本發(fā)明涉及一類小分子抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，且特別涉及一類β-catenin/bcl9?ppi小分子抑制劑及抗腫瘤應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、研究顯示，wnt/β-catenin信號通路通過調(diào)控細(xì)胞的增殖、遷移、分化、存活、粘附和干細(xì)胞的再生，促進胚胎的發(fā)育和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。wnt/β-catenin信號通路在生命活動中發(fā)揮重要作用，當(dāng)該通路被異常激活時，會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。因此，開發(fā)作用于wnt/β-catenin信號通路的藥物具有重要意義。

2、經(jīng)過40年的發(fā)展，多個wnt/β-catenin的小分子和生物分子已進入臨床研究。第一類抑制劑主要作用于wnt/β-catenin通路的上游蛋白，其中美國oncomed公司開發(fā)fzd-8的充足融合蛋白ipafricep(omp-54f28)和人源的fzd抗體vantictumab(omp-18r5)，目前已完成臨床一期實驗。porcupine抑制劑目前也取得了較好進展，其中xnz720154、cgx132162和etc-159已經(jīng)進入臨床一期，lgk974和rxc00465已經(jīng)進入i/ii用于多種癌癥的治療，包括結(jié)直腸癌的治療。盡管取得了一定進展，但目前還未有wnt/β-catenin抑制劑被批準(zhǔn)上市，說明靶向作用于wnt上游的靶標(biāo)仍然具有挑戰(zhàn)，主要存在以下兩個問題：(1)上游通路的抑制可能對于有更多下游遺傳或表觀遺傳突變的癌細(xì)胞治療效果有限；(2)上游通路中的靶點如tankyrase、ck-1ε和gsk-3β在多種信號通路中都有表達，因此作用于這些蛋白可能會增加脫靶產(chǎn)生毒性的風(fēng)險。

3、下游通路中β-catenin與細(xì)胞核內(nèi)多個蛋白(tcf、bcl9、cbp和p300)之間的蛋白-蛋白相互作用是wnt/β-catenin信號異常激活的最后一步，決定了該通路的轉(zhuǎn)錄活性。與β-catenin/tcf和β-catenin/cbp相互作用相比，bcl9中的同源結(jié)構(gòu)域2(homology?domain?2，hd2)的α-螺旋直接與β-catenin蛋白結(jié)合，且僅與e-cadherin中的一小部分區(qū)域結(jié)合。因此作用于該靶點，對其它蛋白影響較小，可減少副反應(yīng)的發(fā)生。此外，β-catenin/bcl9相互作用有更小的結(jié)合表面(約)和中等強度的結(jié)合作用力(kd＝0.50μm)。阻斷β-catenin/bcl9相互作用更適合用于結(jié)直腸癌的治療，目前已有多個抑制劑被報道此作用。其中，對肽類抑制劑的設(shè)計主要是采用訂書肽和擬肽策略對野生型bcl9肽修飾，但由于較差的膜通透性和代謝穩(wěn)定性，多個肽類抑制劑表現(xiàn)出較弱的細(xì)胞活性，僅有一個抑制劑報道具有體內(nèi)抗腫瘤活性。相對而言，小分子抑制劑制備方便，穩(wěn)定性高、可作為口服藥物開發(fā)，更具吸引力。

4、現(xiàn)有β-catenin/bcl9小分子抑制劑報道較少，主要分為苯基苯甲酰胺和苯基哌啶類，其中苯基本甲酰胺類化合物a對蛋白活性ki值為0.41μm，但其為剛性骨架，成藥性差且無抗腫瘤細(xì)胞增殖活性(j?med?chem.2018,61,2989-3007)。苯基哌啶類化合物b活性ki值為0.76μm，但體內(nèi)活性弱(j?med?chem.2021,64,12109-12131)?；衔颿是通過高通量篩選得到的，可用于阻斷β-catenin/bcl9蛋白-蛋白相互作用，但其結(jié)構(gòu)中氨基甲酸酯易代謝水解(drug?metab.rev.2010，42，551-589)。細(xì)胞試驗中化合物c無活性(j?med?chem.2021，64，5886-5904)。

