本發(fā)明屬于化學(xué)藥物中間體的合成，更具體地說，特別涉及一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、阿維扎封主要在臨床上用作麻醉藥物和鎮(zhèn)痛藥物。它可以用于手術(shù)前的麻醉誘導(dǎo)，以及短期內(nèi)的鎮(zhèn)痛處理。阿維扎封通過轉(zhuǎn)化為可待因來發(fā)揮藥理活性，可待因被人體代謝酶酶解為嗎啡，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。阿維扎封作為一種可待因(code?i?ne)的前體藥物目前有較好的市場(chǎng)前景；

2、阿維扎封結(jié)構(gòu)如下：

3、

4、到目前為止，文獻(xiàn)(rona?l?d?a.s?i?ege?l[p].wo2016149540,2016)報(bào)道的阿維扎封中間體的制備方法如下：

5、反應(yīng)路線：

6、如上所示以化合物1，化合物2，n-乙基嗎啉為底物，dmf為溶劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)生成化合物3，該合成方法存在的主要問題是產(chǎn)物收率低，副產(chǎn)物地西泮占比39％，原料的利用率低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，以解決上述的問題。

2、一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，反應(yīng)路線如下：

3、

4、制備方法包括以下步驟：取化合物1，跟lys-boc、hobt、edci和有機(jī)堿(et3n、dipea、nmm等)在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、乙腈等)中發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅，濃縮掉反應(yīng)液中的有機(jī)溶劑(二氯甲烷、dmf、乙腈等)，隨后加入有機(jī)溶劑(乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲基叔丁基醚等)，攪拌后靜置分相，有機(jī)相再加水洗兩次，飽和食鹽水洗兩次，濃縮干后過硅膠柱，得阿維扎封中間體3；

5、化合物1與lys-boc(即反應(yīng)路線中2)的摩爾比為1:1.0～2.2?；衔?與hobt的摩爾比為1:0.5～1.2，化合物1與edci的摩爾比為1:1.1～2.2，化合物1與et3n的摩爾比為1:0.3～3.5，反應(yīng)溫度控制在-20℃～30℃。

6、優(yōu)選的，化合物1與化合物2(lys-boc)與hobt與edci與三乙胺的摩爾比為1:2:0.5:1.2:0.5。

7、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為20℃±5℃。

8、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

9、本發(fā)明能有效提高阿維扎封中間體的收率到80％以上，降低副產(chǎn)物地西泮的生成到10％以下，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度快，所用原料廉價(jià)易得，均可從市場(chǎng)上買到或自制，價(jià)格低廉。

技術(shù)特征：

1.一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟:

2.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與lys-boc的摩爾比為1:1.0～2.2。

3.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與hobt的摩爾比為1:0.5～1.2。

4.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與edci的摩爾比為1:1.1～2.2。

5.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與et3n的摩爾比為1:0.3～3.5。

6.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為20℃±5℃。

7.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與lys-boc與hobt與edci與三乙胺的摩爾比為1:2:0.5:1.2:0.5。

8.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物1化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

9.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，化合物2lys-boc化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

10.如權(quán)利要求1所述一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間最佳為1小時(shí)，反應(yīng)溫度最佳為25℃。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種高選擇性的阿維扎封中間體的制備方法，涉及化學(xué)藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，取化合物1，跟Lys?Boc，HOBt，EDCI和有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅，濃縮掉反應(yīng)液中的有機(jī)溶劑，隨后加入有機(jī)溶劑，攪拌后靜置分相，有機(jī)相再加水洗兩次，飽和食鹽水洗兩次，濃縮干后過硅膠柱，得阿維扎封中間體，化合物1與HOBt的摩爾比為1:0.5～1.2，化合物1與EDCI的摩爾比為1:1.1～2.2，化合物1與Et3N的摩爾比為1:0.3～3.5，反應(yīng)溫度控制在?20℃～30℃，能有效提高阿維扎封中間體的收率到80％以上，降低副產(chǎn)物地西泮的生成到10％以下，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度快，所用原料廉價(jià)易得，均可從市場(chǎng)上買到或自制，價(jià)格低廉。

技術(shù)研發(fā)人員：張倍榕,張輝淼,葉方國
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海鯤博玖瑞醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10