本發(fā)明涉及一種溴二氟甲硫氧基類化合物、中間體，及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
將氟原子以及氟烷基引入到藥物以及農(nóng)藥分子中可以有效地增加其代謝穩(wěn)定性，同時提高脂溶性，可以更好的滲透過細(xì)胞膜，提高藥效。其中三氟甲硫基是含氟官能團(tuán)中一類重要的基團(tuán)，它具有較強(qiáng)的電負(fù)性以及較好的脂溶性，所以將三氟甲硫基引入到有機(jī)小分子中能夠產(chǎn)生非常重要的作用?；谝陨显?，三氟甲硫基取代基在農(nóng)藥和醫(yī)藥分子中具有廣泛應(yīng)用。
而與三氟甲硫基類似的基團(tuán)溴二氟甲硫基報道較少，將其中一個氟原子被溴取代，改變了該基團(tuán)的理化性質(zhì)，在藥物分子中引入該基團(tuán)很有可能引入到醫(yī)藥或者農(nóng)藥分子中，很有可能對藥效有所改觀。此外，溴二氟甲硫基是一個很好引入18f標(biāo)記的基團(tuán)，采用氟鹵交換的方法可以在溫和的條件下實現(xiàn)。(angew.chem.int.ed.2015,54,9991–9995)因此，如何在分子中引入溴二氟甲硫基逐漸受到關(guān)注，現(xiàn)有的方法僅有間接的方法，通過硫醇與cbr2f2在強(qiáng)堿的條件下得到溴二氟甲硫基的產(chǎn)物。(angew.chem.int.ed.2015,54,9991–9995)
通過該方法引入溴二氟甲硫基存在許多缺點(diǎn)：第一，必須首先在分子內(nèi)引入硫醇，但在分子中引入硫醇并不容易；第二，該反應(yīng)需要在強(qiáng)堿的條件下，且需要在非常低的溫度下進(jìn)行，條件苛刻，難以控制；第三，底物兼容性差，而且普遍產(chǎn)率較低。目前只有通過以上間接的方法向分子內(nèi)引入溴二氟甲硫基，如何直接在分子中(特別是芳環(huán)上)引入溴二氟甲硫基是一個急需解決的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中引入溴二氟甲硫基的方法存在的僅能通過間接法引入，條件苛刻、底物兼容性差、收率低等缺陷，而提供了一種溴二氟甲硫氧基類化合物i和中間體、制備方法及應(yīng)用。應(yīng)用本發(fā)明的溴二氟甲硫氧取代的化合物i，可以直接在芳烴或雜芳烴上引入溴二氟甲硫基結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明提供了一種化合物i，其結(jié)構(gòu)如下所示，
其中，r1、r2和r3各自獨(dú)立地為h、c1～c4的烷基、c6～c10的芳基，且r1、r2和r3中至少兩個不同時為h；或所述的r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環(huán)烷烴；或所述的r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環(huán)烷烴，并與苯環(huán)形成并環(huán)。
所述的c1～c4的烷基優(yōu)選甲基、乙基、丙基或丁基。
所述的c6～c10的芳基優(yōu)選苯基。
當(dāng)r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環(huán)烷烴時，所述的c3～c6的環(huán)烷烴優(yōu)選為環(huán)丁烷或環(huán)戊烷。
當(dāng)r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環(huán)烷烴，并與苯環(huán)形成并環(huán)時，所述的并環(huán)優(yōu)選為2,3-二氫-1h-茚。
所述的化合物i優(yōu)選化合物i-1或化合物i-2，
本發(fā)明提供了一種所述的化合物i的制備方法，其包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，將化合物ii、cl2和化合物iii進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的化合物i即可，
其中，化合物iii和化合物i中r1、r2和r3的定義同上。
所述的化合物i的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)的，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，本發(fā)明中特別優(yōu)選乙腈，二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選三氯甲烷。
所述的化合物i的制備方法中，所述的化合物ii與所述的cl2的投料量摩爾比可為1:0.5～1:2，優(yōu)選為1:1。
所述的化合物i的制備方法中，所述的cl2與所述的有機(jī)溶劑的摩爾體積比為本領(lǐng)域常規(guī)的，例如0.1mol/l～10mol/l，本發(fā)明中特別優(yōu)選為0.5mol/l～3mol/l，更優(yōu)選為1mol/l。
所述的cl2可為液氯或氯氣，較佳地為所述的有機(jī)溶劑的cl2溶液。
所述的化合物i的制備方法中，所述的化合物ii與所述的化合物iii的投料量摩爾比可為1:1～1:5，優(yōu)選為1:2。
所述的化合物i的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)溫度，本發(fā)明中特別優(yōu)選-70℃～0℃，進(jìn)一步優(yōu)選-30℃～-10℃。
所述的化合物i的制備方法中，較佳地包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，將所述的化合物ii和所述的cl2反應(yīng)后，再與所述的化合物iii進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的化合物i即可。
所述的反應(yīng)較佳的在惰性體系下反應(yīng)，例如ar或n2。
