本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及噻吩并吡啶類衍生物的新晶型及其制備方法和應(yīng)用。

技術(shù)背景

如式ⅰ所示的噻吩并吡啶類衍生物（以下簡稱式ⅰ化合物），化學(xué)名稱為(2s)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4h)-基)乙酸氘甲基酯，可被用于預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病，如近期發(fā)作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。

wo2008157563a2公開了式ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽（包括硫酸氫鹽），可用于制備治療冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、腦血管疾病藥物，并未公開任何鹽（包括硫酸氫鹽）的制備方法和結(jié)晶特征。

cn201310533062.4也公開了式ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并具體公開了硫酸氫鹽的制備方法，即將式ⅰ化合物加入丙酮中，攪拌溶解，冰浴，滴加硫酸，繼續(xù)攪拌2小時，逐漸析出沉淀，過濾，干燥得白色固體粉末狀的式ⅰ化合物硫酸氫鹽，但未公開其任何結(jié)晶特征。

xu等（molecules2016,21,704）報道了向含有式ⅰ化合物的丙酮溶液中加入硫酸，冷卻至0℃，攪拌2小時，過濾析出的沉淀，再用水和丙酮重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性粉末狀的式ⅰ化合物的硫酸氫鹽，僅測定熔點177.3-178.2（未經(jīng)校正），未有準(zhǔn)確的晶型描述。

藥物如果具有一種以上的結(jié)晶形態(tài)，稱作多晶型現(xiàn)象。眾所周知，通常同一藥物的不同晶型會表現(xiàn)出不同的物理性質(zhì)和化學(xué)穩(wěn)定性，所以使用確定結(jié)晶形態(tài)的藥物活性成份用于制劑生產(chǎn)，對于保證藥物的療效、降低毒副作用發(fā)生率有著重要作用。迄今為止，未有確定的式ⅰ化合物硫酸氫鹽的晶型研究，不能為固體藥物研究提供更多的定性定量信息，因此開發(fā)適合于藥物組合物中使用的式ⅰ化合物硫酸氫鹽的穩(wěn)定晶型具有十分重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供式ⅰ化合物硫酸氫鹽的新晶形，即晶型ⅱ。本發(fā)明的另一目的是提供式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備方法。本發(fā)明的再一目的是提供具有晶型ⅱ的式ⅰ化合物硫酸氫鹽的醫(yī)藥用途，具體為通過抑制血小板聚集，預(yù)防和治療由血栓引起的疾病。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。

一種式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ，所述式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ以2θ衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°處顯示出特征衍射峰，誤差范圍為±0.2°。

。

所述式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的紅外吸收光譜具有波數(shù)/cm^-1為：2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567的特征峰；所述式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ差示掃描熱分析圖譜的峰值為179.3℃，熔化焓為89.2j/g。

本發(fā)明的式ⅰ化合物的氘甲基的氘原子含量不小于50%，優(yōu)選不小于70%，最優(yōu)選不小于90%。

本發(fā)明還提供了如下的制備方法：

方法一：本發(fā)明將式ⅰ化合物加入丙酮中，攪拌溶解，冰浴，滴加硫酸，攪拌結(jié)晶，過濾，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ后，將過濾后的母液在10℃以下（優(yōu)選4℃以下）冷藏室中放置1個月以上（優(yōu)選2個月以上）后，得到新晶形的式ⅰ化合物硫酸氫鹽結(jié)晶，即晶型ⅱ，其特征在于：x-射線粉末衍射圖譜清楚地示于附圖4，在以2^θ角度表示的12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°有峰；紅外吸收光譜清楚地示于附圖5，在2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567cm^-1有峰；差示掃描熱分析圖譜（附圖6）的峰值為179.3℃，熔化焓為89.2j/g。

方法二：將式ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、環(huán)戊酮和/或環(huán)己酮的一種或幾種酮類溶劑或溶劑組合中，攪拌溶解，加入硫酸，加熱至回流并保持，逐漸析出結(jié)晶，然后降溫，攪拌，過濾，干燥得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ。

方法三：將式ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、環(huán)戊酮和/或環(huán)己酮的一種或幾種酮類溶劑或溶劑組合中，攪拌溶解，加入硫酸，加熱至回流并保持，逐漸析出結(jié)晶，蒸餾除去部分溶劑后再降溫，攪拌，過濾，干燥得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ。

方法四：將式ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、環(huán)戊酮和/或環(huán)己酮的一種或幾種酮類溶劑或溶劑組合中，攪拌溶解，加入硫酸，加入式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的晶種，攪拌，逐漸析出結(jié)晶，過濾，干燥得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ。

方法五：將式ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、環(huán)戊酮和/或環(huán)己酮一種或幾種酮類溶劑或溶劑組合中，攪拌溶解，加入硫酸，加入式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的晶種，逐漸析出結(jié)晶，然后蒸餾除去部分溶劑后再降溫，攪拌，過濾，干燥得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ。

