本發(fā)明屬于有機合成，具體涉及一種甘草次酸protacs及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis-targeting?chimeras,protacs)，是一種新的具有良好前景的藥物類型，其結(jié)構(gòu)類似于啞鈴，主要由三部分組成，包括e3連接酶配體(e3配體)、靶標蛋白配體(poi配體)以及連接兩者的連接鏈(linker)三部分。protacs分子的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與e3泛素連接酶結(jié)合。而e3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白“粘貼”在靶蛋白上，將靶蛋白標記為缺陷或受損蛋白，再利用細胞內(nèi)在的蛋白水解酶(即26s蛋白酶體)特異識別和降解被標記的靶蛋白。e3配體可招募e3連接酶，poi配體可識別結(jié)合靶標蛋白，因此protacs分子在細胞內(nèi)會形成poi:protac:e3連接酶三元復(fù)合物，在患者體內(nèi)，protacs的poi配體和靶蛋白結(jié)合，e3配體和細胞內(nèi)的e3泛素連接酶的底物結(jié)合區(qū)結(jié)合，可通過linker把靶蛋白“拉近”到e3泛素連接酶旁邊，實現(xiàn)泛素-蛋白酶體(ups)系統(tǒng)將靶蛋白降解。protacs分子不需要與靶標的高活性區(qū)域高度嵌合，只需與其表面發(fā)生短暫的黏合效應(yīng)，即只需要通過一些特殊的分子間作用力等低鍵能的弱結(jié)合作用即可實現(xiàn)靶標分子的降解。目前，因為protacs介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的獨特驅(qū)動模型有巨大的治療潛力，故該技術(shù)目前主要應(yīng)用在藥物開發(fā)方面，有些protacs已經(jīng)進行了臨床試驗。

2、protac藥物比傳統(tǒng)的小分子藥物有著眾多的優(yōu)勢，大致如下：

3、(1)protac藥物的設(shè)計可以不受限于lipinski五倍率法則；

4、(2)傳統(tǒng)小分子的藥理作用靠的對靶點蛋白關(guān)鍵位點的占位(即occupancy-driven)，原理是結(jié)合酶或受體的活性位點來發(fā)揮作用，立項藥效不佳。傳統(tǒng)藥物需要維持一定的體內(nèi)藥物濃度，且對小分子結(jié)合位點的要求較高。然而protacs可以通過任何角落位置抓住靶蛋白，其藥理學(xué)機制是激活潛在靶點，從而把靶蛋白降解，從而實現(xiàn)藥效學(xué)作用，數(shù)據(jù)表明在藥效過程中并不需要非常高的藥物濃度即可實現(xiàn)，對結(jié)合位點的要求相對不高，藥效較佳；

5、(3)人體內(nèi)約50％的蛋白被發(fā)現(xiàn)跟人類疾病相關(guān)，比如癌癥等。但其中只有約20％的蛋白能被傳統(tǒng)小分子結(jié)合,而protacs理論上可以和蛋白的任何地方相結(jié)合；

6、(4)protac相抵于傳統(tǒng)小分子，耐藥性的問題可以忽視。理論上protac可以較好的兼容靶蛋白的突變問題；

7、(5)protac較傳統(tǒng)藥物分子更持久，抑制力度更強；

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于提供一種甘草次酸protacs。

2、本發(fā)明的另一目的在于提供上述甘草次酸protacs的制備方法。

3、本發(fā)明的再一目的在于提供上述甘草次酸protacs的應(yīng)用。

4、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

5、一種甘草次酸protacs，其結(jié)構(gòu)式為

6、其中，

7、e3?ligase為那度胺或泊馬度胺，

8、linker為脂肪鏈或peg鏈，該脂肪鏈為-nh(ch2)-nh-(ch2)n1-ch2-ch2-nh-co-或-nh-(ch2)n2-ch2-nh-co-，該peg鏈為-(o-ch2-ch2)n3-ch2?co-cooh，n1為7到16的自然數(shù)，n2為2-8的自然數(shù)，n3為2或3。

9、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述linker為所述脂肪鏈，所述e3?ligase為那度胺；或所述linker為所述peg鏈，所述e3?ligase為泊馬度胺。

10、進一步優(yōu)選的，其結(jié)構(gòu)式選自如下至少之一：

11、

12、

13、

14、

15、上述甘草次酸protacs的制備方法，其反應(yīng)路線為：

16、

17、

18、上述甘草次酸protacs或其藥理或生理上可接受的鹽在制備肝纖維化相關(guān)疾病治療組合物中的用途。

19、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述肝纖維化相關(guān)疾病包括肝炎、肝硬化、肝纖維化和肝癌。

20、一種肝纖維化相關(guān)疾病治療組合物，其有效成分包括上述甘草次酸protacs或其藥理或生理上可接受的鹽。

21、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述肝纖維化相關(guān)疾病包括肝炎、肝硬化、肝纖維化和肝癌。

22、本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明能通過靶向降解引起肝纖維化的致病蛋白，從而發(fā)揮抗肝纖維化的活性。

技術(shù)特征：

1.一種甘草次酸protacs，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式為

2.如權(quán)利要求1所述的一種甘草次酸protacs，其特征在于：所述linker為所述脂肪鏈，所述e3?ligase為那度胺；或所述linker為所述peg鏈，所述e3?ligase為泊馬度胺。

3.如權(quán)利要求2所述的一種甘草次酸protacs，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式選自如下至少之一：

4.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的甘草次酸protacs的制備方法，其特征在于：其反應(yīng)路線為：

5.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的甘草次酸protacs或其藥理或生理上可接受的鹽在制備肝纖維化相關(guān)疾病治療組合物中的用途。

6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于：所述肝纖維化相關(guān)疾病包括肝炎、肝硬化、肝纖維化和肝癌。

7.一種肝纖維化相關(guān)疾病治療組合物，其特征在于：其有效成分包括權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的甘草次酸protacs或其藥理或生理上可接受的鹽。

8.如權(quán)利要求7所述的一種肝纖維化相關(guān)疾病治療組合物，其特征在于：所述肝纖維化相關(guān)疾病包括肝炎、肝硬化、肝纖維化和肝癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種甘草次酸PROTACs及其制備方法和應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明能通過靶向降解引起肝纖維化的致病蛋白，從而發(fā)揮抗肝纖維化的活性。

技術(shù)研發(fā)人員：劉接卿,張紫晴,張佩璽,黃石,邵永盈,王妍,黃彩霞,林怡蓉,張鳳洋,丁爽,趙麗如
受保護的技術(shù)使用者：華僑大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10