本發(fā)明涉及一種綴合物、其藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、雙功能降解：

2、生理狀態(tài)下，體內(nèi)的蛋白質(zhì)通過轉(zhuǎn)錄、翻譯以及翻譯后修飾等方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。一旦出現(xiàn)調(diào)節(jié)功能異?；蚴t可能導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的多種疾病。傳統(tǒng)的小分子療法通過將化合物與活性位點(diǎn)的結(jié)合或與變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)合來抑制酶或受體。

3、目前，另一種靶向這些藥物靶標(biāo)的技術(shù)是采用雙功能蛋白降解的方式：雙功能分子通過與靶蛋白以及與標(biāo)記靶蛋白進(jìn)行自然降解的附加蛋白(通常為e3泛素連接酶)相結(jié)合，之后再通過生物體內(nèi)的自然降解機(jī)制，將靶蛋白進(jìn)行降解，從而達(dá)到下調(diào)目標(biāo)蛋白表達(dá)水平的目的。采用此類技術(shù)用于潛在疾病治療的原理和方法在多篇文獻(xiàn)中進(jìn)行了闡述，就不再贅述。

4、yap/taz/tead信號(hào)通路及其生理功能：

5、組織細(xì)胞的正常生長、組織修復(fù)和重塑受到精準(zhǔn)調(diào)控和轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)平衡。轉(zhuǎn)錄活性受到許多信號(hào)通路調(diào)控，hippo信號(hào)通路便是其中之一。果蠅和哺乳動(dòng)物中的遺傳學(xué)研究表明hippo信號(hào)通路是一個(gè)保守和重要的信號(hào)傳遞通路，該通路由一系列激酶組成，例如，mst1/2和lats1/2，這些激酶負(fù)責(zé)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子yap/taz。

6、hippo信號(hào)通路在活躍激發(fā)狀態(tài)下，yap/taz被磷酸化并存在于細(xì)胞質(zhì)中，或被降解。hippo信號(hào)通路在非活躍和非激發(fā)狀態(tài)下，yap/taz會(huì)轉(zhuǎn)座于細(xì)胞核中，并且跟其它的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，也就是所謂的tead家族蛋白，tead1,tead2,tead3和tead4。yap/taz-tead復(fù)合物會(huì)促進(jìn)下游基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細(xì)胞增殖、死亡和分化。yap和taz也可以與其它的因子結(jié)合，tead被廣泛認(rèn)為是最重要的細(xì)胞生長和促腫瘤生長調(diào)控因子。

7、yap/taz的高度活化所導(dǎo)致的yap/taz-tead復(fù)合物的高活性在許多人類癌癥中被發(fā)現(xiàn)存在。在這些癌癥里，細(xì)胞核中yap/taz的表達(dá)量和蛋白水平升高，例如，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌等。hippo信號(hào)通路中的基因突變在正常組織細(xì)胞中很少見，但是在癌癥組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了大量的突變，例如nf2和lats1/2的突變使這些蛋白不再正常行駛功能，導(dǎo)致yap-tead復(fù)合物活性升高，尤其是在惡性胸膜間皮瘤(mpm)中，惡性胸膜間皮瘤的細(xì)胞生長取決于yap/taz-tead的活性。

8、另外，腫瘤細(xì)胞中yap/taz-tead的激活導(dǎo)致化療藥物產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致靶向藥物耐藥，例如braf、mek、egfr、kras小分子。這些表明通過聯(lián)合用藥抑制yap/taz-tead的活性，可以提高療效并減少腫瘤的耐藥性。與小分子靶向藥聯(lián)合用藥可以避免腫瘤細(xì)胞逃離免疫監(jiān)控，抑制yap的活性也可以激活免疫系統(tǒng)。

9、yap/taz-tead蛋白-蛋白之間相互作用的破壞可以阻止hippo信號(hào)通路。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的是現(xiàn)有抑制yap/taz-tead的藥物種類較少的技術(shù)問題，為此，本發(fā)明提供了一種綴合物、其藥物組合物及其應(yīng)用。該類化合物對(duì)敏感型細(xì)胞株nci-h2052細(xì)胞、msto-1h細(xì)胞和a172細(xì)胞中具有良好的抗增殖活性。

2、本發(fā)明提供了一種如式i所示的化合物、其溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物，

