本發(fā)明涉及藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體地是提供一種環(huán)丙沙星分別與三種苯二甲酸異構(gòu)體(鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸)的藥物共晶體及制備方法。所述共晶對提高環(huán)丙沙星的溶解性、穩(wěn)定性等具有較好的效果，對喹諾酮類藥物領(lǐng)域的發(fā)展有一定的指導(dǎo)意義。

技術(shù)背景

氟喹諾酮(fluoroquinolones,fqs)是氟取代的喹諾酮化合物，屬化學(xué)合成抗菌藥，為20世紀70年代后期發(fā)展起來的第三代喹酮諾類藥物。因具有抗菌譜廣、抗菌作用強、易被人體吸收等優(yōu)點而成為目前臨床應(yīng)用最多的喹諾酮類藥物。但是大部分fqs都存在著一個共性問題——溶解度差，它們的藥用鹽被廣泛應(yīng)用于提高原料藥的溶解性，來改善它們的物理性質(zhì)，其中絕大多數(shù)是通過形成鹽酸鹽來實現(xiàn)的，而鹽酸鹽藥物的濫用也已成為業(yè)界詬病(c.c.sun,expertopinionondrugdelivery,2013,10,201-213)。

環(huán)丙沙星(cf)，分子式為c17h18fn3o3，白色結(jié)晶性粉末，是人工合成的一種氟喹諾酮類兩性離子廣譜抗菌藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療各種細菌感染，但是由于水溶性較差，目前工業(yè)上普遍采用的增大溶解度的方法是制成鹽酸鹽，但過量攝入鹽酸鹽會對人體造成不良影響，因此通過改變藥物的固態(tài)形式來提高環(huán)丙沙星的溶解性非常必要。

環(huán)丙沙星分子中,羧基、喹諾酮基團上的羰基與哌嗪基團上的氮原子可以形成氫鍵。羧酸與羰基氧可形成分子內(nèi)氫鍵，哌嗪基團的氮原子可作為氫鍵受體與api形成氫鍵，六元環(huán)中也存在著π-π共軛體系，因此環(huán)丙沙星成鍵類型主要是(o-h…o和n-h…o)，在選擇共晶試劑時也應(yīng)選擇具有羧基或酰基官能團的藥品。

本專利選擇鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸作為共晶試劑，和環(huán)丙沙星形成新型共晶體及其制備工藝，這樣可以改善藥物的穩(wěn)定性、溶解度等物理化學(xué)性質(zhì)、提高藥效和生物利用度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是公開一種新型環(huán)丙沙星藥物共晶體。本發(fā)明所選用原料藥環(huán)丙沙星作為藥物活性組分(activepharmaceuticalingredient,api)，分別以鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸為共晶體(cocrystalformers)，從而得到新型結(jié)構(gòu)的有機藥物共晶。該系列藥物共晶體穩(wěn)定性好，制作方法簡單易行，收率高，可重現(xiàn)性好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為達到上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明所述藥物共晶體的原料中，環(huán)丙沙星與鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸形成的藥物共晶體化學(xué)結(jié)構(gòu)分別如式a、b、c所示。

本發(fā)明的藥物共晶體可以采用如下工藝制備，該制備方法包括以下步驟：

將計量的環(huán)丙沙星和苯二甲酸溶于一定體積比的水和甲醇中(為促進環(huán)丙沙星的去質(zhì)子化，加入1ml0.1mol/l的naoh溶液)，混合并攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后即可得到環(huán)丙沙星苯二酸鹽無色晶體1-3。

作為對上述工藝的限定，本發(fā)明所述步驟中所述甲醇水溶液中甲醇和水的體積比為1:1～1:2；所述的環(huán)丙沙星和甲醇水溶液中水的質(zhì)量比為1:60～1:180。

采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明的有益效果是：

鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸幾乎不溶于水，但在甲醇中溶解度較大，環(huán)丙沙星與苯二甲酸形成共晶的制備方法為溶劑揮發(fā)法，本發(fā)明本發(fā)明采用溶劑揮發(fā)法合成了環(huán)丙沙星藥物共晶，所需的反應(yīng)設(shè)備簡單，操作簡單易行，可重現(xiàn)性好，且制備得到的共晶具有熱穩(wěn)定性好，產(chǎn)率高等優(yōu)點，有望工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是環(huán)丙沙星和鄰苯二甲酸共晶體的分子結(jié)構(gòu)圖；

