本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種嗎替麥考酚酯的制備方法。

背景技術(shù)：

嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil，mpm)是由瑞士羅氏(roche)公司研發(fā)的一種新型免疫抑制劑，于1995年首次在美國(guó)上市，商品名為驍悉，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolicacid，mpa)。

它主要用于腎臟、心臟移植后器官排斥的預(yù)防。其作用機(jī)制是選擇性抑制與排斥反應(yīng)有關(guān)的t淋巴細(xì)胞和b淋巴細(xì)胞，并且有抑制動(dòng)脈平滑肌增生的作用，后者是目前其它免疫抑制劑所沒(méi)有的。歸納它的作用機(jī)制有如下幾個(gè)特異性：(1)選擇性抑制淋巴細(xì)胞鳥(niǎo)嘌呤經(jīng)典合成途徑，對(duì)非淋巴細(xì)胞和器官無(wú)毒性作用；(2)直接抑制b淋巴細(xì)胞增殖；(3)高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

嗎替麥考酚酯結(jié)構(gòu)式

目前文獻(xiàn)報(bào)道嗎替麥考酚酯的合成工藝主要有以下幾種：

專(zhuān)利wo02100855、us5247083等采用直接酯化法，即麥考酚酸在甲苯、二甲苯、丁醚等高沸點(diǎn)溶劑中與嗎啉乙醇在回流狀態(tài)下直接酯化生成粗品，然后經(jīng)一系列后處理得成品，此法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)（通常需60-120h），產(chǎn)物顏色深，需要脫色處理。

直接酯化法制備嗎替麥考酚酯

專(zhuān)利wo2000034503、wo2006024582利用生物酶催化合成嗎替麥考酚酯，缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、收率較低、有大量反應(yīng)原料殘留；專(zhuān)利us4753935采用間接酯化法，即用麥考酚酸與酰氯反應(yīng)生成麥考酚酰氯后，再與嗎啉乙醇縮合生成產(chǎn)品，此法缺點(diǎn)在于需要兩步合成步驟，酰氯及產(chǎn)生的酸性氣體會(huì)對(duì)設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，“三廢”難處理，反應(yīng)生成的雜質(zhì)較多。

間接酯化法制備嗎替麥考酚酯

光延反應(yīng)（mitsunobu反應(yīng)）是由日本化學(xué)家光延旺洋（mitsunobu,o）等人于1967年發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)能將醇通過(guò)與三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯（dead）反應(yīng)轉(zhuǎn)化為多種化合物，如酯，胺等。此反應(yīng)的特點(diǎn)是條件溫和，產(chǎn)率高并帶有構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。

光延反應(yīng)方程式

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，首次采用光延反應(yīng)（mitsunobu反應(yīng)）來(lái)制備嗎替麥考酚酯，該方法反應(yīng)條件溫和，不需要長(zhǎng)時(shí)間加熱回流，也避免酸性氣體產(chǎn)生，對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕，工藝簡(jiǎn)便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種嗎替麥考酚酯的制備方法：麥考酚酸與嗎啉乙醇，在三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯（diad）作用下，經(jīng)光延反應(yīng)（mitsunobu反應(yīng)）制備嗎替麥考酚酯。包括以下步驟：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三苯基膦、嗎啉乙醇溶于反應(yīng)溶劑，控制反應(yīng)體系溫度下依次加入diad溶液、麥考酚酸溶液，攪拌至反應(yīng)結(jié)束；

(2)步驟(1)所得反應(yīng)液經(jīng)水洗，萃取，濃縮后得到粗品，加入醇類(lèi)溶劑重結(jié)晶一次，即可得到嗎替麥考酚酯。

反應(yīng)式如下所示：

步驟(1)中所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷、乙酸乙酯。

步驟(1)中所述各物料的摩爾比為：?jiǎn)徇掖?麥考酚酸:三苯基膦:偶氮二甲酸二異丙酯（diad）=1.0:(1.0~2.5):(1.0~3.0):(1.0~3.0)，優(yōu)選為1.0:1.05:1.25:1.40。

步驟(1)中，加入diad溶液、麥考酚酸溶液時(shí)控制反應(yīng)體系溫度為0℃到10℃。優(yōu)選為5℃。

步驟(1)中，偶氮二甲酸二異丙酯（diad）可由其類(lèi)似物偶氮二甲酸二乙酯（dead）、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苯酯替代，優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯。