3、a-l-m

4、i

5、其中，

6、a為

7、

8、l由如下結(jié)構(gòu)中的一種或多種所組成：單鍵、-o-、c1-10亞烷基、c1-10亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基、3-10元亞雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)rk取代的c3-10亞環(huán)烷基和被一個(gè)或多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基；所述亞雜環(huán)烷基的雜原子選自n、o和s中的一種、兩種或三種，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)；所述亞雜烷基的雜原子選自n、o和s中的一種、兩種或三種，雜原子個(gè)數(shù)為1-10的整數(shù)；

9、各個(gè)rk獨(dú)立地為c1-6烷基；

10、m為

11、

12、

13、x1、x2、x3和x4獨(dú)立地為單鍵、ch2、o、c(o)或nh；

14、r1、r2、r3和r4獨(dú)立地為氫、c1-6烷基或鹵素。

15、在某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示化合物、其溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物中，某些基團(tuán)具有如下定義，未提及的基團(tuán)的定義如本發(fā)明中任一方案所述(本段內(nèi)容以下簡稱為“在某一優(yōu)選方案中”)。

16、在某一優(yōu)選方案中，l由如下結(jié)構(gòu)中的一種或多種所組成：單鍵、-o-、c1-10亞烷基、c1-10亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基和3-10元亞雜環(huán)烷基；所述亞雜環(huán)烷基的雜原子選自n、o和s中的一種、兩種或三種，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)；所述亞雜烷基的雜原子選自n、o和s中的一種、兩種或三種，雜原子個(gè)數(shù)為1-10的整數(shù)；

17、在某一優(yōu)選方案中，a為

18、在某一優(yōu)選方案中，a為

19、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞烷基為直鏈亞烷基。

20、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞烷基為c1-6亞烷基。

21、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞烷基為例如

22、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞雜烷基的雜原子選自n和o中的一種或兩種，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)；例如所述c1-10亞雜烷基的雜原子為n或o。

23、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞雜烷基的雜原子為o，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)。

24、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞雜烷基為直鏈亞雜烷基。

25、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞雜烷基為m為0、1、2、3或4；例如

26、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c1-10亞雜烷基的雜原子為n，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)，例如，所述c1-10亞雜烷基為t為1、2、3、4或5，例如為

27、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c3-10亞環(huán)烷基為亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基，再例如亞環(huán)己基，又例如

28、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述c3-10亞環(huán)烷基為亞環(huán)丁基或亞環(huán)己基，例如又例如

29、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述被一個(gè)或多個(gè)rk取代的c3-10亞環(huán)烷基中的c3-10亞環(huán)烷基為亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基，例如亞環(huán)丁基或亞環(huán)己基，再例如又例如

30、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述3-10元亞雜環(huán)烷基為3-6亞雜環(huán)烷基。

31、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述3-10元亞雜環(huán)烷基的雜原子為n，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)。

32、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述3-10元亞雜環(huán)烷基為亞哌啶基或亞哌嗪基，例如

33、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述被一個(gè)或多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基中的3-10元亞雜環(huán)烷基為3-6亞雜環(huán)烷基。

34、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述被一個(gè)或多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基中的3-10元亞雜環(huán)烷基的雜原子為n，雜原子個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)。

35、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述被一個(gè)或多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基中的3-10元亞雜環(huán)烷基為亞哌啶基或亞哌嗪基，例如

36、在某一優(yōu)選方案中，rk中，所述c1-6烷基獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如甲基。

37、在某一優(yōu)選方案中，l中，所述被一個(gè)或多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基為例如

38、在某一優(yōu)選方案中，r1、r2、r3和r4中，所述c1-6烷基獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如甲基。

39、在某一優(yōu)選方案中，r1、r2、r3和r4中，所述鹵素獨(dú)立地為氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。

40、在某一優(yōu)選方案中，

41、l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l(wèi)1與a連接，l5與m連接；

42、y1、y2和y3獨(dú)立地為單鍵、c3-10亞環(huán)烷基、3-10元亞雜環(huán)烷基、被一個(gè)多個(gè)rk取代的c3-10亞環(huán)烷基或被一個(gè)多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基；