晶體是由原子(或離子、分子)在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)，有機(jī)藥物的結(jié)晶基本上屬于分子晶格。隨著工藝條件的不同而產(chǎn)生不同的晶型。同一藥物的不同晶型常引起藥物在外觀、溶解度、熔點、密度等理化性質(zhì)以及藥物溶出度、生物有效性等顯著差異，從而影響藥物穩(wěn)定性、生物利用度等療效的發(fā)揮，藥物多晶型的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)和審批、藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及新藥劑型確定前設(shè)計所不可缺少的重要組成部分。

本發(fā)明的有益效果：

通過高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性研究（詳見試驗例3）結(jié)果表明，與式ⅰ化合物硫酸氫鹽的晶型ⅰ比，本發(fā)明的晶型ⅱ具有更好的穩(wěn)定性。

本發(fā)明提供的具有晶型ⅱ的式ⅰ化合物硫酸氫鹽可用于制備藥物組合物，用于預(yù)防和治療由血栓引起的疾病。與晶型ⅰ相比，晶型ⅱ更穩(wěn)定，散裝固體顆粒更致密且不易受靜電影響，具有良好的流動性、可壓性，因此可以更容易地作為活性成分用于藥物組合物制備，為實際的制劑生產(chǎn)帶來了極大的便利。

附圖說明

圖1是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ的粉末x-射線衍射圖。

圖2是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ的紅外吸收光譜圖。

圖3是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ的差示掃描熱分析圖。

圖4是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的粉末x-射線衍射圖。

圖5是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的紅外吸收光譜圖。

圖6是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的差示掃描熱分析圖。

圖7是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的分子立體結(jié)構(gòu)圖。

圖8是式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的晶胞堆積圖。

具體實施方式

為了開發(fā)適合于藥物組合物使用的式ⅰ化合物硫酸氫鹽的結(jié)晶，分別依cn201310533062.4和xu等公開的方法，制備了式ⅰ化合物硫酸氫鹽結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)它們具有相同的結(jié)晶特征，即晶型ⅰ。本發(fā)明進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了式ⅰ化合物硫酸氫鹽的新晶型，即晶型ⅱ，與晶型ⅰ在一些物理性質(zhì)，如x-射線粉末衍射和紅外吸收光譜，存在明顯不同。

與式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ相比，本發(fā)明的晶型ⅱ具有更好的穩(wěn)定性，散裝固體顆粒更致密且不易受靜電影響，流動性和可壓性更好，因此可以更容易地作為活性成分用于藥物組合物制備，藥物制劑穩(wěn)定性更好。

本發(fā)明制備的晶型ⅰ、ⅱ的式ⅰ化合物硫酸氫鹽，粉末x-射線衍射測試在rigakud/max2500型x-射線衍射儀上進(jìn)行（cukα，λ=1.5405?），紅外吸收光譜測試在perkinelmerspectrum400型傅里葉變換紅外光譜儀上進(jìn)行（溴化鉀壓片），差示掃描熱分析在mettlertoledodsc3+差示掃描量熱儀上進(jìn)行（升溫速率10℃/min）。

由cn201310533062.4或xu等（molecules2016,21,704）公開的方法制得式ⅰ化合物硫酸氫鹽（詳見試驗例1和試驗例2），具有相同的晶型特征，即晶型ⅰ，其x-射線粉末衍射圖譜清楚地示于附圖1，在以2θ角度表示的9.22°、10.92°、11.58°、14.84°、19.02°、20.58°、23.20°、23.86°、25.50°有峰，誤差范圍為±0.2°。；其紅外吸收光譜清楚地示于附圖2，在2986、1753、1220、1175、1077、840、716cm^-1有峰；其差示掃描熱分析（附圖3）的峰值為182.4℃，熔化焓為62.7j/g。

上述得到的式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ結(jié)晶，在brukerd8venturex射線單晶衍射儀（cukα輻射）儀器上進(jìn)行了x-射線單晶衍射測試，用直接法（shelxs-97）解析晶體結(jié)構(gòu)，從e圖上獲得全部非氫原子位置，使用最小二乘法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，使用幾何計算法和差值fourier法獲得全部氫原子位置，最終可靠因子r1=0.0331，wr2=0.0846，s=1.043,flack因子為0.1089(0.0153)，其分子立體結(jié)構(gòu)圖和晶胞堆積圖清楚地示于附圖7、8。式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的晶體呈無色柱狀，屬于正交晶系，空間群為p212121，晶胞參數(shù)：a=9.1711(14)?，b=10.3433(15)?，c=20.1015(29)?，α=90°，β=90°，γ=90°，晶胞體積v=1906.82?³。

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱx-射線粉末衍射圖譜清楚地示于附圖4，在以2θ角度表示的12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°有峰；紅外吸收光譜清楚地示于附圖5，在2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567cm^-1有峰；差示掃描熱分析圖譜（附圖6）的峰值為179.3℃，熔化焓為89.2j/g。