5、

6、綜上，現(xiàn)有β-catenin/bcl9蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑結(jié)構(gòu)類型比較少，多數(shù)抗內(nèi)外抗腫瘤細(xì)胞活性弱，因此亟需發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎、靶向親和力高和抗腫瘤細(xì)胞活性優(yōu)異的β-catenin/bcl9蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一類小分子抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述的小分子抑制劑結(jié)構(gòu)新穎，具有抗腫瘤細(xì)胞增殖活性好、潛在心臟毒性小等特點。

2、本發(fā)明提供了一種式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

3、

4、其中，

5、n為0、1、2、3或4；

6、r1為氫、鹵素、氨基、羥基、-c(＝o)o-c1-c6烷基、c1-c6烷基、“被一個或多個r1-1取代”的c1-c6烷基、c6-c10芳基、“被一個或多個r1-2取代”的c6-c10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、“被一個或多個r1-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、c3-c8環(huán)烷基或被一個或多個r1-4取代的c3-c8環(huán)烷基；

7、r1-1、r1-2、r1-3和r1-4各自獨立地為c1-c6烷基、鹵素或氨基；

8、r2為-cooh、“被一個或多個r2-1取代”-c(＝o)o-c1-c6烷基、“被一個或多個r2-2取代”的c1-c6烷氧基；

9、r2-1和r2-2各自獨立地為c1-c6烷基、

10、r2-1-1為h、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”或“被一個或多個r2-1-1-1取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”；

11、r2-1-2為h或c1-c6烷基；

12、r2-1-3為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基或或者，r2-1-2和r2-1-3與其相連的原子一起形成“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”或“被一個或多個r2-1-3-2取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”；

13、r2-1-3-1為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c6-c10芳基或被一個或多個r2-1-3-1a取代的c6-c10芳基；

14、r2-1-3-1a各自獨立地為c1-c6烷基、羥基、c1-c6烷氧基或氰基；

15、r2-1-1-1和r2-1-3-2各自獨立地為c1-c6烷基；

16、r3為氫、c1-c6烷基、“被一個或多個r3-1取代”的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基或“被一個或多個r3-2取代的”c3-c8環(huán)烷基；

17、r3-1和r3-2各自獨立地為羥基、氨基或c1-c6烷基；

18、x為-c(＝o)-(ch2)m-nra-、-c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-nra-、-so2-(ch2)m-nra-、-so2-(ch2)m-c(＝o)-nra-或

19、各ra各自獨立地為h或c1-c6烷基；

20、各m各自獨立地為1、2、3或4。

21、某一方案中，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的某些基團如下定義，未提及的基團同本發(fā)明任一方案所述(簡稱“某一方案中”)。

22、某一方案中，式i所示化合物中，r1中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如溴。

23、某一方案中，式i所示化合物中，r1中，所述-c(＝o)o-c1-c6烷基、c1-c6烷基和被一個或多個r1-1取代的c1-c6烷基中c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

24、某一方案中，式i所示化合物中，r1中，所述c6-c10芳基和被一個或多個r1-2取代的c6-c10芳基中c6-c10芳基各自獨立地位苯基或萘基，例如苯基。

25、某一方案中，式i所示化合物中，r1中，所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”和“被一個或多個r1-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”中5-10元雜芳基各自獨立地為5-6元雜芳基，所述5-10元雜芳基中，雜原子優(yōu)選地選自n、o和s中的1種，雜原子數(shù)優(yōu)選為1個或2個，例如所述5-10元雜芳基為噻吩基(例如)、嘧啶基(例如)、吡唑基(例如

26、)或呋喃基(例如)。

27、某一方案中，式i所示化合物中，r1中，所述c3-c8環(huán)烷基和被一個或多個r1-4取代的c3-c8環(huán)烷基中c3-c8環(huán)烷基各自獨立地為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

28、某一方案中，式i所示化合物中，r1-1、r1-2、r1-3和r1-4中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

29、某一方案中，式i所示化合物中，r1-1、r1-2、r1-3和r1-4中，所述鹵素各自獨立地為氟、氯、溴或碘。

30、某一方案中，式i所示化合物中，r2中，所述被一個或多個r2-1取代-c(＝o)o-c1-c6烷基中c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

31、某一方案中，式i所示化合物中，r2中，所述被一個或多個r2-2取代的c1-c6烷氧基中c1-c6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，例如異丙氧基。