43、l1為單鍵、或c1-10亞烷基；

44、l2為c1-10亞烷基或p1和p2獨(dú)立地為t為1、2、3、4或5；

45、l3為單鍵、-o-、c1-10亞烷基、t為1、2、3、4或5，m為0、1、2、3或4；

46、l4為單鍵、或c1-10亞烷基；

47、l5為單鍵、或c1-10亞烷基。

48、在某一優(yōu)選方案中，

49、l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l(wèi)1與a連接，l5與m連接；

50、y1、y2和y3獨(dú)立地為單鍵、c3-10亞環(huán)烷基或3-10元亞雜環(huán)烷基；

51、l1為單鍵、或c1-10亞烷基；

52、l2為或c1-10亞烷基；

53、l3為-o-、c1-10亞烷基或m為0、1、2、3或4；l4為單鍵、或c1-10亞烷基；

54、l5為單鍵、或c1-10亞烷基。

55、在某一優(yōu)選方案中，l為以下任一方案：

56、方案1：l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l(wèi)1與a連接，l5與m連接；

57、l1為單鍵；

58、y1為單鍵或c3-10亞環(huán)烷基；

59、l2為或c1-10亞烷基；

60、y2為3-10元亞雜環(huán)烷基；

61、l3為-o-或c1-10亞烷基；

62、y3為3-10元亞雜環(huán)烷基；

63、l4為單鍵或l5為單鍵或c1-10亞烷基；

64、方案2：l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l(wèi)1與a連接，l5與m連接；

65、y1、y2和y3為單鍵；

66、l1為或c1-10亞烷基；

67、l2為或c1-10亞烷基；

68、l3為c1-10亞烷基或m為0、1、2、3或4；l4為單鍵、或c1-10亞烷基；

69、l5為單鍵、或c1-10亞烷基。

70、在某一優(yōu)選方案中，l為以下方案3：

71、方案3：l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l(wèi)1與a連接，l5與m連接；

72、l1為單鍵；

73、y1為c3-10亞環(huán)烷基；

74、l2為

75、y2和y3為單鍵；

76、l3為t為1、2、3、4或5；

77、l4為單鍵、或c1-10亞烷基；

78、l5為單鍵、或c1-10亞烷基。

79、在某一優(yōu)選方案中，l為以下方案4：

80、方案4：l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l(wèi)1與a連接，l5與m連接；

81、l1為單鍵或

82、y1為單鍵；

83、l2為c1-10亞烷基或p1和p2獨(dú)立地為t為1、2、3、4或5；y2為單鍵或c3-10亞環(huán)烷基；

84、l3為單鍵、-o-或c1-10亞烷基；

85、y3為3-10元亞雜環(huán)烷基或被一個(gè)多個(gè)rk取代的3-10元亞雜環(huán)烷基；

86、l4為單鍵、或c1-10亞烷基；

87、l5為單鍵、或c1-10亞烷基。

88、在某一優(yōu)選方案中，l為

89、較佳地，l為

90、在某一優(yōu)選方案中，l為

91、在某一優(yōu)選方案中，l為

92、較佳地，l為

93、其中“1”位與a相連，“2”位與m相連。

94、在某一優(yōu)選方案中，l為較佳地，l為其中“1”位與a相連，“2”位與m相連。

95、在某一優(yōu)選方案中，l為

96、較佳地，l為

97、其中“1”位與a相連，“2”位與m相連。

98、在某一優(yōu)選方案中，x1為o或nh。

99、在某一優(yōu)選方案中，x2為c(o)。

100、在某一優(yōu)選方案中，x3為o或nh；例如x3為o。

101、在某一優(yōu)選方案中，x4為單鍵或ch2，例如單鍵。

102、在某一優(yōu)選方案中，r1為氫。

103、在某一優(yōu)選方案中，r2為鹵素，例如氟。

104、在某一優(yōu)選方案中，r3為c1-6烷基或鹵素，例如甲基或氯。

105、在某一優(yōu)選方案中，r3為c1-6烷基，例如甲基。

106、在某一優(yōu)選方案中，r4為氫。

107、在某一優(yōu)選方案中，m中，為例如

108、

109、在某一優(yōu)選方案中，m中，為例如

110、

111、在某一優(yōu)選方案中，m中，為例如

112、

113、在某一優(yōu)選方案中，m中，為較佳地，為

114、在某一優(yōu)選方案中，m中，為例如

115、

116、在某一優(yōu)選方案中，m為

117、在某一優(yōu)選方案中，a為

118、l為

119、l1為單鍵、或c1-10亞烷基；

120、l2為或c1-10亞烷基；

121、l3為-o-、c1-10亞烷基、t為1、2、3、4或5；m為0、1、2、3或4；

122、l4為單鍵、或c1-10亞烷基；

123、l5為單鍵、或c1-10亞烷基；

124、m為

125、x1為o或nh；

126、x3為o或nh；

127、r1和r3獨(dú)立地為氫、c1-6烷基或鹵素。

128、在某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示化合物為以下任一化合物：

129、

130、

131、

132、

133、

134、

135、

136、

137、

138、本發(fā)明還提供了一種化合物、其溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物，所述化合物為以下任一化合物：

139、

140、

141、ra＝h、tbs、tbdps或me；

142、rb＝cn、co2h、co2me、co2et、co2tbu、co2nh2、co2nhme或co2nhet。

143、在某一優(yōu)選方案中，為

