本發(fā)明涉及特異性識(shí)別fxiia的抗體，及其制備方法和用途，包括用其治療血栓形成、與fxii/fxiia誘導(dǎo)的激肽形成相關(guān)疾病、fxii/fxiia誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化相關(guān)疾病、接觸激活系統(tǒng)相關(guān)的疾病、炎癥相關(guān)疾病。

背景技術(shù)：

1、因子xii(fxii)是一種80kda的糖蛋白，血漿濃度約為40μg/ml(約500nmol/l)。血漿中的fxii主要在肝臟中合成。fxii在激活凝血的內(nèi)源性途徑以及激肽釋放酶-激肽(kallikrein-kinin)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。fxii通過暴露于帶負(fù)電荷的表面(例如聚陰離子表面、玻璃、聚磷酸鹽、鞣花酸等)進(jìn)行自體激活(auto-activation)，產(chǎn)生活性形式fxiia。激活的fxiia能夠切割血漿激肽釋放酶原(prekallikrein,pk)，產(chǎn)生活性的血漿激肽釋放酶(pkal)；隨后，激活的pkal能夠?qū)xii切割為fxiia；形成的fxiia激活更多的pk，產(chǎn)生更多的pkal，從而形成正反饋環(huán)和放大效應(yīng)。

2、激活的fxiia由重鏈和輕鏈組成，重鏈和輕鏈之間由二硫鍵連接。重鏈包含以下結(jié)構(gòu)域：纖連蛋白ii型結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子(egf)樣結(jié)構(gòu)域i、纖連蛋白i型結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域ii、kringle結(jié)構(gòu)域和富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域，其對(duì)于fxii是獨(dú)特的。重鏈包含與帶負(fù)電荷表面結(jié)合的區(qū)域，輕鏈包含絲氨酸蛋白酶典型的催化結(jié)構(gòu)域，因此fxii具有與絲氨酸蛋白酶家族其他成員相似的結(jié)構(gòu)域組成。fxii輕鏈上的活性位點(diǎn)由典型的催化三聯(lián)殘基his40、asp89和ser191組成。該位點(diǎn)也是凝血途徑主要內(nèi)在抑制劑c1酯酶抑制劑(c1-inh)的靶點(diǎn)。通過激肽釋放酶的切割或自體激活，導(dǎo)致結(jié)合在fxii酶原中的arg353-val354的分裂，形成α-fxiia(α-fxiia)，其中包含由二硫鍵連接的重鏈和輕鏈。在α-fxiia形式中兩個(gè)另外的肽鍵在例如胰蛋白酶作用下產(chǎn)生30kd的β-fxiia，包含完整輕鏈和重鏈的截短片段。α-fxiia能夠結(jié)合到帶負(fù)電荷的表面并激活fxi和pk。β-fxiia沒有表面結(jié)合能力，但能激活pk。

3、fxii缺陷，被稱為hageman特質(zhì)，最先被oscar?ratnoff確認(rèn)為一種缺陷，導(dǎo)致表面激活的血液凝固試驗(yàn)例如部分凝血活酶時(shí)間(ptt)延長(zhǎng)(ratnoff等人，1955，j?clininvest,34:602-13.)。earl?davie是第一個(gè)提純hageman因子的人，并根據(jù)慣例將其命名為xii因子。他和ratnoff首先證明了fxii激活血漿凝血酶前體fxi，后來又證明了fxia激活fix(ratnoff等人，1961，j?clin?invest,40:803-19；ratnoff等人，1962，biochemistry,1:677-85.)。這些結(jié)果是他們與r.g.macfarland同時(shí)提出凝血級(jí)聯(lián)假說的基礎(chǔ)，也是啟動(dòng)血液凝固的接觸激活假說的基礎(chǔ)。已知凝血因子xii的缺乏與增加的自發(fā)或損傷相關(guān)出血并發(fā)癥并不相關(guān)，而是fxii的缺乏與靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(kuhli?c等人，2004，am?jophthalmol,137:459-464；halbmayer?wm等人，1993，wien?med?wochenschr.143:43-50)。之后的研究也表明，fxii缺陷型小鼠不會(huì)發(fā)生自發(fā)性或過度損傷相關(guān)的出血，但對(duì)膠原蛋白和腎上腺素誘導(dǎo)的血栓栓塞有保護(hù)作用，fxii缺失小鼠輸注人fxii可恢復(fù)損傷性血栓形成(renne?t等人，2005,j?exp?med；202(2):271–281)。這些結(jié)果表明fxii在病理性血栓形成過程中發(fā)揮中重要作用，因此干擾或阻斷fxii活性可能適合于阻斷病原性動(dòng)脈血栓形成及其臨床后果。