32、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1和r2-2中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如甲基。

33、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-1中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如乙基或叔丁基。

34、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-1中，所述c3-c8環(huán)烷基為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

35、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-1中，所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”和“被一個或多個r2-1-1-1取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”中3-8元雜環(huán)烷基各自獨立地為4-6元雜環(huán)烷基，所述3-8元雜環(huán)烷基中，雜原子優(yōu)選地選自n、o和s中的1種，雜原子數(shù)優(yōu)選為1個或2個。

36、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-2中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

37、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如異丙基。

38、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3中，所述c3-c8環(huán)烷基為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，例如環(huán)丙烷基。

39、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3中，所述r2-1-2和r2-1-3與其相連的原子一起形成“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”和r2-1-2和r2-1-3與其相連的原子一起形成“被一個或多個r2-1-3-2取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”中3-8元雜環(huán)烷基各自獨立地為4-6元雜環(huán)烷基，所述3-8元雜環(huán)烷基中，雜原子優(yōu)選地選自n、o和s中的1種，雜原子數(shù)優(yōu)選為1個或2個。

40、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

41、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1中，所述c3-c8環(huán)烷基為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

42、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1中，所述c6-c10芳基和被一個或多個r2-1-3-1a取代的c6-c10芳基中c6-c10芳基各自獨立地為苯基或萘基，例如苯基。

43、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1a中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

44、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1a中，所述c1-c6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

45、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-1-1和r2-1-3-2中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

46、某一方案中，式i所示化合物中，r3中，所述c1-c6烷基和被一個或多個r3-1取代的c1-c6烷基中c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

47、某一方案中，式i所示化合物中，r3中，所述c3-c8環(huán)烷基和被一個或多個r3-2取代的c3-c8環(huán)烷基中c3-c8環(huán)烷基各自獨立地為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，例如環(huán)丙烷基。

48、某一方案中，式i所示化合物中，r3-1和r3-2中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

49、某一方案中，式i所示化合物中，ra中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

50、某一方案中，式i所示化合物中，n為1。

51、某一方案中，式i所示化合物中，r1為鹵素、c1-c6烷基、c6-c10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、“被一個或多個r1-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”或c3-c8環(huán)烷基，例如鹵素、c6-c10芳基或“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”。

52、某一方案中，式i所示化合物中，r1-1、r1-2、r1-3和r1-4各自獨立地為c1-c6烷基。

53、某一方案中，式i所示化合物中，r2為被一個r2-2取代的c1-c6烷氧基；例如

54、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1和r2-2各自獨立地

55、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-1為h、c1-c6烷基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”，例如，h或c1-c6烷基；優(yōu)選為c1-c6烷基。

56、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-2為h；式i所示化合物中，r2-1-3為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基或或者，r2-1-2和r2-1-3與其相連的原子一起形成“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”，例如，r2-1-3為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基或優(yōu)選為c1-c6烷基或c3-c8環(huán)烷基。

57、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1為c1-c6烷基、c6-c10芳基或被一個或多個r2-1-3-1a取代的c6-c10芳基，例如，被一個或多個r2-1-3-1a取代的c6-c10芳基。

58、某一方案中，式i所示化合物中，r2-1-3-1a各自獨立地為羥基、c1-c6烷氧基或氰基，例如氰基。

59、某一方案中，式i所示化合物中，r3為c1-c6烷基或c3-c8環(huán)烷基，例如c3-c8環(huán)烷基。

60、某一方案中，式i所示化合物中，x為-c(＝o)-(ch2)m-nra-、-c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-nra-或優(yōu)選為-c(＝o)-(ch2)m-nra-或-c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-nra-。

61、某一方案中，式i所示化合物中，各ra各自獨立地為h。

62、某一方案中，式i所示化合物中，各m各自獨立地為1或2。

63、某一方案中，所述式i所示化合物為式i-1所示化合物；

64、

65、其中，r1、r2、r3和x的定義如本發(fā)明任一項所述。

66、在某一方案中，r2為

67、某一方案中，所述式i所示化合物中，

68、n為1；

69、r1為鹵素、c6-c10芳基或“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；

70、r2為被一個r2-2取代的c1-c6烷氧基；

71、r2-2各自獨立地為

72、r2-1-1為h或c1-c6烷基；

73、r2-1-2為h；

74、r2-1-3為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基或

75、r2-1-3-1為被一個或多個r2-1-3-1a取代的c6-c10芳基；

76、r2-1-3-1a各自獨立地為氰基；

77、r3為c3-c8環(huán)烷基；

78、x為-c(＝o)-(ch2)m-nra-、-c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-nra-或

