技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種異香蘭素的合成新工藝。
背景技術(shù)：
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異香蘭素別名異香蘭醛，亦稱異香莢蘭素，化學(xué)名3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，為白色或淡黃色晶狀粉末或針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)116～117℃，沸點(diǎn)179℃，具有香莢蘭豆香氣及濃郁的奶香,是食品添加劑行業(yè)中不可缺少的重要原料，可作為香料、香精、食品及化妝品添加劑，同時(shí)還用作植物生長調(diào)節(jié)劑及藥物中間體。異香蘭素作為藥物中間體是合成pde4(磷酸二酯酶四系)第二態(tài)抑制劑的重要中間體，pde4主要用于治療氣喘等肺部疾病及抗抑郁作用，作為中間體合成針對腫瘤血管的新一代高效低毒抗癌物質(zhì)ca-4，新一代抗生素santiagonamine也以異香蘭素位其實(shí)原料合成，市場潛力巨大。
異香蘭素存在于許多天然植物中，主要集中存在于香子蘭莢中，香蘭豆、安息香等中其含量也較多。但是從植物中提取異香蘭素，分離困難而且成本很高，很不經(jīng)濟(jì)。
異香蘭素的主要合成方法有以下6種：(1)香蘭素合成法法；(2)3,4-二羥基苯甲醛法；(3)藜蘆醛法；(4)洋茉莉醛法；(5)愈創(chuàng)木酚法；(6)鄰苯二酚法等。
上述6種方法在工業(yè)化生產(chǎn)中都存在缺點(diǎn)，方法(1)原料價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高；方法(2)原料價(jià)格昂貴，需進(jìn)口，反應(yīng)選擇性差，收率低；方法(3)反應(yīng)時(shí)間長，收率低；方法(4)原料價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高；方法(5)反應(yīng)步驟長，工藝繁瑣，中間體為劇毒；方法(6)反應(yīng)選擇性不好，收率低。
因此，工業(yè)化生產(chǎn)迫切需要一種異香蘭素的合成新工藝，該方法能夠以工業(yè)上易獲得的原料進(jìn)行反應(yīng)，工藝簡單，后處理簡便，條件溫和，環(huán)境污染小，高收率的制備異香蘭素產(chǎn)品，同時(shí)能夠工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種原料價(jià)廉易得、各步產(chǎn)物收率高、操作簡單以適于工業(yè)化生產(chǎn)的異香蘭素的合成新工藝。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
一種異香蘭素的合成新工藝，以4-羥基苯甲醛為原料，先與溴素反應(yīng)得到3-溴-4-羥基苯甲醛，再與碘甲烷反應(yīng)得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛，然后在氫氧化鈉與氯化亞銅作用下經(jīng)水解制得異香蘭素。
一種異香蘭素的合成新工藝，包括下列步驟：
(1)向反應(yīng)容器中加入溶劑，再加入4-羥基苯甲醛，控制溫度滴加溴素，滴加完畢后保溫反應(yīng)，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，經(jīng)萃取、濃縮、重結(jié)晶得到3-溴-4-羥基苯甲醛；
(2)將3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器中，再投入溶劑和無機(jī)堿，控制溫度滴加碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，將濃縮剩余物加入冰水中，析出固體，經(jīng)重結(jié)晶得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛；
(3)將3-溴-4-甲氧基苯甲醛投入反應(yīng)容器中，再投入30％液堿、催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，控制反應(yīng)溫度，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，經(jīng)重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素。
具體合成路線如下：
所述步驟(1)中溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，優(yōu)選二氯甲烷。
所述步驟(1)中溴素與4-羥基苯甲醛摩爾比為1.0～1.2:1，優(yōu)選1.05:1。
所述步驟(1)中反應(yīng)溫度控制在0～20℃，優(yōu)選0～5℃。
所述步驟(2)中溶劑選自四氫呋喃、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。
所述步驟(2)中碘甲烷、碳酸鉀與3-溴-4-羥基苯甲醛摩爾比為1.0～1.2:1.0～2.0:1，優(yōu)選1.1:1.2:1。
所述步驟(2)中堿選自碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸鉀。
