本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種醋酸氟孕酮的合成方法。
背景技術(shù)：
醋酸氟孕酮，分子式為c21h29fo4，是一種孕烷類物質(zhì)。無氣味結(jié)晶。其藥理作用同黃體酮，但作用較強。其廣泛應(yīng)用于首要領(lǐng)域，獸醫(yī)臨床上用于綿羊、山羊的誘導(dǎo)發(fā)情或同期發(fā)情。
申請?zhí)枮閏n201410707307.5的中國專利公開了一種醋酸氟孕酮的制備方法，以化合物i即9α-oh-ad為起始原料，經(jīng)消除反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，縮酮保護反應(yīng)，酯化反應(yīng)，格式反應(yīng)，溴代環(huán)氧反應(yīng)和上氟反應(yīng)制得化合物viii(16α-醋酸酯-9-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮)即醋酸氟孕酮。
但是上述發(fā)明方法的合成路線較長，成本較高；且合成過程中反應(yīng)控制要求高，副反應(yīng)較多。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種醋酸氟孕酮的合成方法。本發(fā)明方法合成路線短，合成成本低，工藝可控性好，且制得的產(chǎn)品收率、純度較高。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：一種醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步驟：
(1)fpa-3的合成：
(2)fpa-4的合成：
(3)fpa-5的合成：
(4)fpa-6的合成：
本發(fā)明以較為易得、價格較為低廉的fpa-2為原料，經(jīng)過四步合成，得到醋酸氟孕酮，該合成路線的合成路線段，且成本較低；并且該工藝的可控性好，易于實際大規(guī)模工業(yè)化量產(chǎn)，制得的產(chǎn)品收率高，純度高。
作為優(yōu)選，所述步驟(1)中，以fpa-2按1g計，各原料投料比如下：
fpa-2，1g；
醋酸，9-11ml；
醋酐，1.8-2.2ml；
對甲苯磺酸，0.09-0.11g；
36-38wt％的濃鹽酸，0.24-0.26ml；
乙醇，11-13ml；
na2hco3，0.7-0.9g；
水(a)，1.8-2.2ml；
水(b)，27-33ml。
步驟(1)具體過程為：
投入fpa-2、醋酸、醋酐，通入氮氣保護，攪拌13-17min，升溫至35-45℃，投入對甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至45-55℃，期間反應(yīng)液逐漸澄清，呈棕褐色；恒溫攪拌50-70min，期間隨著反應(yīng)進行，顏色逐漸加深，然后取樣進行tlc分析；原料反應(yīng)完全后，再反應(yīng)25-35min，投入乙醇，緊接著投入濃鹽酸，升溫至回流，回流溫度小于85℃，恒溫攪拌，回流1.5-2.5h后，取樣進行tlc分析；反應(yīng)完全后，用nahco3調(diào)ph至5-6；加入水(a)，在60-70℃下濃縮至原反應(yīng)液體積的18-22％，回收溶劑，自然冷卻至室溫，將濃縮液加至預(yù)先冷至0±1℃的水溶液中，在0-2℃下恒溫攪拌1.5-2.5h，靜置1.5-2.5h，過濾，濾餅用0±1℃水洗至ph＝6-7，45-55℃干燥后制得fpa-3。
作為優(yōu)選，步驟(1)中，tcl分析時，所述展開劑為體積比為4-6∶1的苯和丙酮。
作為優(yōu)選，所述步驟(2)中，以fpa-3按1g計，各原料投料比如下：
fpa-3，1g，
丙酮，14-16ml；
水(a)，1.8-2.2ml；
水(b)，2.7-3.3ml；
水(c)，27-33ml；
70wt％的高氯酸，0.03-0.05ml；
5wt％的k2co3水溶液，18-22g；
na2so3，0.14-0.16g；
二溴海因(a)，0.18-0.22g；
二溴海因(b)，0.14-0.16g；
二溴海因(c)，0.07-0.08g；
二溴海因(d)，0-0.025g。
步驟(2)具體過程為：
投入丙酮和水(a)，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至8-12℃時，投入高氯酸，繼續(xù)降溫至4-6℃，投入fpa-3；繼續(xù)降溫至0±1℃，恒溫攪拌8-12min，反應(yīng)液呈類白色混濁；慢慢投入二溴海因(a)，于0±1℃恒溫反應(yīng)50-70min，反應(yīng)液黃色，大部分溶解，略帶混濁，接著投入二溴海因(b)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)50-70min，反應(yīng)液完全澄清，呈橙紅色，投入二溴海因(c)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)50-70min，反應(yīng)液由澄清轉(zhuǎn)