所述的反應(yīng)較佳的在無水條件下進(jìn)行，所述的無水以本領(lǐng)域常規(guī)的，不影響反應(yīng)即可。
所述的化合物i的制備方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以原料消失或不再反應(yīng)為反應(yīng)的終點(diǎn)。
所述的化合物i的制備方法中，還可包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，濃縮、柱色譜分離得到所述的化合物i即可。所述的柱色譜分離的操作可以按照本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法和條件。
本發(fā)明提供了一種化合物ii，其結(jié)構(gòu)如下所示，
本發(fā)明還提供了一種化合物ii的制備方法，其包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，將芐基硫醇與nah的混合體系，與cf2br2進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的化合物ii即可，
所述化合物ii的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)的，以不影響反應(yīng)即可，例如n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃和/或二甲基甲酰胺。
所述化合物ii的制備方法中，所述的芐基硫醇與所述的nah投料摩爾比可為1:1～1:2，優(yōu)選為1:1.5。
所述化合物ii的制備方法中，所述的芐基硫醇與所述的cf2br2投料摩爾比可為1:1.5～1:5，優(yōu)選為1:2。
所述化合物ii的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的芐基硫醇的體積摩爾比優(yōu)選為0.1ml/mmol～100ml/mmol，進(jìn)一步優(yōu)選1ml/mmol～5ml/mmol。
所述化合物ii的制備方法中，較佳的在惰性體系下反應(yīng)，例如ar、n2。
所述化合物ii的制備方法中，較佳的在無水條件下進(jìn)行，所述的無水以本領(lǐng)域常規(guī)的，不影響反應(yīng)即可。
所述化合物ii的制備方法中，優(yōu)選包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，在-20℃～30℃，將所述的芐基硫醇與所述的nah混合后，再在-78℃～-30℃，與所述的cf2br2進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的化合物ii即可。
所述化合物ii的制備方法中，更優(yōu)選包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，在0～20℃，將所述的芐基硫醇與所述的nah混合后，形成的混合物在室溫保持10～60分鐘，再在-78℃～-50℃，與所述的cf2br2進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的化合物ii即可。
所述化合物ii的制備方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以原料消失或不再反應(yīng)為反應(yīng)的終點(diǎn)；本發(fā)明中特別優(yōu)選為反應(yīng)24小時。
所述化合物ii的制備方法中，還可包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，萃取、柱色譜分離得到所述的化合物ii即可。所述的柱色譜分離的操作可以按照本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法和條件。
本發(fā)明還提供了一種化合物v的制備方法，其包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，在叔丁醇堿金屬化物、鹵化亞銅與雙齒膦配體形成的絡(luò)合物作用下，將化合物iv和所述的化合物i進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到所述的化合物v即可，
其中，所述的化合物i中r1、r2和r3的定義同上；
所述的a環(huán)為c6～c10的芳烴或c2～c12雜芳烴；
所述的c6～c10的芳烴可為單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)；
所述的c2～c12的雜芳烴可為單環(huán)或者多環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)并且含有1-4個選自o、n、和s的雜原子；
當(dāng)所述的芳烴或者雜芳烴不為單環(huán)時，化合物v中a環(huán)與溴二氟甲硫基取代基或化合物iv中a環(huán)與硼酸頻哪醇酯取代基的連接，是通過其中的芳香環(huán)進(jìn)行的；
r’選自取代或未取代的c1～c6的烷基、取代或未取代的c1～c4的烯基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、取代或未取代的c1～c4的烷基羰基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基羰基、取代或未取代的“雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-3個的c2～c5的雜環(huán)基”、取代或未取代的c6～c10的芳基、甲醛基、氰基、硝基、鹵素、氨基和氧代基中的一個或多個；所述的取代可為c1～c4的烷基、c1～c4的烷氧基羰基、c6的芳基和c2～c5的雜芳基中的一個或多個。
所述的n＝0～(a環(huán)最大開放化合價總數(shù)-1)；所述的a環(huán)最大開放化合價總數(shù)等于a環(huán)帶有取代基的最大數(shù)目。
所述的溴二氟甲硫基取代基，替代化合物iv中硼酸頻哪醇酯取代基，即為化合物v。
