手段做出的相應替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內。

實施例1

(1)(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的s-聯(lián)萘酚磷酸酯鹽的制備；

將30.3g(100mmol,1.0eq)消旋體投入1l三口燒瓶中，加入240ml丙酮，室溫攪拌，固體未完全溶解。另取(s)-聯(lián)萘酚磷酸酯36.6g(100mmol,1.05eq)置于250ml單口瓶中，加入40mln,n-二甲基甲酰胺，水浴45℃攪拌，溶液澄清，再將此溶液滴加到丙酮懸浮液中，約10分鐘加完，接著開始加熱回流，回流條件下溶液逐漸澄清，再有白色固體析出?；亓?h后降溫，抽濾，40ml丙酮洗滌，40-50℃真空干燥2h，得白色粉末26.0g，收率40%。

(2)(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的制備

將上步所得磷酸酯鹽26.0g(40mmol,1.0eq)加到1l三口瓶中，再加入130ml甲苯，10%碳酸鉀溶液77ml(含碳酸鉀7.7g,56mmol,1.4eq)，攪拌升溫至80℃，白色固體溶解，繼續(xù)反應1h，停止加熱，降溫至30-40℃，加入100ml乙酸乙酯和150ml水，充分攪拌后，靜置，分出有機層，水層再用60ml乙酸乙酯萃取1次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，減壓蒸餾除去溶劑，得白色泡狀固體。

往固體中加入50ml無水乙醇，加熱至50℃，攪拌打漿2h，接著降至15℃后抽濾，無水乙醇洗滌，40-50℃真空干燥1h，得白色粉末10.9g，收率90%，光學純度99.5%。

實施例2

(1)(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的s-聯(lián)萘酚磷酸酯鹽的制備；

將60.6g(200mmol,1.0eq)消旋體投入2l三口燒瓶中，加入450ml丙酮，室溫攪拌，固體未完全溶解。另取(s)-聯(lián)萘酚磷酸酯73.2g(210mmol,1.05eq)置于500ml單口瓶中，加入80ml二甲基亞砜，水浴45℃攪拌，溶液澄清，再將此溶液滴加到丙酮懸浮液中，約15分鐘加完，接著開始加熱回流，回流條件下溶液逐漸澄清，再有白色固體析出?；亓?h后降溫，抽濾，40ml丙酮洗滌，40-50℃真空干燥2h，得白色粉末45.6g，收率35%。

(2)(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的制備

將上步所得磷酸酯鹽45.6g(70mmol,1.0eq)加到2l三口瓶中，再加入150ml乙酸乙酯，10%碳酸鉀溶液145ml(含碳酸鉀14.5g,105mmol,1.5eq)，攪拌升溫至70℃，白色固體溶解，繼續(xù)反應1h，停止加熱，降溫至30-40℃，加入150ml乙酸乙酯和300ml水，充分攪拌后，靜置，分出有機層，水層再用80ml乙酸乙酯萃取1次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，減壓蒸餾除去溶劑，得白色泡狀固體。

往固體中加入100ml無水乙醇，加熱至50℃，攪拌打漿2h，接著降至10℃后抽濾，無水乙醇洗滌，40-50℃真空干燥2h，得白色粉末18.6g，收率88%，光學純度99.0%。

實施例3

(1)(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的s-聯(lián)萘酚磷酸酯鹽的制備；

將15.1g(50mmol,1.0eq)消旋體投入500ml三口瓶中，加入150ml乙酸乙酯，室溫攪拌。另取(s)-聯(lián)萘酚磷酸酯19.1g(55mmol,1.10eq)置于單口瓶中，加入20ml二甲基亞砜，水浴50℃攪拌，溶液澄清，再將此溶液滴加到乙酸乙酯懸浮液中，約5分鐘加完，接著開始加熱回流，回流條件下溶液逐漸澄清，再有白色固體析出?；亓?h后降溫，抽濾，10ml乙酸乙酯洗滌，40-50℃真空干燥3h，得白色粉末9.77g，收率30%。

(2)(s)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的制備

將上步所得磷酸酯鹽9.77g(15mmol,1.0eq)加到三口瓶中，再加入40ml乙酸乙酯，20%碳酸鈉溶液12ml(含碳酸鈉2.38g,22.5mmol,1.5eq)，攪拌升溫至80℃，白色固體溶解，繼續(xù)反應1h，停止加熱，降溫至20-30℃，加入30ml乙酸乙酯和40ml水，充分攪拌后，靜置，分出有機層，水層再用20ml乙酸乙酯萃取1次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，減壓蒸餾除去溶劑，得白色泡狀固體。

往固體中加入40ml異丙醇，加熱至65℃，攪拌打漿2h，接著降至15℃后抽濾，異丙醇洗滌，40-50℃真空干燥1h，得白色粉末3.95g，收率87%，光學純度99.3%。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應屬本發(fā)明的涵蓋范圍。