所述步驟(2)中反應(yīng)溫度控制在0-20℃，優(yōu)選0-5℃。
所述步驟(3)中催化劑選自銅、氧化銅、碘化亞銅或氯化亞銅，優(yōu)選氯化亞銅。
所述步驟(3)中相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨或四丁基氯化銨，優(yōu)選四丁基溴化銨。
所述步驟(3)中堿選自碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鈉。
所述步驟(3)中反應(yīng)溫度控制在80～150℃，優(yōu)選120℃。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以價(jià)廉易得的4-羥基苯甲醛為起始原料，通過溫和的反應(yīng)條件制得異香蘭素，且后處理操作簡單，反應(yīng)所用溶劑和生成的氣體產(chǎn)物通過回收用做其它項(xiàng)目，在降低成本的同時(shí)提高工藝的經(jīng)濟(jì)效益；通過最優(yōu)工藝制得的產(chǎn)物異香蘭素總收率達(dá)到64.1％，單步收率分別為90％、95％和75％，顯著提高了各步原料的轉(zhuǎn)化率，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式：
為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1
(1)在4000ml反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，先加入1000.0g的二氯甲烷，再加入500g4-羥基苯甲醛。攪拌條件下降溫至0～5℃，控制溫度0～5℃開始滴加687.0g溴素，滴加完畢后進(jìn)行保溫0～5℃反應(yīng)，產(chǎn)生的溴化氫氣體通過降膜吸收可以回收20.0％溴化氫溶液，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，加碳酸氫鈉調(diào)ph值至中性，萃取，濃縮、重結(jié)晶得到中間體3-溴-4-羥基苯甲醛740.7g，收率：90.0％；
(2)在4000ml反應(yīng)容器，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將740.7g3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器，再投入2000gn,n-二甲基甲酰胺和558.0g碳酸鉀，控制溫度滴0～5℃滴加775g碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后，濃縮將反應(yīng)液加入冰水中，析出固體，重結(jié)晶得到白色結(jié)晶產(chǎn)品3-溴-4-甲氧基苯甲醛752.7g，收率95.0％；
(3)在4000ml反應(yīng)容器，將752.7g3-溴-4-甲氧基苯甲醛和1400g純水投入反應(yīng)容器，再投入1400.0g30％液堿、6.9g氯化亞銅和11.3g四丁基溴化銨，升溫至120℃，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素399.4g，收率75.0％，三步總收率64.1％。
實(shí)施例2
(1)在4000ml反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，先加入1000g二氯乙烷，再加入500g4-羥基苯甲醛。攪拌條件下降溫至5～10℃，控制溫度5～10℃開始滴加687.0g溴素，滴加完畢后進(jìn)行保溫5～10℃反應(yīng)，產(chǎn)生的溴化氫氣體通過降膜吸收可以回收20.0％溴化氫溶液，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，加碳酸氫鈉調(diào)ph值至中性，萃取，濃縮、重結(jié)晶得到中間體3-溴-4-羥基苯甲醛705.1g，收率：85.7％；
(2)在4000ml反應(yīng)容器，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將705.1g3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器，再投入2000gn,n-二甲基甲酰胺和446.2g碳酸鈉，控制溫度滴0～5℃滴加739.0g碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后，濃縮將反應(yīng)液加入冰水中，析出固體，重結(jié)晶得到白色結(jié)晶產(chǎn)品3-溴-4-甲氧基苯甲醛693.9g，收率92.1％；
(3)在4000ml反應(yīng)容器，將693.9g3-溴-4-甲氧基苯甲醛和1400g純水投入反應(yīng)容器，再投入1290.5g30％液堿、4.1g銅和10.4g四丁基溴化銨，升溫至120℃，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素236.7g，收率48.2％，三步總收率38.0％。
實(shí)施例3