79、各ra各自獨立地為h；

80、各m各自獨立地為1或2。

81、某一方案中，所述式i所示化合物中，

82、n為1；

83、r1為鹵素、c6-c10芳基或“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；

84、r2為被一個r2-2取代的c1-c6烷氧基；

85、r2-2各自獨立地為

86、r2-1-1為c1-c6烷基；

87、r2-1-2為h；

88、r2-1-3為c1-c6烷基或c3-c8環(huán)烷基；

89、r3為c3-c8環(huán)烷基；

90、x為-c(＝o)-(ch2)m-nra-、-c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-nra-或

91、各ra各自獨立地為h；

92、各m各自獨立地為1或2。

93、某一方案中，式i所示化合物中，r1為br、

94、某一方案中，式i所示化合物中，r3為某一方案中，式i所示化合物中，r2為

95、某一方案中，式i所示化合物中，x為

96、某一方案中，所述式i所示化合物為如下任一化合物：

97、

98、

99、

100、

101、本發(fā)明還提供了一種式ii所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

102、

103、其中，

104、r4為氫、鹵素、氨基、羥基、-c(＝o)o-c1-c6烷基、c1-c6烷基、“被一個或多個r4-1取代”的c1-c6烷基、c6-c10芳基、“被一個或多個r4-2取代”的c6-c10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、“被一個或多個r4-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、c3-c8環(huán)烷基或被一個或多個r4-4取代的c3-c8環(huán)烷基；

105、r4-1、r4-2、r4-3和r4-4各自獨立地為c1-c6烷基、鹵素或氨基；

106、r5為-cooh、-c(＝o)o-c1-c6烷基、“被一個或多個r5-1取代”-c(＝o)o-c1-c6烷基、“被一個或多個r5-2取代”的c1-c6烷氧基；

107、r5-1和r5-2各自獨立地為c1-c6烷基、

108、r5-1-1為h、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”或“被一個或多個r5-1-1-1取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”；

109、r5-1-2為h或c1-c6烷基；

110、r5-1-3為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基或或者，r5-1-2和r5-1-3與其相連的原子一起形成“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”或“被一個或多個r5-1-3-2取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”；

111、r5-1-3-1為c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c6-c10芳基或被一個或多個r5-1-3-1a取代的c6-c10芳基；

112、r5-1-3-1a各自獨立地為c1-c6烷基、羥基、c1-c6烷氧基或氰基；

113、r5-1-1-1和r5-1-3-2各自獨立地為c1-c6烷基；

114、w為c1-c6烷基、-nh-c(＝o)-、-s(＝o)-、-s(o)2-或-c(＝o)-；

115、n1和n2各自獨立地為0、1、2、3或4；

116、m1、m2、m3和m4各自獨立地為1、2或3；

117、y1和y2各自獨立地為ch或n。

118、某一方案中，式ii所示化合物中，r4中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。

119、某一方案中，式ii所示化合物中，r4中，所述-c(＝o)o-c1-c6烷基、c1-c6烷基和被一個或多個r4-1取代的c1-c6烷基中c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

120、某一方案中，式ii所示化合物中，r4中，所述c6-c10芳基和被一個或多個r4-2取代的c6-c10芳基中c6-c10芳基各自獨立地位苯基或萘基。

121、某一方案中，式ii所示化合物中，r4中，所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”和“被一個或多個r4-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”中5-10元雜芳基各自獨立地為5-6元雜芳基，所述5-10元雜芳基中，雜原子優(yōu)選地選自n、o和s中的1種，雜原子數(shù)優(yōu)選為1個或2個，例如所述5-10元雜芳基為噻吩基(例如

122、某一方案中，式ii所示化合物中，r4中，所述c3-c8環(huán)烷基和被一個或多個r4-4取代的c3-c8環(huán)烷基中c3-c8環(huán)烷基各自獨立地為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

123、某一方案中，式ii所示化合物中，r4-1、r4-2、r4-3和r4-4中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

