背景技術：

1、額顳葉癡呆(ftd)是一種早發(fā)性癡呆，在美國影響著50,000-60,000人。腦部顆粒蛋白前體(progranulin，pgrn)水平的降低與額顳葉癡呆(ftd)的遺傳形式相關聯。人顆粒蛋白前體基因中的雜合功能喪失性突變通過單倍型不足(haploinsufficiency)機制引起ftd(baker,m.等人,nature?2006；442:916-9；cruts,m.等人,nature?2006,442,:920-924)。缺失顆粒蛋白前體基因的功能性拷貝(ftd-grn)且顆粒蛋白前體水平降低約50％的ftd遺傳形式占所有ftd群體的大約10％。適中降低顆粒蛋白前體水平的突變增加了阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的風險(sheng,j.等人,gene；2014,542(2):141-5；mendsaikhan,a.等人,cells:2019,8(3),230)。顆粒蛋白前體是神經營養(yǎng)/抗炎因子，并且缺乏可以破壞小膠質細胞與神經元之間的穩(wěn)態(tài)并促使神經變性。顆粒蛋白前體還可在調節(jié)溶酶體的形成和功能中發(fā)揮作用。

2、sortilin(sort1)由于介導顆粒蛋白前體的內吞作用而被鑒定為顆粒蛋白前體水平的修飾劑(carrasquillo,m.m.等人,am?j?hum?genet?2010；87(6):890-7；hu,f.等人,neuron?2010；68(4):654-67)。sortilin-顆粒蛋白前體相互作用的靶向破壞可以增加細胞外顆粒蛋白前體的水平，從而潛在地逆轉ftd-grn患者中的疾病表型。據報道在健康人中用靶向顆粒蛋白前體受體sortilin(sort1)的抗體調節(jié)了顆粒蛋白前體水平。例如，alector的al001完成了第1階段，目前處于第2階段(參見https://investors.alector.com/static-files/7418b689-c5b7-43ac-a16a-3c64e1a14e80)。據報道，在施用抗sortilin抗體的健康志愿者中，血漿和csf中的顆粒蛋白前體相對于基線有所增加。sortilin也是其它因子(例如神經降壓素(neurotensin))的受體/轉運蛋白。

技術實現思路

1、本文提供了特異性結合人sortilin的人源化抗體，其包含：(a)以下的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr：單克隆抗體5e20，其中5e20是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:4的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:10的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體8h24，其中8h24是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:28的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:34的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體11m14，其中11m14是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:52的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:58的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，只是位置l54可為l、g或i；單克隆抗體5m13，其中5m13是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:78的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:84的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體2f18，其中2f18是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:90的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?idno:96的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體2p22，其中2p22是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:102的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:108的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體6b15，其中6b15是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:114的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:120的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體2c14，其中2c14是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:126的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:132的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；單克隆抗體9n18，其中9n18是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:138的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:144的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；或者單克隆抗體4n2，其中4n2是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?id?no:150的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?idno:156的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；以及(b)重鏈恒定區(qū)，其包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