144、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括：

145、(1)如本發(fā)明任一項(xiàng)所述如式i所示的化合物、其溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物；

146、(2)藥學(xué)上可接受的輔料。

147、本發(fā)明還提供了上述任一項(xiàng)所述如式i所示的化合物、其溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物或上述藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預(yù)防和/或治療癌癥。

148、在某一優(yōu)選方案中，所述癌癥為由yap/taz的異常表達(dá)引起的癌癥。

149、在某一優(yōu)選方案中，所述癌癥為肺癌、胃腺癌、間皮瘤、實(shí)體瘤或腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

150、在某一優(yōu)選方案中，所述癌癥為肺癌、胃腺癌、間皮瘤或?qū)嶓w瘤。

151、本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和/或治療癌癥的方法，其包括向患者施用治療有效量的如本發(fā)明任一項(xiàng)所述的如式i所示的化合物、其溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物。

152、在某一優(yōu)選方案中，所述癌癥為由yap/taz的異常表達(dá)引起的癌癥。

153、在某一優(yōu)選方案中，所述癌癥為肺癌、胃腺癌、間皮瘤或?qū)嶓w瘤。

154、在某一優(yōu)選方案中，所述癌癥為肺癌、胃腺癌、間皮瘤、實(shí)體瘤或腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

155、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

156、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

157、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明化合物對(duì)敏感型細(xì)胞株nci-h2052細(xì)胞、sf-268細(xì)胞和a172細(xì)胞具有良好的抗增殖活性。

158、如無特別說明，本發(fā)明所用術(shù)語具有如下含義：

159、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本領(lǐng)域中使用的慣例，本發(fā)明描述基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式中所使用的是指，相應(yīng)的基團(tuán)通過該位點(diǎn)與化合物中的其它片段、基團(tuán)進(jìn)行連接。

160、本文中，所用的取代基前面可以加單破折號(hào)“-”，表明被命名取代基與母體部分之間通過單鍵相連。本發(fā)明所列舉的連接基團(tuán)沒有指明其連接方向時(shí)，其連接方向是按與從左往右的讀取順序相同的方向進(jìn)行連接，舉例說明如下，a-l-m中連接基團(tuán)l為-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，此時(shí)-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-按與從左往右的讀取順序相同的方向連接a和m構(gòu)成a-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-m。具體到本發(fā)明中，例如l為時(shí)，表示亞烷基端與a通過單鍵相連，而不是羰基與a通過單鍵相連。

161、若某個(gè)連接基團(tuán)表示為“單鍵”，則該連接基團(tuán)兩側(cè)的結(jié)構(gòu)直接通過單鍵連接，例如-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，當(dāng)y1、y2和y3為單鍵時(shí)，-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-即為-l1-l2-l3-l4-l5-。

162、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指鹽、溶劑、輔料等一般無毒、安全，并且適合于患者使用。所述的“患者”優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類。

163、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物與相對(duì)無毒的、藥學(xué)上可接受的酸或堿制備得到的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸。所述的藥學(xué)上可接受的酸包括有機(jī)酸。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性和相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以被轉(zhuǎn)換成堿加成鹽或酸加成鹽。具體可參見berge?et?al.,"pharmaceutical?salts",journal?of?pharmaceuticalscience?66:1-19(1977)、或、handbook?of?pharmaceutical?salts:properties,selection,and?use(p.heinrich?stahl?and?camille?g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