所述的c6～c10的芳烴優(yōu)選苯、萘或聯(lián)苯。
所述的c2～c12的雜芳烴包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、喹喔啉、吡唑、吲哚、呋喃、噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并呋喃、2,2'-二苯并呋喃(氧芴)、苯并吡喃、喹啉、異喹啉、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、四氫喹啉、2h-色烯、2-苯并噁唑、以及包括任何含氮雜芳基的n-氧化物。
所述的r’優(yōu)選甲基、環(huán)丙基、正已基、乙烯基、苯基、芐基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、芐氧基、醛基、乙酰基、甲氧基羰基、叔丁氧羰基、嗎啉基、n-叔丁氧羰基-n-甲基胺基、硝基、氟、氯、溴、碘、氰基或氧代基。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的鹵化亞銅可為本領(lǐng)域熟知的氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的一種或多種，優(yōu)選為溴化亞銅和/或氯化亞銅。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的雙齒膦配體可為本領(lǐng)域熟知的，含有2個配位原子磷的配體；本發(fā)明中特別優(yōu)選1,2-雙(二苯膦)乙烷(dppe)、1,4-雙(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,2-雙(二苯基膦基)苯(dppbz)、(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘(binap)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選1,2-雙(二苯膦)乙烷(dppe)。
所述的鹵化亞銅與雙齒膦配體形成的絡(luò)合物優(yōu)選氯化亞銅與1,2-雙(二苯膦)乙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷或(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘形成的絡(luò)合物，溴化亞銅與1,2-雙(二苯基膦基)苯或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽形成的絡(luò)合物。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的叔丁醇堿金屬化物可為本領(lǐng)域熟知的，本發(fā)明中特別優(yōu)選叔丁醇鈉和或叔丁醇鉀。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的，以不影響反應(yīng)即可，本發(fā)明中特別優(yōu)選二甲醚(dme)、二乙二醇二乙醚(diglyme)、二氧六環(huán)(dioxane)和甲苯中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選甲苯。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的化合物i與所述的化合物iv的投料摩爾比可為1:1～2:1，優(yōu)選為1.2:1。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的鹵化亞銅與雙齒膦配體形成的絡(luò)合物與所述的化合物iv的投料摩爾比可為1:20～1:1，優(yōu)選為1:20～1:5，進(jìn)一步優(yōu)選1:10。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的叔丁醇堿金屬化物與所述的化合物iv的投料摩爾比可為1:20～1:1，優(yōu)選為1:5～1:2，進(jìn)一步優(yōu)選3:10。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的有機(jī)溶劑的用量可不做限定，以不影響反應(yīng)，即可；本發(fā)明中特別優(yōu)選所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物iv的體積摩爾比為0.1ml/mmol～100ml/mmol，進(jìn)一步優(yōu)選1ml/mmol～5ml/mmol。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～150℃，本發(fā)明中特別優(yōu)選20℃～80℃，進(jìn)一步優(yōu)選50℃。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，較佳的在無水無氧條件下進(jìn)行，所述的無水無氧以本領(lǐng)域常規(guī)的，不影響反應(yīng)即可，例如在封管條件下進(jìn)行。
所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以原料消失或不再反應(yīng)為反應(yīng)的終點(diǎn)。
本發(fā)明中，除非另有說明，在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語具有下述含義：
術(shù)語“芳基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時)是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中可高達(dá)7個原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)?？梢岳斫?，在芳基取代基是二環(huán)取代基，且其中一個環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過芳環(huán)進(jìn)行的。