2、在一些實施方案中，權利要求1的人源化抗體，其中人源化抗體包含單克隆抗體5e20的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，cdr具有選自kabat、chothia、kabat/chothia復合式、abm和contact的組的定義。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat/chothia復合式重鏈cdr(seq?id?no:5-7)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat/chothia復合式輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat重鏈cdr(seq?id?no:14、seq?id?no:6和seq?id?no:7)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個chothia重鏈cdr(seqid?no:15、seq?id?no:16和seq?id?no:7)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個chothia輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個abm重鏈cdr(seq?id?no:5、seq?id?no:17和seq?id?no:7)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個abm輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個contact重鏈cdr(seq?id?no:18-20)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個contact輕鏈cdr(seq?id?no:21-23)。在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:163-169中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?id?no:173-176中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，vh區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：h5被l或v占據，h40被a或t占據，h42被g或d占據，h44被g或r占據，h49被a占據，h77被t或s占據，h83被r或k占據，h93被s占據，h94被r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h49、h93和h94分別被a、s和r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h5、h49、h77、h93和h94分別被v、a、s、s和r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h5、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、r、a、s、s和r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h5、h42、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、d、r、a、s、s和r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h5、h42、h44、h49、h77、h83、h93和h94分別被v、d、r、a、s、k、s和r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h5、h40、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、t、r、a、s、s和r占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h5、h40、h42、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、t、d、r、a、s、s和r占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：l11是l或v，l36是l，l44是f，l46是g，l69是a，l85是t或d，l87是f，l100是g或q，l106是i或k。在一些實施例中，vl區(qū)中的位置l36、l44、l46、l69和l87分別被l、f、g、a和f占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l11、l36、l44、l46、l69和l87分別被v、l、f、g、a和f占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l11、l36、l44、l46、l69、l87、l100和l106分別被v、l、f、g、a、f、q和k占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l11、l36、l44、l46、l69、l85、l87、l100和l106分別被v、l、f、g、a、d、f、q和k占據。

3、在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:163-169中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?id?no:173-176中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:163-169至少98％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?idno:173-176至少98％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163-169中任一者的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:173-176中任一者的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:176的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。

4、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體8h24的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，cdr具有選自kabat、chothia、kabat/chothia復合式、abm和contact的組的定義。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat/chothia復合式重鏈cdr(seq?id?no:29-31)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat/chothia復合式輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat重鏈cdr(seq?id?no:38、seq?id?no:30和seq?id?no:31)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個chothia重鏈cdr(seq?id?no:39、seq?id?no:40和seq?id?no:31)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個chothia輕鏈cdr(seq?idno:35-37)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個abm重鏈cdr(seqid?no:29、seq?id?no:41和seq?id?no:31)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個abm輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個contact重鏈cdr(seq?id?no:42-44)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個contact輕鏈cdr(seq?id?no:45-47)。

5、在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:180-181中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?id?no:185-186中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，vh區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：h2被a占據，h12被k或v占據，h48被i占據，h67被a占據，h71被v占據，h91被f占據，h108被t占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h2、h48、h67、h71、h91和h108分別被a、i、a、v、f和t占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h2、h12、h48、h67、h71、h91和h108分別被a、v、i、a、v、f和t占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：l2是v，l9是l或s，l74是k或t。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l2被v占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l2、l9和l74分別被v、s和t占據。

6、在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:180-181中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?id?no:185-186中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:180-181至少98％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?idno:185-186至少98％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:180-181中任一者的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:185-186中任一者的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:180的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:185的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:180的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:186的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:181的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:185的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:181的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:186的氨基酸序列。

7、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體11m14的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，只是位置l54可為l、g、或i。在一些實施方案中，cdr具有選自kabat、chothia、kabat/chothia復合式、abm和contact的組的定義。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat/chothia復合式重鏈cdr(seq?id?no:53-55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat/chothia復合式輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat重鏈cdr(seq?id?no:62、seq?id?no:54和seq?id?no:55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個chothia重鏈cdr(seq?id?no:63、seq?id?no:64和seq?id?no:55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個chothia輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個abm重鏈cdr(seq?id?no:53、seq?id?no:65和seq?id?no:55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個abm輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些實施方案中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個contact重鏈cdr(seq?id?no:66-68)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個contact輕鏈cdr(seq?id?no:69-71)，只是位置l54可為l、g、或i。

8、在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:190-192中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?id?no:196-199中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，vh區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：h49被a占據，h80被l或g占據，h82c被l或g占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h49被a占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h49和h82c分別被a和g占據。在一些實施方案中，vh區(qū)中的位置h49和h80分別被a和g占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：l43是a或s，l48是v，l54是l、g或i，l71是y，l76是n或s。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l48和l71分別被v和y占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l43、l48、l71和l76分別被s、v、y和s占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l43、l48、l54、l71和l76分別被s、v、g、y和s占據。在一些實施方案中，vl區(qū)中的位置l43、l48、l54、l71和l76分別被s、v、i、y和s占據。