為渾濁；取樣進行tlc分析，根據(jù)反應(yīng)情況決定是否補加二溴海因(d)，當(dāng)原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入由na2so3和水(b)組成，并預(yù)先冷卻至0±1℃的混合溶液，恒溫攪拌8-12min，用k2co3水溶液調(diào)ph＝6.5～7.0，0～2℃恒溫攪拌25-35min；攪拌結(jié)束后，在45-55℃下進行減壓蒸除丙酮，期間隨著濃縮，有類白色固體析出，當(dāng)丙酮蒸除完全后，攪拌下降溫至0～2℃，并向剩余反應(yīng)液中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(c)，加入完全后，于0～2℃攪拌50-70min，0～2℃靜置析晶1.5-2.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7。得淡黃色固體，并于40-50℃真空干燥，制得fpa-4。
作為優(yōu)選，步驟(2)中，tlc分析時，所述展開劑為體積比為1∶4-6∶1.5-2.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯。
作為優(yōu)選，所述步驟(3)中，以fpa-4按1g計，各原料投料比如下：
fpa-4，1g；
丙酮，27-33ml；
水(a)，18-22ml；
水(b)，27-33ml；
k2co3，1.4-1.6g；
冰醋酸，1.4-1.6ml。
步驟(3)具體過程為：
投入fpa-4和丙酮，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至0℃以下時，開始滴加由k2co3和水(a)組成的k2co3水溶液，整個滴加過程中保持反應(yīng)液溫度不高于3℃，用2-3h滴加完畢后，于0～2℃恒溫反應(yīng)2.5-3.5h，取樣進行tlc分析；當(dāng)原料反應(yīng)完全后，用冰醋酸中和反應(yīng)液至ph＝6.5～7.0，0～2℃恒溫攪拌25-35min；然后在45-55℃下減壓蒸除丙酮，隨著溶劑蒸除，有黃色固體析出；用3.5-4h使溶劑基本蒸除后，反應(yīng)液降溫至0±1℃，在攪拌下向其中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(b)，用25-35min滴加完畢，于0～2℃攪拌50-70min，0～2℃靜置析晶1.5-2.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7；得淡黃色固體，并于40-50℃干燥，制得fpa-5粗品。
作為優(yōu)選，步驟(3)中，tlc分析時，所述展開劑為體積比為2.5-3.5∶1的苯和丙酮。
作為優(yōu)選，步驟(3)中，所述fpa-5粗品還經(jīng)過精制處理：將所得fpa-5粗品用8-12ml甲醇和3-5ml二氯甲烷溶清，然后加入0.04-0.06g活性炭進行脫色，濃縮漸干后，制得fpa-5。
作為優(yōu)選，所述步驟(4)中，以fpa-5按1g計，各原料投料比如下：
fpa-5，1g；
hf/dmf溶液，hf占45～50％，10-14ml；
濃度在24％以上的氨水，27-33ml；
水(a)，27-33ml；
水(b)，45-55ml。
步驟(4)具體過程為：
投入hf/dmf溶液，攪拌，冷卻至-5～-10℃，然后慢慢投入fpa-5，期間保持溫度不超過-5℃，在-5℃以下恒溫反應(yīng)50-70min，此時反應(yīng)液呈橙紅色透明，取樣進行tlc分析，原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)瓶中滴加由氨水和水(a)混合配制而成并預(yù)先冷卻至0℃以下的氨水溶液，用于中和hf，整個滴加過程中保持體系溫度不超過5℃，調(diào)節(jié)ph＝6～6.5，于0-5℃攪拌15-25min，將反應(yīng)液加入到預(yù)先冷卻到0±1℃的水(b)中析晶，于0～2℃攪拌50-70min，0～2℃靜置析晶1.5-2.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7，得淡黃色固體，并于40-50℃干燥，制得fpa-6粗品；將所得fpa-6粗品用13-17ml甲醇和2-4ml的二氯甲烷回流溶解，再加入0.04-0.06g的活性炭脫色，過濾；在50℃下減壓濃縮至有大量類白色固體析出，用75-85％甲醇溶液代兩遍，每次甲醇用量為1.8-2.2ml；降溫至-5℃以下析晶10-14h，過濾，濾餅用0.8-1.2ml的-5℃以下的冰甲醇潤洗，得淡黃色產(chǎn)品，45-55℃干燥，制得成品。
作為優(yōu)選，步驟(4)中，所述展開劑為體積比為4-6∶1的苯和丙酮。
按上述的本發(fā)明各個步驟中工藝條件進行反應(yīng)，便可制得收率高、純度高的產(chǎn)品。