4、fxii不僅在內(nèi)源性凝血途徑中發(fā)揮作用，通過fxiia激活或其他方式形成的pkal能夠啟動(dòng)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)。pkal切割高分子量激肽原(hk)釋放緩激肽(bradykinin)和激肽原片段(即chk)。緩激肽通過與g蛋白偶聯(lián)受體緩激肽b2和b1受體結(jié)合而影響血管通透性。c1-inh作為fxiia和pkal的主要抑制劑，調(diào)控接觸激活系統(tǒng)。c1-inh的血漿水平不足或功能異常引起fxiia和pkal持續(xù)激活，導(dǎo)致緩激肽的形成增加(caccia等人，2014，pediatr?allergy?immunol?pulmonol.；27(4):159–163)。遺傳性血管性水腫(hae)綜合征是一組由于c1-inh缺乏或缺陷(最常見的i型和ii型)，或由于fxiia(iii型)、纖溶蛋白或血管生成素1功能增加引起的疾病(bafunno?v等人，2018，j?allergy?clin?immunol；141:1009–17.)。在c1-inh缺乏的i型hae中，fxiia和pkal都沒有受到足夠的抑制，導(dǎo)致緩激肽的產(chǎn)生增強(qiáng)，從而使血管通透性增加。迄今為止，除了功能獲得的血管生成素i機(jī)制外，所有這些不同的機(jī)制都導(dǎo)致局部緩激肽向組織的傳遞增加，緩激肽引起血管舒張，增加血管通透性，導(dǎo)致血管性水腫(caccia等人，2014，pediatr?allergy?immunol?pulmonol.；27(4):159–163)。阻斷緩激肽b2受體可減輕許多hae患者的癥狀。重要的是，通過注射c1-inh替代產(chǎn)品抑制接觸激活系統(tǒng)的活性酶，或通過單克隆抗體或非肽模擬物抑制pkal也可以改善和預(yù)防大多數(shù)患者的i型和ii型hae(banerji等人，2018，jama，320:2108–21；-pürsüne等人，2018，n?engl?j?med；379:352–62.)。

5、專利申請(qǐng)wo2013014092a1公開了抗fxii/fxiia的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該抗體對(duì)于人fxiia-β的結(jié)合親和力是對(duì)人fxii的結(jié)合親和力的2倍以上，并且能夠抑制人fxiia的酰胺裂解活性。專利申請(qǐng)wo2017015431a1公開了抗fxiia抗體和使用抗fxii抗體治療與fxii有關(guān)的疾病的方法。

6、本領(lǐng)域仍然需要有效抑制或以其他方式拮抗fxii的治療性抗體，以及治療通過fxii介導(dǎo)的疾病或病癥的相關(guān)方法，例如血栓形成，與fxii/fxiia誘導(dǎo)的激肽形成相關(guān)疾病，fxii/fxiia誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化相關(guān)疾病，接觸激活系統(tǒng)相關(guān)的疾病。

7、本文提及的所有出版物、專利、專利申請(qǐng)和已公開的專利申請(qǐng)中披露的內(nèi)容，以引用方式全部并入本文中。

8、申請(qǐng)概述

9、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:1，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:10，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:22；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:34，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:48，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:56。

10、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:73所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:73所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:90所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:90所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

11、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:1，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:11，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:23；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:35，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:49，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:57。

12、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:74所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:74所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:91所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:91所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

13、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:2，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:12，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:24；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:36，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:50，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:58。

14、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:75所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:75所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:92所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:92所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

15、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:3，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:13，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:25；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:37，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:51，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:59。

16、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:76所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:76所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:93所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:93所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

17、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:4，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:14，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:26；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:37，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:51，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:60。

18、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:77所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:77所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:94所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:94所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

19、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:3，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:13，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:25；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:37，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:51，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:61。

20、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:78所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:78所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:95所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:95所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

21、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:2，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:12，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:24；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:38，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:50，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:62。

22、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:79所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:79所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:96所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:96所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

23、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:3，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:13，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:25；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:39，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:52，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:63。

24、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:80所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:80所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:97所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:97所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

25、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:1，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:10，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:27；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:40，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:53，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:64。

26、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:81所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:81所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:98所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:98所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

27、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:5，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:15，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:28；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:41，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:50，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:65。