9、在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:190-192中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?id?no:196-199中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，人源化抗體包含具有與seq?id?no:190-192至少98％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，和具有與seq?idno:196-199至少98％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190-192中任一者的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:196-199中任一者的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:196的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:197的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:198的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:199的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:196的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:197的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:198的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:199的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:196的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:197的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:198的氨基酸序列。在一些實施方案中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?idno:199的氨基酸序列。

10、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體5m13的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:79-81)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:85-87)。

11、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體2f18的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:91-93)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:97-99)。

12、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體2p22的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:103-105)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:109-111)。

13、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體6b15的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:115-117)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:121-123)。

14、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體2c14的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:127-129)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:133-135)。

15、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體9n18的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:139-141)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:145-147)。

16、在一些實施方案中，人源化抗體包含單克隆抗體4n2的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr。在一些實施方案中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:151-153)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:157-159)。

17、在一些實施方案中，同種型是人igg1。

18、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)是天然人重鏈恒定區(qū)的突變形式，其相對于天然人重鏈恒定區(qū)具有降低的與fcγ受體的結合。在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)是天然人重鏈恒定區(qū)的突變形式，其相對于天然人重鏈恒定區(qū)具有增強的與新生兒fcγ受體的結合。

19、在一些實施方案中，同種型是人igg2或人igg4同種型。

20、在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

21、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。

22、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?idno:257-262中任一者的序列。

23、在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:244的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:246的重鏈，以及seq?id?no:247的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:248的重鏈，以及seq?id?no:249的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:250的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:251的重鏈，以及seq?id?no:247的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:252的重鏈，以及seq?id?no:249的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:253的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:254的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:255的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。在一些實施方案中，人源化抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:256的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。

24、本文還提供了藥物組合物，其包含本文所述的任何人源化抗體和藥學上可接受的載劑。

25、本文還提供了核酸，其編碼本文所述的任何人源化抗體的重鏈和/或輕鏈。

26、還提供了使小鼠抗體人源化的方法，其包括：(a)選擇一個或多個受體抗體序列；(b)鑒定待保留的小鼠抗體的氨基酸殘基；(c)合成編碼包含小鼠抗體重鏈的cdr的人源化重鏈的核酸以及編碼包含小鼠抗體輕鏈的cdr的人源化輕鏈的核酸；以及(d)在宿主細胞中表達核酸以產生人源化抗體；其中：(i)小鼠抗體是：5e20，其中5e20的特征在于seq?id?no:4的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:10的成熟輕鏈可變區(qū)；8h24，其中8h24的特征在于seqid?no:28的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:34的成熟輕鏈可變區(qū)；11m14，其中11m14的特征在于seq?id?no:52的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:58的成熟輕鏈可變區(qū)；5m13，其中5m13的特征在于seq?id?no:78的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:84的成熟輕鏈可變區(qū)；2f18，其中2f18的特征在于seq?id?no:90的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:96的成熟輕鏈可變區(qū)；2p22，其中2p22的特征在于seq?id?no:102的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:108的成熟輕鏈可變區(qū)；6b15，其中6b15的特征在于seq?id?no:114的成熟重鏈可變區(qū)以及seqid?no:120的成熟輕鏈可變區(qū)；2c14，其特征在于seq?id?no:126的成熟重鏈可變區(qū)以及seqid?no:132的成熟輕鏈可變區(qū)；9n18，其中9n18的特征在于seq?id?no:138的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:144的成熟輕鏈可變區(qū)；或者4n2，其中4n2的特征在于seq?id?no:150的成熟重鏈可變區(qū)以及seq?id?no:156的成熟輕鏈可變區(qū)；并且(ii)人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，其包含：(a)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