步驟(1)中，三苯基膦可由其類(lèi)似物二苯基甲基膦、三丁基膦替代，優(yōu)選為三苯基膦。

步驟(2)中，重結(jié)晶用醇類(lèi)溶劑為無(wú)水乙醇、95%乙醇、異丙醇、甲醇，優(yōu)選為無(wú)水乙醇。

步驟(2)中，重結(jié)晶時(shí)的析晶溫度為0-20℃，優(yōu)選為10℃。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備嗎替麥考酚酯的新方法，首次采用光延反應(yīng)（mitsunobu反應(yīng)）來(lái)制備嗎替麥考酚酯，該方法反應(yīng)條件溫和，不需要長(zhǎng)時(shí)間加熱回流，避免酸性氣體產(chǎn)生，對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕，工藝簡(jiǎn)便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

實(shí)施例1

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，ph3p（32.8g，125mmol，1.25eq）、嗎啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷卻至0℃，控制溫度不超過(guò)5℃，在20-30min內(nèi)加入diad（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加畢，黃色溶液繼續(xù)攪拌10min。再于0~5℃下加入麥考酚酸（33.6g，105mmol，1.05eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加畢，于室溫下攪拌4h。將反應(yīng)液倒入200ml水中，攪拌5min，分液，有機(jī)相用120ml的1n鹽酸溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用50ml乙酸乙酯洗一次，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至8，有較多白色混濁析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得淡紫色油狀液體。

往淡紫色油狀液體中加入350ml無(wú)水乙醇，加熱回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，繼續(xù)回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液置于10℃左右析晶4h，抽濾，40ml無(wú)水乙醇洗，得白色粉末，嗎替麥考酚酯30.4g，收率70%。

實(shí)施例2

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，ph3p（18.4g，70mmol，1.40eq）、嗎啉乙醇（6.6g，50mmol，1.0eq）溶于200ml乙酸乙酯后，冷卻至0℃，控制溫度不超過(guò)10℃，在15-20min內(nèi)加入diad（15.2g，75mmol，1.50eq）的乙酸乙酯（30ml）溶液，加畢，橙色溶液繼續(xù)攪拌15min。再于0~10℃下加入麥考酚酸（17.6g，55mmol，1.10eq）的乙酸乙酯（40ml）溶液，加畢，于室溫下攪拌6h。將反應(yīng)液倒入150ml水中，攪拌5min，分液，有機(jī)相用60ml的1n鹽酸溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用30ml乙酸乙酯洗一次，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至8，有較多白色混濁析出，依次用50ml乙酸乙酯、20ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得黃色油狀液體。

往黃色油狀液體中加入180ml無(wú)水乙醇，加熱回流溶解，稍冷，加入1g活性炭，繼續(xù)回流10min，趁熱過(guò)濾，濾液置于5℃左右析晶4h，抽濾，30ml無(wú)水乙醇洗，得白色粉末，嗎替麥考酚酯16.2g，收率75%。

實(shí)施例3

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，ph3p（68.2g，260mmol，1.30eq）、嗎啉乙醇（26.2g，200mmol，1.0eq）溶于2-甲基四氫呋喃（500ml）后，冷卻至5℃，控制溫度不超過(guò)10℃，在20-30min內(nèi)加入dead（48.8g，280mmol，1.40eq）的2-甲基四氫呋喃（80ml）溶液，加畢，橙色溶液繼續(xù)攪拌15min。再于0~10℃下加入麥考酚酸（76.9g，240mmol，1.20eq）的2-甲基四氫呋喃（150ml）溶液，加畢，于室溫下攪拌6h。將反應(yīng)液倒入400ml水中，攪拌5min，分液，有機(jī)相用240ml的1n鹽酸溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用90ml乙酸乙酯洗一次，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至9，有較多白色混濁析出，依次用100ml2-甲基四氫呋喃、50ml2-甲基四氫呋喃萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得黃色油狀液體。

往黃色油狀液體中加入650ml甲醇，加熱回流溶解，稍冷，加入5g活性炭，繼續(xù)回流15min，趁熱過(guò)濾，濾液置于0℃左右析晶3h，抽濾，80ml甲醇洗，得白色粉末，嗎替麥考酚酯58.1g，收率67%。

實(shí)施例4

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，ph3p（28.9g，110mmol，1.10eq）、嗎啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷卻至0℃，控制溫度不超過(guò)5℃，在20-30min內(nèi)加入diad（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加畢，黃色溶液繼續(xù)攪拌10min。再于0~5℃下加入麥考酚酸（35.2g，110mmol，1.10eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加畢，于室溫下攪拌4h。將反應(yīng)液倒入200ml水中，攪拌5min，分液，有機(jī)相用130ml的1n鹽酸溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用60ml乙酸乙酯洗一次，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至8，有較多白色混濁析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得淡紫色油狀液體。

往淡紫色油狀液體中加入450ml異丙醇，加熱回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，繼續(xù)回流5min，趁熱過(guò)濾，濾液置于10℃左右析晶6h，抽濾，50ml異丙醇洗，得白色粉末，嗎替麥考酚酯31.2g，收率72%。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專(zhuān)利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。