與現(xiàn)有技術(shù)對比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以較為易得、價格較為低廉的fpa-2為原料，經(jīng)過四步合成，得到醋酸氟孕酮，該合成路線的合成路線段，且成本較低；并且該工藝的可控性好，易于實際大規(guī)模工業(yè)化量產(chǎn)，制得的產(chǎn)品收率高，純度高。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述。
實施例1
一種醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步驟：
(1)fpa-3的合成：
步驟(1)中，以fpa-2按1g計，各原料投料比如下：
fpa-2，1g；
醋酸，10ml；
醋酐，2ml；
對甲苯磺酸，0.1g；
37wt％的濃鹽酸，0.25ml；
乙醇，12ml；
na2hco3，0.8g；
水(a)，2ml；
水(b)，30ml。
步驟(1)具體過程為：投入fpa-2、醋酸、醋酐，通入氮氣保護，攪拌15min，升溫至40℃，投入對甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至50℃，期間反應(yīng)液逐漸澄清，呈棕褐色；恒溫攪拌60min，期間隨著反應(yīng)進行，顏色逐漸加深，然后取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為5∶1的苯和丙酮，產(chǎn)品點在原料點上，且產(chǎn)品點上有一個較大的雜點)；原料反應(yīng)完全后，再反應(yīng)30min，投入乙醇，緊接著投入濃鹽酸，升溫至回流，回流溫度小于85℃，恒溫攪拌，回流2h后，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為5∶1的苯和丙酮，產(chǎn)物上雜質(zhì)斑點應(yīng)完全消失)；反應(yīng)完全后，用nahco3調(diào)ph至5-6；加入水(a)，在65℃下濃縮至原反應(yīng)液體積的20％，回收溶劑，自然冷卻至室溫，將濃縮液加至預(yù)先冷至0±1℃的水溶液中，在1℃下恒溫攪拌2h，靜置2h，過濾，濾餅用0±1℃水洗至ph＝6-7，50℃干燥后制得fpa-3。
本步驟產(chǎn)物，質(zhì)量收率：105％，hplc含量：96％。
(2)fpa-4的合成：
步驟(2)中，以fpa-3按1g計，各原料投料比如下：
fpa-3，1g，
丙酮，15ml；
水(a)，2ml；
水(b)，3ml；
水(c)，30ml；
70wt％的高氯酸，0.04ml；
5wt％的k2co3水溶液，20g；
na2so3，0.15g；
二溴海因(a)，0.2g；
二溴海因(b)，0.15g；
二溴海因(c)，0.075g；
二溴海因(d)，0-0.025g。
步驟(2)具體過程為：投入丙酮和水(a)，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至10℃時，投入高氯酸，繼續(xù)降溫至5℃，投入fpa-3；繼續(xù)降溫至0±1℃，恒溫攪拌10min，反應(yīng)液呈類白色混濁；慢慢投入二溴海因(a)，于0±1℃恒溫反應(yīng)60min，反應(yīng)液黃色，大部分溶解，略帶混濁，接著投入二溴海因(b)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)60min，反應(yīng)液完全澄清，呈橙紅色，投入二溴海因(c)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)60min，反應(yīng)液由澄清轉(zhuǎn)為渾濁；取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為1∶5∶2的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，產(chǎn)物點在原料點下方)，根據(jù)反應(yīng)情況決定是否補加二溴海因(d)，當(dāng)原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入由na2so3和水(b)組成，并預(yù)先冷卻至0±1℃的混合溶液，恒溫攪拌10min，用k2co3水溶液調(diào)ph＝6.5～7.0，1℃恒溫攪拌30min；攪拌結(jié)束后，在50℃下進行減壓蒸除丙酮，期間隨著濃縮，有類白色固體析出，當(dāng)丙酮蒸除完全后，攪拌下降溫至1℃，并向剩余反應(yīng)液中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(c)，加入完全后，于1℃攪拌60min，1℃靜置析晶2h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7。得淡黃色固體，并于45℃真空干燥，制得fpa-4。
本步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：120％，hplc含量：94.3％。
(3)fpa-5的合成：
步驟(3)中，以fpa-4按1g計，各原料投料比如下：
fpa-4，1g；
丙酮，30ml；
水(a)，20ml；
水(b)，30ml；