27、還提供了產生人源化抗體的方法，其包括：(a)培養(yǎng)用編碼人源化抗體的重鏈和輕鏈的核酸轉化的細胞，使得細胞分泌人源化抗體；和(b)從細胞培養(yǎng)基中純化人源化抗體；其中人源化抗體是5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18或4n2的人源化形式，其中人源化抗體包含重鏈恒定區(qū)，其包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

28、在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸、位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。

29、在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。

30、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。

31、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?idno:257-262中任一者的序列。

32、本文還提供了產生細胞系的方法，該細胞系產生人源化抗體，方法包括：(a)將編碼人源化抗體的重鏈和輕鏈以及選擇標志物的載體引入細胞中；(b)在選擇載體的拷貝數增加的細胞的條件下使細胞增殖；(c)從選擇的細胞中分離單細胞；以及(d)將從基于人源化抗體產率選擇的單細胞克隆的入庫；

33、其中人源化抗體是5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18或4n2的人源化形式；并且其中人源化抗體包含重鏈恒定區(qū)，其包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

34、在一些實施方案中，方法進一步包括在選擇性條件下使細胞增殖并篩選天然表達和分泌至少100mg/l/106細胞/24小時的細胞系。

35、在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸、位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。

36、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:257-262中任一者的序列。

37、還提供了在患有或有風險形成與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的受試者中增加顆粒蛋白前體水平的方法，其包括向受試者施用有效劑量的本文所述的任何人源化抗體，由此增加受試者中的顆粒蛋白前體水平。

38、還提供了在受試者中治療與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥或實現與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的預防的方法，該方法包括施用有效劑量的本文所述的任何人源化抗體，并由此治療疾病或病癥或實現疾病或病癥的預防。

39、本文所述的任何方法的一些實施方案還包括檢測受試者中顆粒蛋白前體的水平。本文所述的任何方法的一些實施方案還包括監(jiān)測受試者中顆粒蛋白前體的水平。

40、在一些實施方案中，與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥是額顳葉癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、batten病、神經變性性病癥或與衰老相關聯的神經變性性病癥。

41、在一些實施方案中，與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥是額顳葉癡呆。

42、本文還提供了在患有或者有風險形成與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的受試者中檢測sortilin的方法，其包括向受試者施用本文所述的任何人源化抗體，并檢測受試者中與的sortilin結合的人源化抗體。

43、本文還提供了分離的人源化抗體，其與由殘基ftesflt(seq?id?no:202)組成的肽特異性結合，該人源化抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

44、本文還提供了分離的人源化抗體，其與由殘基esfl(seq?id?no:203)組成的肽特異性結合，該人源化抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

45、本文還提供了分離的人源化單克隆抗體，其在式e(s/q/d)fl(seq?id?no:206)的基序內的表位處與人sortilin特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

46、還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由殘基dgcilgykeqfl(seq?id?no:204)組成的肽特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seqid?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

47、還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由殘基psiclcsledfl(seq?id?no:205)組成的肽特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seqid?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

48、本文還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由殘基rtefgmaigp(seq?id?no:213)組成的肽特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

49、本文還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由殘基wgftesflts(seq?id?no:214)組成的肽特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：

50、(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

51、還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由seq?id?no:215的氨基酸殘基d74、r76、f97、k110、y535、l560和e557定義的表位特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

52、還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由seq?id?no:215的氨基酸殘基k110、y535、e557、t561、q563、d74、p510、s558、f559和l560定義的表位特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

53、本文還提供了分離的人源化單克隆抗體，其與由seq?id?no:215的氨基酸殘基e557、s558、f559、l560、p510和y535定義的表位特異性結合，該人源化單克隆抗體包含重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含：

54、(i)seq?id?no:257-262中的任一者，其具有或不具有c末端賴氨酸；或者(ii)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸；位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸，位置235處的丙氨酸，位置322處的丙氨酸，位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸；位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸；或者位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，其中位置通過eu編號。

55、在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸、位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。

56、在一些實施方案中，人源化抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。

57、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。

58、在一些實施方案中，重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?idno:257-262中任一者的序列。