28、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:82所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:82所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:99所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:99所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

29、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:6，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:16，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:29；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:42，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:54，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:66。

30、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:83所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:83所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:100所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:100所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

31、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:6，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:17，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:30；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:43，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:50，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:67。

32、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:84所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:84所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:101所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:101所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

33、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:5，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:15，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:28；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:44，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:50，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:68。

34、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:85所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:85所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:102所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:102所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

35、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:7，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:18，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:31；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:45，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:55，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:69。

36、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:86所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:86所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:103所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:103所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

37、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:8，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:19，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:28；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:46，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:50，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:70。

38、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:87所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:87所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:104所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:104所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

39、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:9，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:20，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:32；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:47，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:51，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:71。

40、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:88所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:88所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:105所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:105所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

41、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的抗fxiia抗體，其包含：(i)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:3，hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:21，和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:33；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq?id?no:37，lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq?id?no:51，和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq?id?no:72。

42、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，其包含：vh，其包含seq?idno:89所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:89所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含seq?id?no:106所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與seq?id?no:106所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。

43、在一些實(shí)施例中，分離的抗fxiia抗體與人fxiia的結(jié)合的kd值為0.1pm至1nm。

44、在一些實(shí)施例中，如上所述任一種分離的抗fxiia抗體，所述分離的抗fxiia抗體包含fc片段。在一些實(shí)施例中，所述分離的抗fxiia抗體是全長(zhǎng)的igg抗體。在一些實(shí)施例中，所述分離的抗fxiia抗體是全長(zhǎng)的igg1、igg2、igg3或igg4抗體。在一些實(shí)施例中，所述分離的抗fxiia抗體是嵌合的、全人的或人源化的抗體。在一些實(shí)施例中，所述分離的抗fxiia抗體是抗原結(jié)合片段，所述抗原結(jié)合片段選自fab、fab’、f(ab)’2、fab’-sh、單鏈fv(scfv)、fv片段、dab、fd、納米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)和線性抗體。

45、在一些實(shí)施例中，提供一種分離的核酸分子，所述核酸分子編碼如上所述任一種抗fxiia抗體。在一些實(shí)施例中，提供一種載體，所述載體包含如上所述任一種核酸分子。在一些實(shí)施例中，提供一種宿主細(xì)胞，所述宿主細(xì)胞包含如上所述任一種抗fxiia抗體、如上所述任一種核酸分子或如上所述任一種載體。在一些實(shí)施例中，提供一種制備抗fxiia抗體的方法，其包含：a)在能有效表達(dá)抗fxiia抗體的條件下培養(yǎng)上述任一種宿主細(xì)胞；和b)從宿主細(xì)胞中獲得表達(dá)的抗fxiia抗體。

46、在一些實(shí)施例中，提供一種治療所需個(gè)體疾病或病癥的方法，包括向所述個(gè)體施用有效量的如上所述的任一種抗fxiia抗體。在一些實(shí)施例中，提供如上所述的任一種抗fxiia抗體在制備用于治療所需個(gè)體疾病或病癥的藥物組合物中的用途。在一些實(shí)施例中，提供如上所述的任一種抗fxiia抗體或包含抗fxiia抗體的藥物組合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥與fxiia信號(hào)通路有關(guān)，包括血栓形成、與fxii/fxiia誘導(dǎo)的激肽形成相關(guān)疾病、fxii/fxiia誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化相關(guān)疾病、接觸激活系統(tǒng)相關(guān)的疾病、炎癥相關(guān)疾病或病癥。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥選自例如，靜脈、動(dòng)脈或毛細(xì)血管血栓形成、心臟內(nèi)血栓形成、在將人或動(dòng)物受試者的血液與人工表面接觸過程中和/或之后的血栓形成、血栓栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、間質(zhì)性肺病、炎癥、神經(jīng)炎癥性疾病、神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病、外傷性腦損傷、補(bǔ)體激活、纖維蛋白溶解、血管生成、遺傳性血管性水腫(hae)、肺部細(xì)菌感染、錐蟲屬感染、低血壓休克、胰腺炎、chagas疾病、關(guān)節(jié)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、彌漫性血管內(nèi)凝血和敗血癥、黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、器官缺血、遠(yuǎn)端缺血再灌注損傷(iri)、慢性腎臟疾病、腎纖維化、多發(fā)性硬化癥。

47、同時(shí)還提供包含如上所述的任一種抗fxiia抗體的藥物組合物、試劑盒以及生產(chǎn)制品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路