試驗例1

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ的制備

依cn201310533062.4中實施例5的方法，將式ⅰ化合物（20.0g）加入丙酮（100ml）中，攪拌溶解，冰浴，滴加硫酸(6.16g)，繼續(xù)攪拌2小時，逐漸析出結(jié)晶，過濾，50℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型?。?0.6g），其x-射線粉末衍射圖譜在以2θ角度表示的9.22°、10.92°、11.58°、14.84°、19.02°、20.58°、23.20°、23.86°、25.50°有峰，其紅外吸收光譜在2986、1753、1220、1175、1077、840、716cm^-1有峰，其差示掃描熱分析的峰值為182.4℃，熔化焓為62.7j/g。

試驗例2

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ的制備

依xu等（molecules2016,21,704）報道的方法，將試驗例1得到的式ⅰ化合物硫酸氫鹽（1.00g）加入水-丙酮混合液（23ml，體積比1:5）中，加熱至回流，固體溶解后，冷卻至0℃，攪拌2小時，過濾析出的沉淀，60℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ（0.62g），其x-射線粉末衍射圖譜在以2θ角度表示的9.06°、10.80°、11.44°、14.72°、18.86°、20.46°、23.08°、23.74°、25.36°有峰，其紅外吸收光譜在2986、1753、1220、1174、1077、840、715cm^-1有峰，其差示掃描熱分析的峰值為181.7℃，熔化焓為57.2j/g。

試驗例3

高溫、高濕條件下式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅰ和晶型ⅱ的穩(wěn)定性研究

取晶型ⅰ和晶型ⅱ的式ⅰ化合物硫酸氫鹽，分別在高溫60℃、高濕（25℃，相對濕度90%±5%）條件下，暴露放置10天，分別在第0天、第5天和第10天取樣，用高效液相色譜法測定，考察雜質(zhì)變化情況。

色譜條件：高效液相色譜儀為agilent1100；色譜柱為ultrones-ovm（5μm，4.6mm×150mm）；流動相為0.01mol/l磷酸二氫鉀水溶液-乙腈（80:20）；檢測波長為220nm；柱溫為30℃；流速為1.0ml/min；進(jìn)樣量為10μl。

測試方法：精密稱取供試品5mg，置10ml容量瓶中，加甲醇1ml，超聲溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為0.5mg/ml的供試品溶液。精密量取供試品溶液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一法計算雜質(zhì)的總含量。

高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性試驗結(jié)果見表3，結(jié)果顯示與式ⅰ化合物硫酸氫鹽的晶型ⅰ相比，晶型ⅱ的總雜質(zhì)增長率更低，具有更好穩(wěn)定性。

表3高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性試驗結(jié)果

下面通過具體的實施方式對本發(fā)明進(jìn)一步說明，但不作為對本發(fā)明的限制。

實施例1

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將試驗例1中的濾液放入4℃的冷藏室中，放置2個月，析出結(jié)晶，過濾，得到式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的結(jié)晶0.32g。

實施例2

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將式ⅰ化合物（5.03g）加入丙酮（40ml）中，攪拌溶解，加入80%硫酸（2.02g），加熱至回流，并保持回流2小時，逐漸析出結(jié)晶，降溫至室溫，繼續(xù)攪拌4小時，過濾，50℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ4.98g（收率76.1%）。

實施例3

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將式ⅰ化合物（5.11g）加入丙酮（50ml）中，攪拌溶解，加入98%硫酸（1.63g），加熱至回流，并保持回流2小時，逐漸析出結(jié)晶，降至室溫，蒸餾除去溶劑至剩余約1/3體積，降溫至-5~0℃繼續(xù)攪拌4小時，過濾，50℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ6.24g（收率93.8%）。

實施例4

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將式ⅰ化合物（3.67g）加入丁酮（37ml）中，攪拌溶解，加入98%硫酸（1.15g），加熱至回流，并保持回流2小時，逐漸析出結(jié)晶，降溫至-10~-5℃，繼續(xù)攪拌4小時，過濾，50℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ4.08g（收率85.4%）。

實施例5

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將式ⅰ化合物（20.1g）加入丙酮（160ml）中，攪拌溶解，加入98%硫酸（6.24g），加入式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的晶種（0.012g），攪拌2小時，逐漸析出結(jié)晶，-5~0℃繼續(xù)攪拌4小時，過濾，50℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ23.4g（收率89.4%）。

實施例6

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將式ⅰ化合物（20.0g）加入2-戊酮（210ml）中，攪拌溶解，滴加98%硫酸（6.16g），加入式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的晶種（0.015g），逐漸析出結(jié)晶，過濾，60℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ21.2g（收率81.4%）。

實施例7

式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ的制備

將式ⅰ化合物（4.89g）加入環(huán)己酮（80ml）中，溶解后，加入80%硫酸（1.86g），加熱60-65℃，0-5℃攪拌，過濾，65℃真空干燥，得式ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型ⅱ5.52g（收率86.7%）。