k2co3，1.5g；
冰醋酸，1.5ml。
步驟(3)具體過程為：投入fpa-4和丙酮，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至0℃以下時，開始滴加由k2co3和水(a)組成的k2co3水溶液，整個滴加過程中保持反應(yīng)液溫度不高于3℃，用2.5h滴加完畢后，于1℃恒溫反應(yīng)3h，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為3∶1的苯和丙酮)；當(dāng)原料反應(yīng)完全后，用冰醋酸中和反應(yīng)液至ph＝6.5～7.0，1℃恒溫攪拌30min；然后在50℃下減壓蒸除丙酮，隨著溶劑蒸除，有黃色固體析出；用3.75h使溶劑基本蒸除后，反應(yīng)液降溫至0±1℃，在攪拌下向其中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(b)，用30min滴加完畢，于1℃攪拌60min，1℃靜置析晶2h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7；得淡黃色固體，并于45℃干燥，制得fpa-5粗品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率(以pfa-3計)：97.2％，hplc含量：95.1％。
將所得fpa-5粗品用10ml甲醇和4ml二氯甲烷溶清，然后加入0.05g活性炭進行脫色，濃縮漸干后，制得fpa-5。
上述步驟產(chǎn)物收率：87.4％，含量：99.1％。
(4)fpa-6的合成：
步驟(4)中，以fpa-5按1g計，各原料投料比如下：
fpa-5，1g；
hf/dmf溶液，hf占48％，12ml；
濃度在24％以上的氨水，30ml；
水(a)，30ml；
水(b)，50ml。
步驟(4)具體過程為：投入hf/dmf溶液，攪拌，冷卻至-7℃，然后慢慢投入fpa-5，期間保持溫度不超過-5℃，在-5℃以下恒溫反應(yīng)60min，此時反應(yīng)液呈橙紅色透明，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為5∶1的苯和丙酮，產(chǎn)物點在原料點下方)，原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)瓶中滴加由氨水和水(a)混合配制而成并預(yù)先冷卻至0℃以下的氨水溶液，用于中和hf，整個滴加過程中保持體系溫度不超過5℃，調(diào)節(jié)ph＝6～6.5，于3℃攪拌20min，將反應(yīng)液加入到預(yù)先冷卻到0±1℃的水(b)中析晶，于1℃攪拌60min，1℃靜置析晶2h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7，得淡黃色固體，并于45℃干燥，制得fpa-6粗品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：101％，hplc含量：95.6％。
將所得fpa-6粗品用15ml甲醇和3ml的二氯甲烷回流溶解，再加入0.05g的活性炭脫色，過濾；在50℃下減壓濃縮至有大量類白色固體析出，用80％甲醇溶液代兩遍，每次甲醇用量為2ml；降溫至-5℃以下析晶12h，過濾，濾餅用1.0ml的-5℃以下的冰甲醇潤洗，得淡黃色產(chǎn)品，50℃干燥，制得成品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：90％、hplc含量：98.9％。
實施例2
一種醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步驟：
(1)fpa-3的合成：
步驟(1)中，以fpa-2按1g計，各原料投料比如下：
fpa-2，1g；
醋酸，9ml；
醋酐，1.8ml；
對甲苯磺酸，0.09g；
36wt％的濃鹽酸，0.24ml；
乙醇，11ml；
na2hco3，0.7g；
水(a)，1.8ml；
水(b)，27ml。
步驟(1)具體過程為：投入fpa-2、醋酸、醋酐，通入氮氣保護，攪拌13min，升溫至35℃，投入對甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至45℃，期間反應(yīng)液逐漸澄清，呈棕褐色；恒溫攪拌50min，期間隨著反應(yīng)進行，顏色逐漸加深，然后取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為4∶1的苯和丙酮，產(chǎn)品點在原料點上，且產(chǎn)品點上有一個較大的雜點)；原料反應(yīng)完全后，再反應(yīng)25min，投入乙醇，緊接著投入濃鹽酸，升溫至回流，回流溫度小于85℃，恒溫攪拌，回流1.5h后，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為4∶1的苯和丙酮，產(chǎn)物上雜質(zhì)斑點應(yīng)完全消失)；反應(yīng)完全后，用nahco3調(diào)ph至5-6；加入水(a)，在60℃下濃縮至原反應(yīng)液體積的18％，回收溶劑，自然冷卻至室溫，將濃縮液加至預(yù)先冷至0±1℃的水溶液中，在0℃下恒溫攪拌1.5h，靜置1.5h，過濾，濾餅用0±1℃水洗至ph＝6-7，45℃干燥后制得fpa-3。