術(shù)語“芳雜基”或“雜芳基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時)表示各環(huán)中可高達(dá)7個原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)并且含有1-4個選自o、n、和s的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉?！半s芳基”還應(yīng)當(dāng)理解為包括任何含氮雜芳基的n-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環(huán)或者通過在環(huán)上的雜原子進(jìn)行。
術(shù)語“鹵素”包括f、cl、br、i。
術(shù)語“氧代”是指將-ch2-替換為
術(shù)語“室溫”在本領(lǐng)域內(nèi)是指在10～30℃。
在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供了一種所述的溴二氟甲硫氧基類化合物i和中間體、制備方法及其應(yīng)用。使用本發(fā)明的溴二氟甲硫氧基類化合物i，與硼酸頻哪醇酯取代的芳烴或雜芳烴化合物iv進(jìn)行反應(yīng)，能實現(xiàn)芳烴以及雜芳烴化合物上直接引入溴二氟甲硫基，制得所述的含溴二氟甲硫基的化合物v，且具有安全簡便、收率高、底物兼容性好等優(yōu)點(diǎn)。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例1：溴二氟甲硫氧基類化合物i-1的合成
芐基溴二氟硫醚ii的合成
在500ml三口瓶中，在ar條件下，加入nah(150mmol,6.0g(60wt％),1.5equiv)，再加入無水thf200ml以及dmf20ml，冷卻至0℃，向體系中滴加芐基硫醇(100mmol,11.6ml,1.0equiv)，恢復(fù)室溫攪拌30min，將體系冷卻至-78℃，加入cf2br2(200mmol,28ml,2.0equiv)，繼續(xù)攪拌24h。反應(yīng)結(jié)束后，加入少量水，用乙醚萃取三次，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到化合物ii，無色液體9.0g，收率36％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.29(m,5h),4.16(s,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.08(s,2f).
化合物iii-1的合成
在250ml的三口瓶中，加入2-苯異丙醇(90.0mmol,12.2g,1.0equiv)，抽換氣三次，加入超干的乙醚50ml，冷卻到-78℃攪拌。該溫度下慢慢滴入正丁基鋰(2.5m,40ml,1.1equiv)，滴加完畢后，-78℃下反應(yīng)0.5h，再恢復(fù)到室溫反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，把上層清液吸走，加入超干乙醚洗滌，靜置，再吸走上層清液，重復(fù)兩次，抽干，得化合物iii-1，白色固體10.5g，收率82％。
溴二氟甲硫氧基類化合物i-1的合成
在50ml蛋形瓶中，加入芐基溴二氟硫醚(6.0mmol,1.5g,1.0equiv)，再加入cl2的chcl3溶液(1m,6ml,1.0equiv)，室溫攪拌半小時，加入鋰鹽iii-1(12mmol,1.7g,2.0equiv)，室溫繼續(xù)攪拌15min。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到化合物i-1，無色液體1.3g，收率73％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.31(m,5h),1.72(s,6h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-33.16(s,2f).
溴二氟甲硫基取代的化合物v的制備
實施例2～20
a反應(yīng)條件：a(28.0mg，0.1mmol)，i-1(29.6mg，0.1mmol)，vi和vii，反應(yīng)2小時。b收率，通過反應(yīng)體系中粗品的19fnmr分析得到(以三氟甲苯為內(nèi)標(biāo))。c1.2當(dāng)量的i-1。
實施例21
在手套箱中，將dppecucl(25mg，10mol％)和naotbu(15mg，30mol％)加入到封管中，隨后加入2-(6-甲氧萘環(huán)-2-基)硼酸頻哪醇酯(0.5mmol，1.0equiv，142mg)以及化合物i-1(0.6mmol，1.2equiv，178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到白色固體157mg，收率99％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-6-甲氧基-2-萘硫醚((bromodifluoromethyl)(6-methoxynaphthalen-2-yl)sulfane)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.12(s，1h)，7.79–7.65(m,2h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.22(d,j＝9.0hz,1h),7.14(s,1h),3.94(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.14(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.22,136.96,135.55,132.59,129.83,128.78,127.79,121.42,119.89,119.68(t,j＝338.6hz),105.57,55.33ppm.