164、術(shù)語“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑結(jié)合形成的物質(zhì)。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。

165、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物”中的“藥學(xué)上可接受的鹽”和“溶劑合物”如上所述，是指本發(fā)明化合物與1、與相對(duì)無毒的、藥學(xué)上可接受的酸或堿制備得到的2、與化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑結(jié)合形成的物質(zhì)。

166、術(shù)語“化合物”、“藥學(xué)上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物”如存在互變異構(gòu)體，則可以以單一的互變異構(gòu)體或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩(wěn)定的互變異構(gòu)體為主的形式存在。

167、術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

168、術(shù)語“烷基”是指具有指定的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其類似烷基。

169、術(shù)語“亞烷基”是指具有指定碳原子數(shù)的、飽和的直鏈或支鏈烷烴消除兩個(gè)氫后形成的取代基。消除的兩個(gè)氫可以在同一個(gè)碳原子上，也可以在不同的碳原子上(例如消除的兩個(gè)氫分別在兩端的碳原子上)。由此，c1亞烷基(即亞甲基)指-ch2-，c2亞烷基(即亞乙基)指-ch2-ch2-或-ch(ch3)-。

170、術(shù)語“亞雜烷基”是指雜烷烴消除兩個(gè)氫后形成的取代基。消除的兩個(gè)氫可以在同一個(gè)原子上，也可以在不同的原子上(例如兩個(gè)價(jià)分別在兩端的原子上)。其中，“雜烷烴”是指飽和的直鏈或支鏈烷烴的母體結(jié)構(gòu)中，在一定位置上的碳原子被雜原子替換，并且具有指定碳原子數(shù)(例如c1～c10)的、指定雜原子數(shù)(例如1個(gè)、2個(gè)或3個(gè))的、指定雜原子種類(n、o和s中的一種或多種)。亞雜烷基包括但不限于等。

171、術(shù)語“亞環(huán)烷基”是指環(huán)烷烴消除兩個(gè)氫后形成的取代基。消除的兩個(gè)氫可以在同一個(gè)環(huán)碳原子上，也可以在不同的環(huán)碳原子上。其中，“環(huán)烷烴”是指具有指定的環(huán)碳原子數(shù)(例如c3～c10)、環(huán)原子僅由碳原子組成的、飽和的單環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)環(huán)狀烷烴。例如c3亞環(huán)烷基(即亞環(huán)丙基)可為c6亞環(huán)烷基(即亞環(huán)己基)可為

172、術(shù)語“亞雜環(huán)烷基”是指雜環(huán)烷烴消除兩個(gè)氫后形成的取代基。消除的兩個(gè)氫可以在同一個(gè)環(huán)原子上，也可以在不同的環(huán)原子上。其中，“雜環(huán)烷烴”是指飽和的環(huán)烷烴的母體結(jié)構(gòu)中，在一定位置上的環(huán)碳原子被雜原子替換，并且具有指定環(huán)原子數(shù)(例如3-10元)的、指定雜原子數(shù)(例如1個(gè)、2個(gè)或3個(gè))的、指定雜原子種類(n、o和s中的一種或多種)，“雜環(huán)烷烴”可為單環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)，且每一個(gè)環(huán)均為飽和的。亞雜環(huán)烷基包括但不限于亞哌啶基或亞哌嗪基等，例如

173、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的輔料”是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)。可參見中華人民共和國藥典(2015年版)四部、或、handbook?of?pharmaceutical?excipients(raymond?c?rowe,2009sixthedition)。

174、術(shù)語“治療”指治療性療法。涉及具體病癥時(shí)，治療指：(1)緩解疾病或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干擾(a)導(dǎo)致或引起病癥的生物級(jí)聯(lián)中的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)或(b)病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(3)改善與病癥相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或者與病癥或其治療相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或(4)減緩病癥或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)發(fā)展。

175、術(shù)語“預(yù)防”是指獲得或發(fā)生疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低。

176、術(shù)語“治療有效量”是指在給予患者時(shí)足以有效治療本文所述的疾病或病癥的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、病癥及其嚴(yán)重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。

177、術(shù)語“患者”是指根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，即將或已經(jīng)接受了該化合物或組合物給藥的任何動(dòng)物，哺乳動(dòng)物為優(yōu)，人類最優(yōu)。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括任何哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優(yōu)。