59、在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，其與抗體5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18、或4n2競爭對人sortilin的結合。一些抗體與抗體5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18、或4n2結合人sortilin上相同的表位。

60、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體5e20的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中5e20是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:4的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:10的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。例如，抗體可為人源化抗體。

61、在一些抗體中，cdr為選自kabat、chothia、kabat/chothia復合式、abm和contact的定義的。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat/chothia復合式重鏈cdr(seq?id?no:5-7)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat/chothia復合式輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat重鏈cdr(seq?id?no:14、seq?id?no:6和seq?id?no:7)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個kabat輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個chothia重鏈cdr(seq?id?no:15、seq?id?no:16和seq?id?no:7)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個chothia輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個abm重鏈cdr(seq?id?no:5、seq?id?no:17和seq?idno:7)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個abm輕鏈cdr(seq?id?no:11-13)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含5e20的三個contact重鏈cdr(seq?id?no:18-20)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含5e20的三個contact輕鏈cdr(seq?id?no:21-23)。

62、一些抗體包含具有與seq?id?no:163-169中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:173-176中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟輕鏈可變區(qū)。

63、在一些抗體中，vh區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：h5被l或v占據，h40被a或t占據，h42被g或d占據，h44被g或r占據，h49被a占據，h77被t或s占據，h83被r或k占據，h93被s占據，h94被r占據。

64、在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h49、h93和h94分別被a、s和r占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h5、h49、h77、h93和h94分別被v、a、s、s和r占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h5、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、r、a、s、s和r占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h5、h42、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、d、r、a、s、s和r占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h5、h42、h44、h49、h77、h83、h93和h94分別被v、d、r、a、s、k、s和r占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h5、h40、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、t、r、a、s、s和r占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h5、h40、h42、h44、h49、h77、h93和h94分別被v、t、d、r、a、s、s和r占據。

65、在一些抗體中，vl區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：l11為l或v，l36為l，l44為f，l46為g，l69為a，l85為t或d，l87為f，l100為g或q，l106為i或k。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l36、l44、l46、l69和l87分別被l、f、g、a和f占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l11、l36、l44、l46、l69和l87分別被v、l、f、g、a和f占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l11、l36、l44、l46、l69、l87、l100和l106分別被v、l、f、g、a、f、q和k占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l11、l36、l44、l46、l69、l85、l87、l100和l106分別被v、l、f、g、a、d、f、q和k占據。

66、一些抗體包含具有與seq?id?no:163-169中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:173-176中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。一些抗體包含具有與seq?id?no:163-169至少98％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:173-176至少98％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163-169中的任一者的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173-176中的任一者的氨基酸序列。

67、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。

68、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:173的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。

69、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:174的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。

70、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:175的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:163的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:164的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:165的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:166的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:167的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:168的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:169的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:176的氨基酸序列。

71、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體8h24的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中8h24是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:28的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:34的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。例如，抗體可為人源化抗體。

72、在一些抗體中，cdr為選自kabat、chothia、kabat/chothia復合式、abm和contact的定義的。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat/chothia復合式重鏈cdr(seq?id?no:29-31)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat/chothia復合式輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat重鏈cdr(seq?id?no:38、seq?id?no:30和seq?id?no:31)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個kabat輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個chothia重鏈cdr(seq?id?no:39、seq?id?no:40和seq?id?no:31)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個chothia輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個abm重鏈cdr(seq?id?no:29、seq?id?no:41和seq?id?no:31)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個abm輕鏈cdr(seq?id?no:35-37)。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含8h24的三個contact重鏈cdr(seq?id?no:42-44)，并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含8h24的三個contact輕鏈cdr(seq?id?no:45-47)。

73、一些抗體包含具有與seq?id?no:180-181中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:185-186中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟輕鏈可變區(qū)。

74、在一些抗體中，vh區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：h2被a占據，h12被k或v占據，h48被i占據，h67被a占據，h71被v占據，h91被f占據，h108被t占據。