實施例22
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-溴苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,141mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到白色固體147mg，收率93％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-4-溴苯硫醚((bromodifluoromethyl)(4-bromophenyl)sulfane)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.5hz,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.51(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ137.76,132.77,126.27,126.15,118.65(t,j＝338.6hz)ppm.
實施例23
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-氰苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,115mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色固體118mg，收率90％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-4-氰基苯硫醚(4-((bromodifluoromethyl)thio)benzonitrile)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.3hz,2h),7.72(d,j＝8.4hz,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.91(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ136.10,133.01,132.92,117.97(t,j＝339.0hz),117.67,114.82ppm.
實施例24
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入3-甲氧羰基苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,131mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體140mg，收率94％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-3-甲氧羰基苯硫醚(methyl3-((bromodifluoromethyl)thio)benzoate)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),7.84(d,j＝7.3hz,1h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),3.94(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.25(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.75,140.46,137.29,132.10,131.61,129.55127.75,118.76(t,j＝338.7hz),52.49ppm.
實施例25
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入叔丁基(4-硼酸頻哪醇酯-苯基)(甲基)氨基甲酸酯(0.5mmol,1.0equiv,166mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到白色固體181mg，收率98％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
叔丁基(4-溴二氟硫甲基-苯基)(甲基)氨基甲酸酯(tert-butyl(4-((bromodifluoromethyl)thio)phenyl)(methyl)carbamate)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.33(d,j＝8.3hz,2h),3.28(s,3h),1.47(s,9h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.45(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.07,146.41,136.63,125.46,122.67,119.24(t,j＝338.6hz),81.06,36.81,28.21ppm.
實施例26
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-硝基苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,125mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色固體95mg，收率67％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-4-硝基苯硫醚((bromodifluoromethyl)(4-nitrophenyl)sulfane)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝8.6hz,2h),7.83(d,j＝8.5hz,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.87(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ149.13,136.19,134.89,124.27,117.74(t,j＝339.0hz)ppm.
實施例27
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入6-(硼酸頻哪醇酯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環(huán)(0.5mmol,1.0equiv,131mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體125mg，收率84％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
6-(溴二氟甲硫基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環(huán)(6-((bromodifluoromethyl)thio)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(s,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),4.28–4.27(m,4h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.90(s,2f).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.38,143.73,130.06,125.46,119.60(t,j＝338.5hz),118.39,118.07,64.40,64.04ppm.
實施例28
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-(4-((硼酸頻哪醇酯基)苯基)嗎啉(0.5mmol,1.0equiv,145mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到白色固體137mg，收率85％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
4-(4-((溴二氟甲硫基)苯基)嗎啉(4-(4-((bromodifluoromethyl)thio)phenyl)morpholine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.6hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),4.86–3.84(m,4h),3.25–3.23(m,4h).；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-23.08(s,2f).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.88,137.91,120.12(t,j＝338.4hz),115.43,114.95,66.57,47.78ppm.
實施例29:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入1-芐基-4-(硼酸頻哪醇酯基)-1h-吡唑(0.5mmol,1.0equiv,142mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體143mg，收率90％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
1-芐基-4-(溴二氟甲硫基)-1h-吡唑：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(s,1h),7.61(s,1h),7.38–7.33(m,3h),7.22(d,j＝6.7hz,2h),5.30(s,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-24.35(s,2f).
實施例30:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入3-(硼酸頻哪醇酯基)-2-甲氧基吡啶(0.5mmol,1.0equiv,118mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體112mg，收率83％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
3-(溴二氟甲硫基)-2-甲氧基吡啶(3-((bromodifluoromethyl)thio)-2-methoxypyridine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝2.9hz,1h),7.89(d,j＝7.3hz,1h),6.95–6.92(m,1h),4.01(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.89(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.82,150.09,147.17,118.70(t,j＝340.0hz),117.40,110.69,54.36ppm.