(1)在4000ml反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，先加入1000.0g氯仿，再加入500g4-羥基苯甲醛。攪拌條件下降溫至0～5℃，控制溫度10～15℃開始滴加690.5g溴素，滴加完畢后進(jìn)行保溫10～15℃反應(yīng)，產(chǎn)生的溴化氫氣體通過降膜吸收可以回收20.0％溴化氫溶液，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，加碳酸氫鈉調(diào)ph值至中性，萃取，濃縮、重結(jié)晶得到中間體3-溴-4-羥基苯甲醛749.1g，收率：91.0％；
(2)在4000ml反應(yīng)容器，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將740.7g3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器，再投入2000g四氫呋喃和558.0g碳酸氫鈉，控制溫度滴0～5℃滴加858.2g碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后，濃縮將反應(yīng)液加入冰水中，析出固體，重結(jié)晶得到白色結(jié)晶產(chǎn)品3-溴-4-甲氧基苯甲醛705.1g，收率88.3％；
(3)在4000ml反應(yīng)容器，將752.7g3-溴-4-甲氧基苯甲醛和2000g純水投入反應(yīng)容器，再投入543.8g碳酸鉀、6.5g氯化亞銅和8.0g芐基三乙基氯化銨，升溫至150℃，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素281.4g，收率56.4％，三步總收率45.3％。
實(shí)施例4
(1)在4000ml反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，先加入1000g二氯乙烷，再加入500g4-羥基苯甲醛。攪拌條件下降溫至5～10℃，控制溫度5～10℃開始滴加687.0g溴素，滴加完畢后進(jìn)行保溫5～10℃反應(yīng)，產(chǎn)生的溴化氫氣體通過降膜吸收可以回收20.0％溴化氫溶液，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，加碳酸氫鈉調(diào)ph值至中性，萃取，濃縮、重結(jié)晶得到中間體3-溴-4-羥基苯甲醛688.1g，收率83.6％；
(2)在4000ml反應(yīng)容器，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將688.1g3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器，再投入2000g甲苯和567.7g碳酸鉀，控制溫度滴0～5℃滴加689.8g碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后，濃縮將反應(yīng)液加入冰水中，析出固體，重結(jié)晶得到白色結(jié)晶產(chǎn)品3-溴-4-甲氧基苯甲醛595.5g，收率80.9％；
(3)在4000ml反應(yīng)容器，將595.5g3-溴-4-甲氧基苯甲醛和2000g純水投入反應(yīng)容器，再投入466.1g氫氧化鉀、4.1g碘化亞銅和7.7g四丁基氯化銨，升溫至100℃，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素284.0g，收率67.4％，三步總收率45.6％。
實(shí)施例5
(1)在4000ml反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，先加入1000.0g二氯甲烷，再加入500g4-羥基苯甲醛。攪拌條件下降溫至0～5℃，控制溫度0～5℃開始滴加785.2g溴素，滴加完畢后進(jìn)行保溫反應(yīng)，產(chǎn)生的溴化氫氣體通過降膜吸收可以回收20.0％溴化氫溶液，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，加碳酸氫鈉調(diào)ph值至中性，萃取，濃縮、重結(jié)晶得到中間體3-溴-4-羥基苯甲醛727.6g，收率：88.4％；
(2)在4000ml反應(yīng)容器，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將727.6g3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器，再投入2000gn,n-二甲基甲酰胺和1000.5g碳酸鉀，控制溫度滴15～20℃滴加775.0g碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后，濃縮將反應(yīng)液加入冰水中，析出固體，重結(jié)晶得到白色結(jié)晶產(chǎn)品3-溴-4-甲氧基苯甲醛716.8g，收率92.1％；
(3)在4000ml反應(yīng)容器，將716.8g3-溴-4-甲氧基苯甲醛和1400g純水投入反應(yīng)容器，再投入1400.0g30％液堿、5.3g氧化銅和11.3g四丁基溴化銨，升溫至80℃，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素200.8g，收率39.6％，三步總收率32.2％。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。