75、在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h2、h48、h67、h71、h91和h108分別被a、i、a、v、f和t占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的h2、h12、h48、h67、h71、h91和h108分別被a、v、i、a、v、f和t占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：l2為v，l9為l或s，l74為k或t。

76、在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l2被v占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l2、l9和l74分別被v、s和t占據。

77、一些抗體包含具有與seq?id?no:180-181中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:185-186中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。一些抗體包含具有與seq?id?no:180-181至少98％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:185-186至少98％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:180-181中的任一者的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:185-186中的任一者的氨基酸序列。

78、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:180的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:185的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:180的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:186的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:181的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:185的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:181的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:186的氨基酸序列。

79、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體11m14的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中11m14是小鼠抗體，其特征在于具有包含seqid?no:52的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)以及具有包含seq?id?no:58的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，只是位置l54可為l、g、或i。例如，抗體可為人源化抗體。

80、在一些抗體中，cdr為選自kabat、chothia、kabat/chothia復合式、abm和contact的定義的。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat/chothia復合式重鏈cdr(seq?id?no:53-55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat/chothia復合式輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat重鏈cdr(seq?id?no:62、seq?id?no:54和seq?id?no:55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個kabat輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個chothia重鏈cdr(seq?id?no:63、seq?id?no:64和seq?id?no:55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個chothia輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個abm重鏈cdr(seq?id?no:53、seq?id?no:65和seq?id?no:55)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個abm輕鏈cdr(seq?id?no:59-61)，只是位置l54可為l、g、或i。在一些抗體中，人源化成熟重鏈可變區(qū)包含11m14的三個contact重鏈cdr(seq?id?no:66-68)并且人源化成熟輕鏈可變區(qū)包含11m14的三個contact輕鏈cdr(seq?id?no:69-71)，只是位置l54可為l、g、或i。

81、一些抗體包含具有與seq?id?no:190-192中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:196-199中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟輕鏈可變區(qū)。

82、在一些抗體中，vh區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：h49被a占據，h80被l或g占據，h82c被l或g占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h49被a占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h49和h82c分別被a和g占據。在一些抗體中，vh區(qū)中的位置h49和h80分別被a和g占據。

83、在一些抗體中，vl區(qū)中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占據：l43為a或s，l48為v，l54為l、g、或i，l71為y，l76為n或s。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l48和l71分別被v和y占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l43、l48、l71和l76分別被s、v、y和s占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l43、l48、l54、l71和l76分別被s、v、g、y和s占據。在一些抗體中，vl區(qū)中的位置l43、l48、l54、l71和l76分別被s、v、i、y和s占據。

84、一些抗體包含具有與seq?id?no:190-192中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:196-199中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。一些抗體包含具有與seq?id?no:190-192至少98％相同的氨基酸序列的成熟重鏈可變區(qū)，以及具有與seq?id?no:196-199至少98％相同的氨基酸序列的成熟輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190-192中的任一者的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:196-199中的任一者的氨基酸序列。

85、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:196的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:197的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:198的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:190的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:199的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:196的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:197的氨基酸序列。

86、在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:198的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:191的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:199的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:196的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:197的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:198的氨基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:192的氨基酸序列，并且成熟輕鏈可變區(qū)具有seq?id?no:199的氨基酸序列。

87、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體5m13的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中5m13是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:78的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:84的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:79-81)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:85-87)。

88、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體2f18的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中2f18是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:90的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:96的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:91-93)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:97-99)。

89、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體2p22的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中2p22是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:102的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:108的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:103-105)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:109-111)。

90、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體6b15的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中6b15是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:114的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:120的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:115-117)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:121-123)。

91、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體2c14的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中2c14是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:126的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:132的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:127-129)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:133-135)。

92、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體9n18的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中9n18是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:138的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:144的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:139-141)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:145-147)。