本步驟產(chǎn)物，質(zhì)量收率：105％，hplc含量：94.7％。
(2)fpa-4的合成：
步驟(2)中，以fpa-3按1g計，各原料投料比如下：
fpa-3，1g，
丙酮，14ml；
水(a)，1.8ml；
水(b)，2.7ml；
水(c)，27ml；
70wt％的高氯酸，0.03ml；
5wt％的k2co3水溶液，18g；
na2so3，0.14g；
二溴海因(a)，0.18g；
二溴海因(b)，0.14g；
二溴海因(c)，0.07g；
二溴海因(d)，0-0.025g。
步驟(2)具體過程為：投入丙酮和水(a)，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至8℃時，投入高氯酸，繼續(xù)降溫至4-6℃，投入fpa-3；繼續(xù)降溫至0±1℃，恒溫攪拌8min，反應(yīng)液呈類白色混濁；慢慢投入二溴海因(a)，于0±1℃恒溫反應(yīng)50min，反應(yīng)液黃色，大部分溶解，略帶混濁，接著投入二溴海因(b)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)50min，反應(yīng)液完全澄清，呈橙紅色，投入二溴海因(c)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)50min，反應(yīng)液由澄清轉(zhuǎn)為渾濁；取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為1∶4∶1.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，產(chǎn)物點在原料點下方)，根據(jù)反應(yīng)情況決定是否補加二溴海因(d)，當(dāng)原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入由na2so3和水(b)組成，并預(yù)先冷卻至0±1℃的混合溶液，恒溫攪拌8min，用k2co3水溶液調(diào)ph＝6.5～7.0，0℃恒溫攪拌25min；攪拌結(jié)束后，在45℃下進行減壓蒸除丙酮，期間隨著濃縮，有類白色固體析出，當(dāng)丙酮蒸除完全后，攪拌下降溫至0℃，并向剩余反應(yīng)液中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(c)，加入完全后，于0℃攪拌50min，0～2℃靜置析晶1.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7。得淡黃色固體，并于40℃真空干燥，制得fpa-4。
本步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：121％，hplc含量：94.5％。
(3)fpa-5的合成：
步驟(3)中，以fpa-4按1g計，各原料投料比如下：
fpa-4，1g；
丙酮，27ml；
水(a)，18ml；
水(b)，27ml；
k2co3，1.4g；
冰醋酸，1.4ml。
步驟(3)具體過程為：投入fpa-4和丙酮，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至0℃以下時，開始滴加由k2co3和水(a)組成的k2co3水溶液，整個滴加過程中保持反應(yīng)液溫度不高于3℃，用2h滴加完畢后，于0℃恒溫反應(yīng)2.5h，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為2.5∶1的苯和丙酮)；當(dāng)原料反應(yīng)完全后，用冰醋酸中和反應(yīng)液至ph＝6.5～7.0，0℃恒溫攪拌25min；然后在45℃下減壓蒸除丙酮，隨著溶劑蒸除，有黃色固體析出；用3.5h使溶劑基本蒸除后，反應(yīng)液降溫至0±1℃，在攪拌下向其中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(b)，用25min滴加完畢，于0℃攪拌50min，0℃靜置析晶1.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7；得淡黃色固體，并于40℃干燥，制得fpa-5粗品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率(以pfa-3計)：97.8％，hplc含量：94.5％。
將所得fpa-5粗品用8ml甲醇和3ml二氯甲烷溶清，然后加入0.04g活性炭進行脫色，濃縮漸干后，制得fpa-5。
上述步驟產(chǎn)物收率：86％，含量：99.2％
(4)fpa-6的合成：
步驟(4)中，以fpa-5按1g計，各原料投料比如下：
fpa-5，1g；
hf/dmf溶液，hf占45％，10ml；