124、某一方案中，式ii所示化合物中，r4-1、r4-2、r4-3和r4-4中，所述鹵素各自獨立地為氟、氯、溴或碘。

125、某一方案中，式ii所示化合物中，r5中，所述-c(＝o)o-c1-c6烷基和被一個或多個r5-1取代-c(＝o)o-c1-c6烷基中c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。

126、某一方案中，式ii所示化合物中，r5中，所述被一個或多個r5-2取代的c1-c6烷氧基中c1-c6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

127、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1和r5-2中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

128、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-1中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

129、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-1中，所述c3-c8環(huán)烷基為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

130、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-1中，所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”和“被一個或多個r5-1-1-1取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”中3-8元雜環(huán)烷基各自獨立地為4-6元雜環(huán)烷基，所述3-8元雜環(huán)烷基中，雜原子優(yōu)選地選自n、o和s中的1種，雜原子數(shù)優(yōu)選為1個或2個。

131、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-2中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

132、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

133、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3中，所述c3-c8環(huán)烷基為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

134、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3中，所述r2-1-2和r2-1-3與其相連的原子一起形成“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”和r5-1-2和r5-1-3與其相連的原子一起形成“被一個或多個r5-1-3-2取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-8元雜環(huán)烷基”中3-8元雜環(huán)烷基各自獨立地為4-6元雜環(huán)烷基，所述3-8元雜環(huán)烷基中，雜原子優(yōu)選地選自n、o和s中的1種，雜原子數(shù)優(yōu)選為1個或2個。

135、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3-1中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

136、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3-1中，所述c3-c8環(huán)烷基為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。

137、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3-1中，所述c6-c10芳基和被一個或多個r2-1-3-1a取代的c6-c10芳基中c6-c10芳基各自獨立地為苯基或萘基，例如苯基。

138、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3-1a中，所述c1-c6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

139、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-3-1a中，所述c1-c6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

140、某一方案中，式ii所示化合物中，r5-1-1-1和r5-1-3-2中，所述c1-c6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

141、某一方案中，式ii所示化合物中，r4為c6-c10芳基、“被一個或多個r4-2取代”的c6-c10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”或“被一個或多個r4-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”，例如為“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”。

142、某一方案中，式ii所示化合物中，r4-1、r4-2、r4-3和r4-4各自獨立地為c1-c6烷基。

143、某一方案中，式ii所示化合物中，r5為-cooh、-c(＝o)o-c1-c6烷基或“被一個或多個r5-1取代”-c(＝o)o-c1-c6烷基，例如為-cooh或-c(＝o)o-c1-c6烷基，優(yōu)選為-c(＝o)o-c1-c6烷基。

144、某一方案中，式ii所示化合物中，w為-s(o)2-或-c(＝o)-。

145、某一方案中，式ii所示化合物中，n1和n2各自獨立地為0。

146、某一方案中，式ii所示化合物中，m1、m2、m3和m4各自獨立地為1或2，優(yōu)選地，m1、m2和m4各自獨立地為1；m3為2。

147、某一方案中，式ii所示化合物中，y1和y2各自獨立地為n。

148、某一方案中，式ii所示化合物中，當(dāng)w為-c(＝o)-，r5為-c(＝o)o-甲基時，為例如某一實施方案中，所述式ii所示化合物為式ii-1所示化合物；

149、

150、其中，y1和y2各自獨立地為ch或n(例如為n)；

151、r4、r5、m3和m4的定義如本發(fā)明任一項所述。

152、某一實施方案中，所述式ii所示化合物為式ii-2、式ii-3、式ii-4或式ii-5所示化合物；

153、

154、其中，y1和y2各自獨立地為ch或n(例如為n)；

155、r4、r5、m3和m4的定義如本發(fā)明任一項所述。

156、某一實施方案中，所述式ii所示化合物中，

157、r4為“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；

158、r5為-cooh或-c(＝o)o-c1-c6烷基；

159、w為-s(o)2-或-c(＝o)-；

160、n1和n2各自獨立地為0；

161、m1、m2、m3和m4各自獨立地為1或2；

162、y1和y2各自獨立地為n。

163、某一方案中，所述式ii所示化合物中，

164、r4為“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；

165、r5為-c(＝o)o-c1-c6烷基；

166、w為-s(o)2-或-c(＝o)-；

167、n1和n2各自獨立地為0；

168、m1、m2和m4各自獨立地為1；

169、m3為2；

170、y1和y2各自獨立地為n；

171、當(dāng)w為-c(＝o)-，r5為-c(＝o)o-甲基時，為

172、某一方案中，式ii所示化合物中，r4為

173、某一方案中，式ii所示化合物中，r5為

174、某一方案中，式ii所示化合物中，n1和n2各自獨立為0。

175、某一方案中，式ii所示化合物中，w為

176、某一方案中，式ii所示化合物中，為其中1端與w相連。

177、某一實施方案中，所述的式ii所示化合物為如下任一所述的化合物：

178、

179、

180、

181、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種活性組分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；

182、所述活性組分包括：

183、(1)如本發(fā)明任一項所述的式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和/或

184、(2)如本發(fā)明任一項所述的式ii所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

185、本發(fā)明還提供了如本發(fā)明任一項所述的式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、如本發(fā)明任一項所述的式ii所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

186、優(yōu)選地，所述腫瘤為結(jié)腸癌。

187、本發(fā)明還提供了一種上述式i所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：溶液中，催化劑作用下，式i-d所示化合物與式i-c所示化合物進行耦合反應(yīng)得到式i所示化合物；

188、

189、其中，rl-1為鹵素；

190、rl-2和rl-3各自獨立地為h或c1-6烷基；

191、r1為c6-c10芳基、“被一個或多個r1-2取代”的c6-c10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、“被一個或多個r1-3取代的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”、c3-c8環(huán)烷基或被一個或多個r1-4取代的c3-c8環(huán)烷基；

192、n、r3、x和r2的定義如本發(fā)明任一項所述。

193、某一方案中，所述耦合反應(yīng)中，rl-1為氟、氯、溴或碘，例如溴。

194、某一方案中，所述耦合反應(yīng)中，rl-2和rl-3各自獨立地為h。

195、某一方案中，所述耦合反應(yīng)中，rl-2和rl-3中，所述c1-6烷基各自獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

196、某一方案中，所述耦合反應(yīng)中，所述溶液為醚類溶劑與水的混合溶劑，和/或，含氮化合物溶劑與水混合溶液，所述醚類溶劑優(yōu)選為四氫呋喃(thf)或1,4-二氧六環(huán)；所述含氮化合物溶劑優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；優(yōu)選的所述溶液為四氫呋喃和水混合溶劑、1,4-二氧六環(huán)和水混合溶劑或二甲基甲酰胺和水混合溶劑，進一步優(yōu)選為四氫呋喃和水體積比5：1的混合溶劑。

197、某一方案中，所述耦合反應(yīng)中，所述催化劑為鈀催化劑，例如所述鈀催化劑為pd(pph3)4、pd(dppf)cl2、pd(oac)2或pd/c，優(yōu)選為四三苯基膦鈀。

198、某一方案中，所述耦合反應(yīng)在保護氣中進行，所述保護氣為本領(lǐng)域常規(guī)，所述保護氣例如氮氣。

199、某一方案中，所述耦合反應(yīng)還包含無機堿，例如，所述無機堿為cs2co3、k2co3或na2co3，優(yōu)選為k2co3。

200、某一方案中，所述耦合反應(yīng)溫度為70℃。

201、某一方案中，所述式i所示化合物的制備方法還進一步包括以下步驟：溶劑中，催化劑作用下，將式i-a所示化合物和式i-b所示化合物進行縮合反應(yīng)得到式i-c所示化合物；

202、

203、其中，rl-4為鹵素(例如氯、溴、碘)、羥基、-n3、

204、rl-1、n、r3、x和r2的定義如本發(fā)明任一項所述。

205、某一方案中，所述縮合反應(yīng)中，所述rl-4為羥基。

206、某一方案中，所述縮合反應(yīng)中，所述溶劑為氯代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑或含氮化合物溶劑；所述氯代烴類溶劑例如為ch2cl2或chcl3，所述腈類溶劑例如為ch3cn，所述醚類溶劑例如為thf或1,4-二氧六環(huán)，所述含氮化合物溶劑例如為n,n-二甲基甲酰胺(dmf),優(yōu)選地，所述溶劑為氯代烴類溶劑，例如ch2cl2。

207、某一方案中，所述縮合反應(yīng)在室溫下進行，所述室溫為0-30℃。

208、某一方案中，所述縮合反應(yīng)中，所述催化劑為縮合試劑，優(yōu)選地，所述縮合試劑為2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)或碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，例如為2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)。

209、某一方案中，所述縮合反應(yīng)還進一步包含有機堿，優(yōu)選地，所述有機堿為n-乙基二異丙胺(dipea)、三乙胺(et3n)、三甲胺或n-甲基二環(huán)己基胺，例如為n-乙基二異丙胺(dipea)。

210、本發(fā)明還提供了一種上述式i所示化合物的制備方法，其包括以下步驟:

211、溶劑中，催化劑作用下，將式i-f所示化合物和式i-e所示化合物進行縮合反應(yīng)得到式i所示化合物；

212、

213、其中，rl-4為鹵素(例如氯、溴、碘)、羥基、-n3、

214、r1為氫、鹵素、氨基、羥基、-c(＝o)o-c1-c6烷基、c1-c6烷基或“被一個或多個r1-1取代”的c1-c6烷基；

215、n、r3、x和r2定義如本發(fā)明任一項所述；

216、所述縮合反應(yīng)的試劑和條件如本發(fā)明任一項所述。

217、本發(fā)明還提供了一種上述式ii所示化合物的制備方法，其為如下任一方案：

218、方案1：

219、所述制備方法包括以下步驟：在溶劑中，堿作用下，將式ii-a所示化合物與式ii-b所示化合物進行耦聯(lián)反應(yīng)得到式ii所示化合物；

220、

221、其中，rl-5為鹵素(例如氯、溴、碘)、羥基、-n3、

222、r4、n1、n2、m1、m2、m3、m4、w、r5、y2和y1如本發(fā)明任一項所述；

223、方案2：

224、所述制備方法包括以下步驟：在溶劑中，催化劑作用下，將式ii-c所示化合物與式ii-d所示化合物進行耦聯(lián)反應(yīng)得到式ii所示化合物；

225、

226、其中，rl-6為鹵素(例如氯、溴、碘)、羥基、-n3、

227、r4、n1、n2、m1、m2、m3、m4、w、r5、y2和y1如本發(fā)明任一項所述。

228、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案1中，所述式ii-a所示化合物以鹽的形式存在，例如式ii-a所示化合物的三氟甲磺酸鹽。

229、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案1中，所述rl-5為鹵素，例如為氯。

230、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案1中，所述溶劑為氯代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑或含氮化合物溶劑；所述氯代烴類溶劑例如為ch2cl2或chcl3，所述腈類溶劑例如為ch3cn，所述醚類溶劑例如為thf或1,4-二氧六環(huán)，所述含氮化合物溶劑例如為n,n-二甲基甲酰胺(dmf),優(yōu)選地，所述溶劑為氯代烴類溶劑，例如ch2cl2。

231、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案1中，所述堿為有機堿，優(yōu)選地，所述有機堿為n-乙基二異丙胺(dipea)、三乙胺(et3n)、三甲胺或n-甲基二環(huán)己基胺，例如為n-乙基二異丙胺(dipea)。

232、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案1中，所述耦聯(lián)反應(yīng)在室溫下進行，所述室溫為0-30℃。

233、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案2中，所述式ii-c所示化合物以鹽的形式存在，例如式ii-c所示化合物的三氟甲磺酸鹽。

234、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案2中，所述rl-6為羥基。

235、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案2中，所述溶劑為氯代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑或含氮化合物溶劑；所述氯代烴類溶劑例如為ch2cl2或chcl3，所述腈類溶劑例如為ch3cn，所述醚類溶劑例如為thf或1,4-二氧六環(huán)，所述含氮化合物溶劑例如為n,n-二甲基甲酰胺(dmf),優(yōu)選地，所述溶劑為氯代烴類溶劑，例如ch2cl2。

236、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案2中，所述催化劑為縮合試劑，優(yōu)選地，所述縮合試劑為2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)或碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，例如為2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)。

237、某一方案中，所述式ii所示化合物的制備方法中，所述方案2中，所述耦聯(lián)反應(yīng)在室溫下進行，所述室溫為0-30℃。

238、如無特別說明，本發(fā)明所用術(shù)語具有如下含義：

239、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本領(lǐng)域中使用的慣例，本發(fā)明描述基團的結(jié)構(gòu)式中所使用的是指，相應(yīng)的基團通過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。

240、本文中，所用的取代基前面可以加單破折號“-”，表明被命名取代基與母體部分之間通過單鍵相連。本發(fā)明所列舉的連接基團沒有指明其連接方向時，其連接方向是按與從左往右的讀取順序相同的方向進行連接的，舉例說明如下，中連接基團l1為-c-d-，此時-c-d-按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環(huán)a和環(huán)b構(gòu)成而不構(gòu)成具體到本發(fā)明中，x為“-c(＝o)-(ch2)m-nra-”表示羰基(-(c＝o)-)與通式中的n通過單鍵相連，而不是nra-與通式中的n相連。

241、術(shù)語“藥學(xué)上可接受”是指相對無毒、安全、適合于患者使用。

242、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)得到的鹽。當(dāng)化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的堿與化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。當(dāng)化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的酸與化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。具體可參見handbook?of?pharmaceutical?salts:properties,selection,and?use(p.heinrich?stahl,camille?g.wermuth,2011,2nd?revised?edition)。

243、表述“被一個或多個取代基取代的某一基團”是指改某一基團中的一個或多個氫原子獨立地被改取代基替代。當(dāng)同時出現(xiàn)多個取代基時，如無特別說明，它們的定義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個r1-1基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個r1-1取代，該位置r1-1的定義與其余位置r1-1的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變量的組合只有在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時才被允許。

244、術(shù)語“多個”是指2個、3個、4個或5個，優(yōu)選為2個或3個。

245、術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

246、術(shù)語“烷基”是指具有指定碳原子數(shù)(例如，c1-c6)的、直鏈或支鏈的、飽和的一價烴基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

247、術(shù)語“烷氧基”是指基團-o-rx，rx的定義同術(shù)語“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。

248、術(shù)語“芳基”是指具有指定的碳原子數(shù)(例如c6-c10)的、僅由碳原子組成的環(huán)，其為單環(huán)或多環(huán)，且每個環(huán)均具有芳香性(符合休克爾規(guī)則)。芳基通過具有芳香性的環(huán)或不具有芳香性的環(huán)與分子中的其他片段連接。芳基包括但不限于苯基和萘基等。

249、術(shù)語“雜芳基”是指具有指定環(huán)原子數(shù)(例如5-10元，又例如5-6、8-10元)的、指定雜原子數(shù)(例如，1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(n、o和s中的1種、2種或3種)的、環(huán)狀的、不飽和的一價基團，其為單環(huán)或雙環(huán)，雙環(huán)之間共用兩個原子和一根鍵，且至少一個環(huán)具有芳香性(符合休克爾規(guī)則)。雜芳基通過碳原子或雜原子與分子其余部分相連；雜芳基通過具有雜原子的環(huán)或不具有雜原子的環(huán)與分子其余部分相連，例如所述雜芳基包括但不限于

250、術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指具有指定環(huán)原子數(shù)(例如3-10元、3-8元或4-6元)的、指定雜原子數(shù)(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(n、o和s中的1種、2種或3種)的環(huán)狀基團，其為單環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)，且每一個環(huán)均為飽和的。雜環(huán)烷基包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎啉基和哌啶基等。

251、術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有指定環(huán)原子數(shù)(例如3-10元、3-8元或3-6元)，單環(huán)或多環(huán)(例如并環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán))的一價烴基，其中的每個碳原子均是飽和的。3-8元環(huán)烷基具體可以為3、4、5、6、7或8元環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)烷基的具體實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。

252、在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

253、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

254、本發(fā)明的積極進步效果在于：

255、本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)新穎，藥理活性高、安全性好，例如具有以下優(yōu)點：

256、(1)化合物與β-catenin/bcl9親和力高，可以有效阻斷wnt/β-catenin信號通路的異常激活；

257、(2)可抑制wnt-依賴腫瘤細(xì)胞系ct26細(xì)胞增殖；

258、(3)化合物潛在心臟毒性低。

259、此外，本發(fā)明提供的制備方法條件簡單，原料易得，制備成本低。