93、在另一方面，本發(fā)明提供了特異性結合人sortilin的抗體，該抗體包含單克隆抗體4n2的三個輕鏈cdr和三個重鏈cdr，其中4n2是小鼠抗體，其特征在于具有包含seq?idno:150的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有包含seq?id?no:156的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些抗體中，三個重鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:151-153)，并且三個輕鏈cdr如由kabat-chothia復合式所定義(seq?id?no:157-159)。

94、例如，抗體可為人源化抗體。

95、抗體可為完整抗體或結合片段。一些抗體具有人igg1同種型，而其它抗體可具有人igg2或人igg4同種型。一些抗體具有與輕鏈恒定區(qū)融合的成熟輕鏈可變區(qū)，以及與重鏈恒定區(qū)融合的成熟重鏈可變區(qū)。一些抗體的重鏈恒定區(qū)是天然人重鏈恒定區(qū)的突變體形式，該突變體形式相對于天然人重鏈恒定區(qū)具有降低的與fcγ受體的結合。

96、一些抗體的重鏈恒定區(qū)是天然人重鏈恒定區(qū)的突變體形式，該突變體形式相對于天然人重鏈恒定區(qū)具有增強的與新生兒fcγ受體的結合。

97、一些抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。一些抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。

98、在一些抗體中，重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。在一些抗體中，重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:257-262中任一者的序列。

99、一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:244的重鏈，以及seq?idno:245的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:246的重鏈，以及seq?id?no:247的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:248的重鏈，以及seq?id?no:249的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:250的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seqid?no:251的重鏈，以及seq?id?no:247的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:252的重鏈，以及seq?id?no:249的輕鏈。

100、一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:253的重鏈，以及seq?idno:245的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:254的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:255的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。一些抗體包含：具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:256的重鏈，以及seq?id?no:245的輕鏈。

101、在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含本文所公開的任何抗體以及藥學上可接受的載劑。在另一方面，本發(fā)明提供了編碼本文所公開的任何抗體的重鏈和/或輕鏈的核酸。

102、在又一方面，本發(fā)明提供了使本文所述的任何非人抗體人源化的方法，例如小鼠抗體5e20，其中5e20的特征在于seq?id?no:4的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:10的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體8h24，其中8h24的特征在于seq?id?no:28的成熟重鏈可變區(qū)和seq?idno:34的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體11m14，其中11m14的特征在于seq?id?no:52的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:58的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體5m13，其中5m13的特征在于seq?idno:78的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:84的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體2f18，其中2f18的特征在于seq?id?no:90的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:96的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體2p22，其中2p22的特征在于seq?id?no:102的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:108的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體6b15，其中6b15的特征在于seq?id?no:114的成熟重鏈可變區(qū)和seq?idno:120的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體2c14，其中2c14的特征在于seq?idno:126的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:132的成熟輕鏈可變區(qū)；小鼠抗體9n18，其中9n18的特征在于seq?idno:138的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:144的成熟輕鏈可變區(qū)；或小鼠抗體4n2，其中4n2的特征在于seq?id?no:150的成熟重鏈可變區(qū)和seq?id?no:156的成熟輕鏈可變區(qū)。此類方法可涉及選擇一種或多種受體抗體序列；鑒定待保留的小鼠抗體的氨基酸殘基；合成編碼包含小鼠抗體重鏈的cdr的人源化重鏈的核酸以及編碼包含小鼠抗體輕鏈的cdr的人源化輕鏈的核酸；以及在宿主細胞中表達核酸以產生人源化抗體。

103、還提供了產生抗體，例如5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18、或4n2的人源化、嵌合或飾面(veneered)形式的方法。在此類方法中，對用編碼抗體的重鏈和輕鏈的核酸轉化的細胞進行培養(yǎng)，使得細胞分泌抗體。然后，可從細胞培養(yǎng)基中純化抗體。一些方法產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸、位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。一些方法產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。一些方法產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。一些方法產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:257-262中任一者的序列。