濃度在24％以上的氨水，27ml；
水(a)，27ml；
水(b)，45ml。
步驟(4)具體過程為：投入hf/dmf溶液，攪拌，冷卻至-5～℃，然后慢慢投入fpa-5，期間保持溫度不超過-5℃，在-5℃以下恒溫反應(yīng)50min，此時反應(yīng)液呈橙紅色透明，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為4∶1的苯和丙酮，產(chǎn)物點在原料點下方)，原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)瓶中滴加由氨水和水(a)混合配制而成并預(yù)先冷卻至0℃以下的氨水溶液，用于中和hf，整個滴加過程中保持體系溫度不超過5℃，調(diào)節(jié)ph＝6～6.5，于0℃攪拌15min，將反應(yīng)液加入到預(yù)先冷卻到0±1℃的水(b)中析晶，于0℃攪拌50-70min，0℃靜置析晶1.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7，得淡黃色固體，并于40℃干燥，制得fpa-6粗品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：101％，hplc含量：95.7％。
將所得fpa-6粗品用13ml甲醇和2ml的二氯甲烷回流溶解，再加入0.04g的活性炭脫色，過濾；在50℃下減壓濃縮至有大量類白色固體析出，用75％甲醇溶液代兩遍，每次甲醇用量為1.8ml；降溫至-5℃以下析晶10h，過濾，濾餅用0.8ml的-5℃以下的冰甲醇潤洗，得淡黃色產(chǎn)品，45℃干燥，制得成品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：88％、hplc含量：98.9％。
實施例3
一種醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步驟：
(1)fpa-3的合成：
步驟(1)中，以fpa-2按1g計，各原料投料比如下：
fpa-2，1g；
醋酸，11ml；
醋酐，2.2ml；
對甲苯磺酸，0.11g；
38wt％的濃鹽酸，0.26ml；
乙醇，13ml；
na2hco3，0.9g；
水(a)，2.2ml；
水(b)，33ml。
步驟(1)具體過程為：投入fpa-2、醋酸、醋酐，通入氮氣保護，攪拌17min，升溫至45℃，投入對甲苯磺酸，繼續(xù)升溫至55℃，期間反應(yīng)液逐漸澄清，呈棕褐色；恒溫攪拌70min，期間隨著反應(yīng)進行，顏色逐漸加深，然后取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為6∶1的苯和丙酮，產(chǎn)品點在原料點上，且產(chǎn)品點上有一個較大的雜點)；原料反應(yīng)完全后，再反應(yīng)35min，投入乙醇，緊接著投入濃鹽酸，升溫至回流，回流溫度小于85℃，恒溫攪拌，回流2.5h后，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為6∶1的苯和丙酮，產(chǎn)物上雜質(zhì)斑點應(yīng)完全消失)；反應(yīng)完全后，用nahco3調(diào)ph至5-6；加入水(a)，在70℃下濃縮至原反應(yīng)液體積的22％，回收溶劑，自然冷卻至室溫，將濃縮液加至預(yù)先冷至0±1℃的水溶液中，在2℃下恒溫攪拌2.5h，靜置2.5h，過濾，濾餅用0±1℃水洗至ph＝6-7，55℃干燥后制得fpa-3。
本步驟產(chǎn)物，質(zhì)量收率：105％，hplc含量：93.6％。
(2)fpa-4的合成：
步驟(2)中，以fpa-3按1g計，各原料投料比如下：
fpa-3，1g，
丙酮，16ml；
水(a)，2.2ml；
水(b)，3.3ml；
水(c)，33ml；
70wt％的高氯酸，0.05ml；
5wt％的k2co3水溶液，22g；
na2so3，0.16g；
二溴海因(a)，0.22g；
二溴海因(b)，0.16g；
二溴海因(c)，0.08g；
二溴海因(d)，0-0.025g。
步驟(2)具體過程為：投入丙酮和水(a)，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至12℃時，投入高氯酸，繼續(xù)降溫至6℃，投入fpa-3；繼續(xù)降溫至0±1℃，恒溫攪拌12min，反應(yīng)液呈類白色混濁；慢慢投入二溴海因(a)，于0±1℃恒溫反應(yīng)70min，反應(yīng)液黃色，大部分溶解，略帶混濁，接著投入二溴海因(b)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)70min，反應(yīng)液完全澄清，呈橙紅色，投入二溴海因(c)，于0±1℃繼續(xù)反應(yīng)70min，反應(yīng)液由澄清轉(zhuǎn)為渾濁；取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為1∶6∶2.