實施例31:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-(硼酸頻哪醇酯基)-3,5-二甲基異惡唑(0.5mmol,1.0equiv,112mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體96mg，收率75％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
4-(溴二氟甲硫基)-3,5-二甲基異惡唑(4-((bromodifluoromethyl)thio)-3,5-dimethylisoxazole)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.52(s,3h),2.32(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-23.55(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.37,162.19,119.07(t,j＝339.7hz),101.23,11.81,10.11ppm.
實施例32:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入2-(硼酸頻哪醇酯基)苯并噻吩(0.5mmol,1.0equiv,130mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體96mg，收率75％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
2-(溴二氟甲硫基)苯并噻吩(2-((bromodifluoromethyl)thio)benzo[b]thiophene)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(t,j＝7.5hz,2h),7.69(s,1h),7.47–7.40(m,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-23.61(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.05,138.89,136.28,126.33,125.82,124.99,124.65,122.18,118.47(t,j＝341.1hz)ppm.
實施例33:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入2-(硼酸頻哪醇酯基)苯并呋喃(0.5mmol,1.0equiv,122mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到白色固體121mg，收率87％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
2-(溴二氟甲硫基)苯并呋喃(2-((bromodifluoromethyl)thio)benzofuran)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,1h),7.33–7.30(m,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.21(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.36,141.46,127.55,126.85,123.53,121.79,119.85,117.73(t,j＝342.0hz),111.86ppm.
實施例34:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入5-(硼酸頻哪醇酯基)異喹啉(0.5mmol,1.0equiv,128mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體93mg，收率64％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
5-(溴二氟甲硫基)異喹啉(5-((bromodifluoromethyl)thio)isoquinoline)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),8.69(d,j＝5.9hz,1h),8.27(d,j＝5.7hz,1h),8.16(d,j＝7.6hz,2h),7.66(t,j＝7.7hz,1h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.78(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.83,144.84,141.75,138.10,131.98,129.22,127.02,123.86,118.64(t,j＝340.0hz),118.27ppm.
實施例35:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-(5-(硼酸頻哪醇酯基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.5mmol,1.0equiv,146mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到白色固體143mg，收率88％。純度經(jīng)氫譜鑒定大于95％。
4-(5-(溴二氟甲硫基)嘧啶-2-基)嗎啉(4-(5-((bromodifluoromethyl)thio)pyrimidin-2-yl)morpholine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,2h),3.89–3.87(m,4h),3.77–3.75(m,4h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-24.34(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.38,161.28,119.25(t,j＝339.0hz),108.90,66.66,44.27ppm.
實施例36：溴二氟甲硫氧基類化合物i-2的合成
化合物iii-2的合成
在250ml的三口瓶中，加入2,3-dihydro-1h-inden-2-ol(25.0mmol,3.35g,1.0equiv)，抽換氣三次，加入超干的乙醚10ml，冷卻到-78℃攪拌。該溫度下慢慢滴入正丁基鋰(2.5m,10ml,1.0equiv)，滴加完畢后，-78℃下反應(yīng)0.5h，再恢復(fù)到室溫反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，把上層清液吸走，加入超干乙醚洗滌，靜置，再吸走上層清液，重復(fù)兩次，抽干，得化合物iii-2，白色固體3.18g，收率91％。
溴二氟甲硫氧基類化合物i-2的合成
在50ml蛋形瓶中，加入芐基溴二氟硫醚(6.0mmol,1.5g,1.0equiv)，再加入cl2的chcl3溶液(1m,6ml,1.0equiv)，攪拌半小時，加入鋰鹽iii-2(12mmol,1.68g,2.0equiv)，繼續(xù)攪拌15min。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析，得到化合物i-2，無色液體0.55g，收率31％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.17(m,5h),4.89–4.16(m,1h),3.31–3.25(m,2h),3.20–3.15(m,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-34.78(s,2f).
實施例37～53，采用硼酸頻哪醇酯基底物、化合物i-1，及與實施例20相同方法，制備的到相應(yīng)的溴二氟甲硫基取代的化合物。