104、產生本文所公開的任何抗體(例如，5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18、或4n2的人源化、嵌合、或飾面形式)的細胞系可通過如下方式生產：將編碼抗體的重鏈和輕鏈的載體和選擇標志物引入細胞中，在選擇載體的拷貝數增加的細胞的條件下使細胞增殖，從所選細胞中分離單細胞；以及將由基于抗體產率選擇的單細胞克隆的細胞入庫(banking)。

105、可在選擇性條件下使一些細胞增殖，以及篩選天然表達并分泌至少100mg/l/106個細胞/24小時的細胞系。

106、一些細胞系產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸、位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。一些細胞系產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。一些細胞系產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。一些細胞系產生具有重鏈恒定區(qū)的抗體，該重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:257-262中任一者的序列。

107、本發(fā)明還提供了在患有或者有風險形成與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的受試者中增加顆粒蛋白前體水平的方法，該方法包括向受試者施用有效劑量的本文所公開的抗體，由此增加受試者中的顆粒蛋白前體水平。

108、本發(fā)明還提供了在受試者中治療與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥或實現與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的預防的方法，該方法包括施用有效劑量的本文所公開的抗體，并由此治療或實現預防疾病或病癥。一些方法還包括檢測受試者中的顆粒蛋白前體水平。一些方法還包括監(jiān)測受試者中的顆粒蛋白前體水平。

109、在一些方法中，與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥是額顳葉癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化、batten病、神經變性性病癥、或與衰老相關聯的神經變性性病癥。在一些方法中，與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥是額顳葉癡呆。

110、本發(fā)明還提供了在患有或者有風險形成與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的受試者中檢測sortilin的方法，該方法包括向受試者施用本文所公開的抗體，并且檢測受試者中與sortilin結合的抗體。

111、在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由殘基ftesflt(seq?id?no:202)組成的肽。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由殘基esfl(seq?id?no:203)組成的肽。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體在式e(s/q/d)fl(seq?id?no:206)的基序內的表位處特異性結合人sortilin。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由殘基dgcilgykeqfl(seq?id?no:204)組成的肽。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由殘基psiclcsledfl(seq?id?no:205)組成的肽。

112、在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由殘基rtefgmaigp(seq?id?no:213)組成的肽。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由殘基wgftesflts(seq?id?no:214)組成的肽。

113、在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由seq?id?no:215的氨基酸殘基d74、r76、f97、k110、y535、l560和e557所定義的表位。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由seq?id?no:215的氨基酸殘基k110、y535、e557、t561、q563、d74、p510、s558、f559和l560所定義的表位。在另一方面，本發(fā)明提供了分離的單克隆抗體，該分離的單克隆抗體特異性結合由seq?idno:215的氨基酸殘基e557、s558、f559、l560、p510和y535所定義的表位。

114、一些分離的抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸和位置322處的丙氨酸，(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，(c)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸，或(d)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置322處的丙氨酸、位置428處的亮氨酸、位置434處的絲氨酸，其中位置通過eu編號。一些分離的抗體具有重鏈恒定區(qū)，該重鏈恒定區(qū)包含(a)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸，或(b)位置234處的丙氨酸、位置235處的丙氨酸、位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸和位置256處的谷氨酸，通過eu編號。在一些分離的抗體中，重鏈恒定區(qū)具有選自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4的同種型。在一些分離的抗體中，重鏈恒定區(qū)具有包含具有或不具有c末端賴氨酸的seq?id?no:257-262中任一個的序列。

115、本發(fā)明還提供了在受試者中治療與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥或實現與顆粒蛋白前體水平變化相關聯的疾病或病癥的預防的方法，該方法包括施用免疫原，其包含與抗體5e20、8h24、11m14、5m13、2f18、2p22、6b15、2c14、9n18、或4n2特異性結合的seq?id?no:1的多至20個連續(xù)氨基酸的sortilin肽，其中肽在受試者中誘導與sortilin特異性結合的抗體的形成。