圖2是環(huán)丙沙星和間苯二甲酸共晶體的分子結(jié)構(gòu)圖；

圖3是環(huán)丙沙星和對苯二甲酸共晶體的分子結(jié)構(gòu)圖；

具體實施方式

本發(fā)明將就以下實施例作進一步說明，但應(yīng)了解的是，這些實施例僅為例示說明之用，而不應(yīng)被解釋為本發(fā)明實施的限制。

1、環(huán)丙沙星和苯二甲酸共晶體的合成：

實施實例1

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于2ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸17mg(0.1mmol)溶于2ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。一周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：53％(25mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例2

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于4ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸17mg(0.1mmol)溶于4ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。兩周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：42％(20mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例3

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于6ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸17mg(0.1mmol)溶于6ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：36％(17mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例4

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于2ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸17mg(0.1mmol)溶于4ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：57％(27mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例5

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于4ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸17mg(0.1mmol)溶于8ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：42％(20mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例6

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于6ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸17mg(0.1mmol)溶于12ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：36％(17mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例7

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于2ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸33mg(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：92％(43mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例8

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)溶于4ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸33mg(0.2mmol)溶于4ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：71％(33mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例9

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)于6ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸33mg(0.2mmol)溶于6ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：63％(30mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例10

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)溶于2ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸33mg(0.2mmol)溶于4ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：62％(29mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例11

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)溶于4ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸33mg(0.2mmol)溶于8ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：57％(27mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

實施實例12

稱取33mg環(huán)丙沙星(0.1mmol)溶于6ml水中，將1ml0.1mol/l的naoh加入溶液中，稱取鄰苯二甲酸33mg(0.2mmol)溶于12ml甲醇中，兩者混合，攪拌15min，過濾，靜置。數(shù)周后有無色塊狀晶體生成。產(chǎn)率：36％(17mg,基于cf)。ft-ir(kbr壓片，cm^-1)：3443s,3054w,2918s,2849m,1728m,1504w,1458s,1340w,1257w,1201w,808s,751s,621s.

以上各實施實例中鄰苯二甲酸可被間苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿岬攘刻鎿Q，得到藥物共晶體的產(chǎn)率在40-90％之間。

2、共晶的結(jié)構(gòu)測定：

采用x射線單晶衍射進行晶體結(jié)構(gòu)表征，見表1。環(huán)丙沙星與鄰苯二甲酸共晶為一維鏈狀結(jié)構(gòu)，環(huán)丙沙星與間苯二甲酸、環(huán)丙沙星與對苯二甲酸共晶為二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。共晶中環(huán)丙沙星均形成的分子內(nèi)氫鍵，即s(6)型超分子合成子，環(huán)丙沙星與鄰苯二甲酸共晶中ccf也分別形成了分子內(nèi)氫鍵。環(huán)丙沙星與間苯二甲酸共晶中構(gòu)成了氫鍵給體數(shù)為4和6的兩種超分子合成子，環(huán)丙沙星與對苯二甲酸共晶中構(gòu)成三種超分子合成子，其氫鍵給體數(shù)為6和8。

3、環(huán)丙沙星和苯二甲酸共晶的溶解度測定：

在蒸餾水(ph＝6.4)中加入過量的樣品，溶液在25℃恒溫下使用磁力攪拌器以300rpm的速度持續(xù)攪拌。72小時后，過濾懸浮液，將得到的溶液逐級稀釋，并在它們各自的最大吸收波長λmax處測定其吸光度。環(huán)丙沙星及其共晶溶解度實驗表明，所有新形成的環(huán)丙沙星共晶的水溶性均有增加(見表2)，大于其在水中溶解度，主要由于酸性介質(zhì)中哌嗪基團的質(zhì)子化作用增加了其溶解度，因此ph對其溶解度也有影響。但是無論是在純水介質(zhì)還是在酸性介質(zhì)中，所有新形成的環(huán)丙沙星共晶的水溶性均有增加，說明由于氫鍵質(zhì)子的轉(zhuǎn)移使得環(huán)丙沙星中羧酸基團分子間氫鍵缺失，繼而提高了相應(yīng)共晶的溶解度。共晶溶解度增加的程度有所不同，其可能的原因為客體分子的種類不同而導(dǎo)致水溶性的差異，也印證了通過嘗試合適的共晶試劑可以提高環(huán)丙沙星共晶溶解度的方法。

以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進行多樣的變更以及修改。本項發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。

表1共晶化合物的晶體數(shù)據(jù)

^ar＝σ||fo|-|fc||/σ|fo|.

^brw＝[σ[w(fo²-fc²)²]/σw(fo²)²]^1/2.

^cgof＝{σ[w(fo²-fc²)²]/(n-p)}^1/2.

表2環(huán)丙沙星及其共晶體的水溶解度(mg/ml)(25±1℃)