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，產(chǎn)物點在原料點下方)，根據(jù)反應(yīng)情況決定是否補加二溴海因(d)，當(dāng)原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入由na2so3和水(b)組成，并預(yù)先冷卻至0±1℃的混合溶液，恒溫攪拌12min，用k2co3水溶液調(diào)ph＝6.5～7.0，2℃恒溫攪拌35min；攪拌結(jié)束后，在55℃下進行減壓蒸除丙酮，期間隨著濃縮，有類白色固體析出，當(dāng)丙酮蒸除完全后，攪拌下降溫至2℃，并向剩余反應(yīng)液中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(c)，加入完全后，于2℃攪拌70min，0～2℃靜置析晶2.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7。得淡黃色固體，并于50℃真空干燥，制得fpa-4。
本步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：121％，hplc含量：94.4％。
(3)fpa-5的合成：
步驟(3)中，以fpa-4按1g計，各原料投料比如下：
fpa-4，1g；
丙酮，33ml；
水(a)，22ml；
水(b)，33ml；
k2co3，1.6g；
冰醋酸，1.6ml。
步驟(3)具體過程為：投入fpa-4和丙酮，通入氮氣，攪拌；降溫，當(dāng)溫度降至0℃以下時，開始滴加由k2co3和水(a)組成的k2co3水溶液，整個滴加過程中保持反應(yīng)液溫度不高于3℃，用3h滴加完畢后，于2℃恒溫反應(yīng)3.5h，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為3.5∶1的苯和丙酮)；當(dāng)原料反應(yīng)完全后，用冰醋酸中和反應(yīng)液至ph＝6.5～7.0，2℃恒溫攪拌35min；然后在55℃下減壓蒸除丙酮，隨著溶劑蒸除，有黃色固體析出；用4h使溶劑基本蒸除后，反應(yīng)液降溫至0±1℃，在攪拌下向其中滴加預(yù)先冷至0±1℃的水(b)，用35min滴加完畢，于2℃攪拌70min，2℃靜置析晶2.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7；得淡黃色固體，并于50℃干燥，制得fpa-5粗品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率(以pfa-3計)：97.5％，hplc含量：94.6％。
將所得fpa-5粗品用12ml甲醇和5ml二氯甲烷溶清，然后加入0.06g活性炭進行脫色，濃縮漸干后，制得fpa-5。
上述步驟產(chǎn)物收率：85.3％，含量：99.3％。
(4)fpa-6的合成：
步驟(4)中，以fpa-5按1g計，各原料投料比如下：
fpa-5，1g；
hf/dmf溶液，hf占50％，14ml；
濃度在24％以上的氨水，33ml；
水(a)，33ml；
水(b)，55ml。
步驟(4)具體過程為：投入hf/dmf溶液，攪拌，冷卻至-10℃，然后慢慢投入fpa-5，期間保持溫度不超過-5℃，在-5℃以下恒溫反應(yīng)70min，此時反應(yīng)液呈橙紅色透明，取樣進行tlc分析(展開劑為體積比為6∶1的苯和丙酮，產(chǎn)物點在原料點下方)，原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)瓶中滴加由氨水和水(a)混合配制而成并預(yù)先冷卻至0℃以下的氨水溶液，用于中和hf，整個滴加過程中保持體系溫度不超過5℃，調(diào)節(jié)ph＝6～6.5，于5℃攪拌25min，將反應(yīng)液加入到預(yù)先冷卻到0±1℃的水(b)中析晶，于2℃攪拌70min，2℃靜置析晶2.5h，抽濾，濾餅用冰水洗滌至ph≈7，得淡黃色固體，并于50℃干燥，制得fpa-6粗品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：101％，hplc含量：95.6％。
將所得fpa-6粗品用17ml甲醇和4ml的二氯甲烷回流溶解，再加入0.06g的活性炭脫色，過濾；在50℃下減壓濃縮至有大量類白色固體析出，用85％甲醇溶液代兩遍，每次甲醇用量為2.2ml；降溫至-5℃以下析晶14h，過濾，濾餅用1.2ml的-5℃以下的冰甲醇潤洗，得淡黃色產(chǎn)品，5℃干燥，制得成品。
上述步驟產(chǎn)物質(zhì)量收率：89％，hplc含量：99.2％。
本發(fā)明中所用原料、設(shè)備，若無特別說明，均為本領(lǐng)域的常用原料、設(shè)備；本發(fā)明中所用方法，若無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何限制，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、變更以及等效變換，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍。