本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種作為erk抑制劑中間體的(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(erk1/2)是廣泛表達(dá)的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，是絲裂原活化蛋白激酶(mapk)家族的重要亞族之一。由于erk及其信號途徑在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起中介和放大信號的作用，因此在許多人類的癌癥中都可以發(fā)現(xiàn)erk信號通路上多個(gè)蛋白突變引起的異常激活而最終導(dǎo)致erk激酶活性的過度激活。此外，目前已經(jīng)上市的所有靶向b-rafv600e突變藥物均在治療不到一年的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的耐藥性。在大量臨床研究中表明，除常見的耐藥突變以外，erk激酶活性的異常重新激活則是此類藥物耐藥的重要成因。目前雖然已有多個(gè)特異性靶向b-rafv600e突變的抗腫瘤藥物上市，并且在黑色素瘤等疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的療效，可是迄今為止尚無針對作為整個(gè)mapk信號通路最下游的關(guān)鍵激酶erk的特異性靶向藥物上市。因此開發(fā)新型特異性erk抑制劑既可以作為一種新型抗腫瘤藥物，與此同時(shí)又可以作為多種b-rafv600e突變抑制劑藥物耐藥后的二線藥物，其在抗腫瘤治療中有著非常重要的臨床和市場價(jià)值。

2、對于erk抑制劑的研究中，臨床進(jìn)展較快的erk1/2抑制劑如ulixertinib(phaseii)、vex-11e、azd0364、astx-029等已顯示出良好的生物學(xué)活性(fu,l.；chen,s.；he,g.；chen,y.；liu,b.targeting?extracellularsignal-regulated?protein?kinase?1/2(erk1/2)in?cancer:an?update?on?pharmacological?small-moleculeinhibitors.j.med.chem.2022,65,13561-13573)。astx-029是一種口服生物利用的extracellularsignal-regulated?kinases(erk)1and?2的抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。此外，有研究表明，astx-029可抑制erk依賴性腫瘤細(xì)胞的增殖和存活(murray,c.w.；berdini,v.；bevan,l.；buck,i.m.；carr,m.g.；courtin,a.；coyle,j.e.；day,j.e.h.；east,c.；fazal,l.；et?al.discovery?of?astx029,a?clinical?candidate?whichmodulates?thephosphorylation?and?catalytic?activity?of?erk1/2.j.med.chem.2021,64,12286–12303)。

3、astx-029結(jié)構(gòu)式如式1所示：

4、

5、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)：

6、文獻(xiàn)1：otsuka?pharmaceutical-wo2022/259222,2022,a1

7、文獻(xiàn)2：wuhan?ll?science?and?tech?development-wo2023/51753,2023,a1

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇鹽酸鹽的制備方法，通過使用不對稱合成、利用柱層析方法可以將異構(gòu)體分離，并使中間體式10化合物的de值提高到98％以上。該合成方法有原料易得、成本低、工藝條件溫和、收率和光學(xué)純度高、后續(xù)分離簡單、適于規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)勢，因此利用該合成方法可以簡便高效地合成astx-029的重要中間體。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇鹽酸鹽(式2)的制備方法，

3、

4、所述的制備方法包括如下步驟：

5、(1)式3化合物的合成：

6、將3-氟-5-甲氧基苯甲醛溶解于溶劑中，惰性氣體保護(hù)，降溫，通過與甲基格氏試劑在低溫下進(jìn)行加成反應(yīng)得到式3化合物，所用溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷中的任一種；

7、步驟(1)的反應(yīng)中，所述溶劑優(yōu)選四氫呋喃；所述甲基格氏試劑為memgbr。

8、

9、所述反應(yīng)中3-氟-5-甲氧基苯甲醛與甲基格氏試劑的摩爾比例為1:1～1:3，優(yōu)選為1:1～1:2；反應(yīng)溫度優(yōu)選：0℃～25℃；

10、(2)式4化合物的合成：

11、將所述式3化合物通過在低溫條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)得到式4化合物，

12、

13、上述氧化反應(yīng)可采用pcc氧化劑、dess-martin試劑及斯文氧化反應(yīng)等進(jìn)行。其中，所述式3化合物與氧化劑的摩爾比例為1:1～1:3；所述溶劑選自二氯甲烷和/或四氫呋喃，使用兩種混合時(shí)，二氯甲烷、四氫呋喃溶劑體積比為1:3～1:20。

14、步驟(2)的反應(yīng)中，所述式3化合物與氧化劑的摩爾比例優(yōu)選為1:1～1:2，反應(yīng)溫度為0～10℃，反應(yīng)時(shí)間為3～5小時(shí)，另外，更優(yōu)選使用dess-martin試劑進(jìn)行氧化。

15、(3)式5化合物的合成：

16、將上述式4化合物與溴代試劑在低溫下反應(yīng)得到式5化合物，

17、

18、其中，步驟(3)的反應(yīng)中，溴代試劑選自三溴化吡啶鎓(ptb)、溴素、dbh、n-溴代丁二酰亞胺、苯基三甲基三溴化銨中的一種，

19、步驟(3)反應(yīng)中的溴代試劑優(yōu)選三溴化吡啶鎓，式4化合物與三溴化吡啶鎓的摩爾比例為1:1～1:3，上述反應(yīng)所用溶劑選自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氫呋喃、醋酸、二氯甲烷和甲醇的混合溶液等，優(yōu)選二氯甲烷和甲醇體積比為1:1的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-5℃～40℃。

20、(4)式6化合物的合成：

21、將上述式5化合物與無水醋酸鉀反應(yīng)得到式6化合物，

22、

23、上述反應(yīng)溫度為0℃～100℃，優(yōu)選為50℃～90℃；優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)。

24、(5)式7化合物的合成：

25、將上述式6化合物在酸性條件下水解得到式7化合物，

26、

27、此步水解反應(yīng)是在稀鹽酸中進(jìn)行的，上述反應(yīng)溫度為0℃～100℃，優(yōu)選為30℃～90℃；

28、優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5～10小時(shí)。

29、(6)式8化合物的合成：

30、

31、將上述式7化合物在堿性條件下與羥基保護(hù)劑進(jìn)行反應(yīng)得到式8化合物，反應(yīng)中的堿選自咪唑、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶中的至少一種，所述羥基保護(hù)劑可以為叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)、叔丁基二苯基氯硅烷(tpscl)、三異丙基氯硅烷(tips)等。

32、此步保護(hù)反應(yīng)所用堿優(yōu)選咪唑，式7化合物與咪唑的摩爾比例優(yōu)選為1:1～1:3；羥基保護(hù)劑優(yōu)選叔丁基二苯基氯硅烷(tpscl)，式7化合物與叔丁基二苯基氯硅烷的摩爾比例優(yōu)選為1:1～1:2，上述反應(yīng)溫度為0℃～50℃，優(yōu)選為20℃～30℃；

33、(7)式9化合物的合成：

34、將上述式8化合物與手性誘導(dǎo)試劑(r)-叔丁基亞磺酰胺在脫水劑的作用下得到式9的席夫堿類化合物。

35、

36、步驟(7)的脫水劑為鈦酸乙酯或鈦酸異丙酯，優(yōu)選鈦酸異丙酯。

37、式8化合物與脫水劑的摩爾比例為1:1～1:5；優(yōu)選為1:1.5～1:3.5；

38、式8化合物與(r)-叔丁基亞磺酰胺的摩爾比例為1:1～1:3；優(yōu)選為1:1.5～1:2.5；

39、反應(yīng)溫度為20℃～100℃，優(yōu)選為40℃～80℃。

40、(8)式10化合物的合成：

41、將上述式9化合物在低溫至室溫條件下進(jìn)行還原反應(yīng)得到式10和式11化合物，

42、

43、上述還原反應(yīng)所用的還原劑選自硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰中的一種；反應(yīng)溫度控制在-75℃～40℃。

44、步驟(8)所用還原劑優(yōu)選硼氫化鈉，式9化合物和硼氫化鈉的摩爾比例為1:0.3～1:2.0；優(yōu)選為1:0.7～1:1.5，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-15℃～30℃；

45、所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷中的至少一種，反應(yīng)溶劑優(yōu)選四氫呋喃/甲醇、四氫呋喃/乙醇、四氫呋喃/異丙醇、二氯甲烷中的一種，更優(yōu)選四氫呋喃/乙醇混合溶劑，其混合體積比例為8:2。純化后式10化合物的de值達(dá)到98％以上。

46、(9)式12化合物的合成：

47、將上述式10化合物溶于四氫呋喃，于60℃以下的溫度在脫保護(hù)劑作用下得到式12化合物，所述脫保護(hù)劑為三水合四丁基氟化銨(tbaf)、四甲基氟化銨、無水氟化鉀等。脫保護(hù)劑優(yōu)選為三水合四丁基氟化銨(tbaf)，式10化合物和脫保護(hù)劑的摩爾比例為1:1～1:5；優(yōu)選為1:1.5～1:3.0。

48、所述溶劑選自四氫呋喃，二甲基四氫呋喃，二氧六環(huán)等，優(yōu)選四氫呋喃。

49、反應(yīng)溫度優(yōu)選為40℃～50℃；

50、

51、(10)式2化合物的合成：

52、將式12化合物通過酸解得到式2化合物，所述酸解試劑采用氯化氫/1,4-二氧六環(huán)(4n)溶液或氯化氫/乙醚(2n)溶液。

53、

54、上述酸解試劑優(yōu)選氯化氫/1,4-二氧六環(huán)(4n)溶液，式12化合物和氯化氫的摩爾比例為1:1～1:5；優(yōu)選為1:2～1:4，反應(yīng)溫度優(yōu)選25～45℃。

55、本發(fā)明通過上述步驟(1)～(10)的反應(yīng)路線，利用手性不對稱合成，得到了astx-029的重要組成片段(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇鹽酸鹽。

56、發(fā)明的效果

57、根據(jù)本發(fā)明可知，利用不對稱合成，通過柱層析方法和重結(jié)晶方法將中間體式10化合物和式11化合物的異構(gòu)體進(jìn)行分離，并且將中間體式10化合物的de值提高到98％以上，從而可實(shí)現(xiàn)在工藝溫和的條件下制備本發(fā)明的(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇鹽酸鹽，是非常適合醫(yī)藥工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品。