本發(fā)明涉及氨基lna的單體、及包含其的低聚物。

背景技術(shù)：

1、作為基于核酸藥物的疾病的治療方法，包括反義法、反基因法、使用適體的方法、使用sirna的方法等。其中，反義法是如下方法：通過(guò)從外部導(dǎo)入與和疾病有關(guān)的mrna、非翻譯rna互補(bǔ)的寡核苷酸(反義鏈)，使其形成雙鏈，從而調(diào)節(jié)與疾病有關(guān)的rna的功能，進(jìn)行疾病的治療、預(yù)防。

2、作為這樣的核酸藥物的原材料，開(kāi)發(fā)了各種人工核酸，但還存在避免全身給藥后的肝臟、腎臟這樣的核酸藥物容易蓄積的器官的毒性、顯現(xiàn)充分的藥效這樣的課題，尚不存在應(yīng)該成為王牌的分子。對(duì)于1998年由wengel等開(kāi)發(fā)的2’-氨基lna(locked?nucleicacid，鎖核酸)(以下，表示為“alna”)(專利文獻(xiàn)1、及非專利文獻(xiàn)1)而言，可以通過(guò)從2’位起的取代基修飾來(lái)合成多種人工核酸，以烷基、?；鶠橹行?，迄今為止已合成了許多alna衍生物(專利文獻(xiàn)2～4、及非專利文獻(xiàn)2～11)，雖然報(bào)道了全身給藥后的特征性組織分布(非專利文獻(xiàn)12)，但在藥理活性方面不充分，迄今為止，未進(jìn)行在醫(yī)藥品中的應(yīng)用。

3、我們應(yīng)用之前發(fā)現(xiàn)的guna的高效的合成方法(專利文獻(xiàn)5、及非專利文獻(xiàn)13)，進(jìn)一步進(jìn)行多種多樣的新型alna衍生物的合成，并且廣泛實(shí)施專用于藥理活性評(píng)價(jià)的篩選，由此，發(fā)現(xiàn)具有比現(xiàn)有的alna更優(yōu)異的體外(in?vitro)、及體內(nèi)(in?vivo)藥理活性的新型人工核酸，從而完成了本發(fā)明。

4、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

5、專利文獻(xiàn)

6、專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第99/014226號(hào)

7、專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2013/013068號(hào)

8、專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2014/124952號(hào)

9、專利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)第2016/128583號(hào)

10、專利文獻(xiàn)5：國(guó)際公開(kāi)第2017/047816號(hào)

11、非專利文獻(xiàn)

12、非專利文獻(xiàn)1：s.k.singh等，j.org.chem.1998年，第63卷，第6078-6079頁(yè)

13、非專利文獻(xiàn)2：m.d.sorensen等，chem.commun.2003年，第2130頁(yè)

14、非專利文獻(xiàn)3：b.r.babu等，chem.commun.2005年，第13卷，第1705-1707頁(yè)

15、非專利文獻(xiàn)4：t.bryld等，nucleosides,nucleotides&nucleic?acids?2007年，第26卷，第1645-1647頁(yè)

16、非專利文獻(xiàn)5：m.kalek等，j.am.chem.soc.2007年，第129卷，第9392-9400頁(yè).

17、非專利文獻(xiàn)6：t.umemoto等，org.biomol.chem.2009年，第7卷，第1793-1797頁(yè)

18、非專利文獻(xiàn)7：m.w.johannsen等，org.biomol.chem.2011年，第9卷，第243-252頁(yè)

19、非專利文獻(xiàn)8：a.s.jφrgensen等，chem.commun.2013年，第49卷，第10751-10753頁(yè)

20、非專利文獻(xiàn)9：i.k.astakhova等，acc.chem.res.2014年，第47卷，第1768-1777頁(yè)

21、非專利文獻(xiàn)10：c.lou等，chem.commun.2015年，第51卷，第4024-4027頁(yè)

22、非專利文獻(xiàn)11：a.ries等，j.org.chem.2016年，第81卷，第10845-10856頁(yè)

23、非專利文獻(xiàn)12：k.fluiter等，chem.bio.chem.2005年，第6卷，第1104-1109頁(yè)

24、非專利文獻(xiàn)13：h.sawamoto等，org.lett.2018年，第20卷，第1928-1931頁(yè)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的課題

2、本發(fā)明涉及新型的橋連型人工核酸、以及包含其作為單體的低聚物。

3、用于解決課題的手段

4、為了解決前述課題，本技術(shù)的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果，如下所示，發(fā)現(xiàn)新型的2’-氨基lna及其鹽、以及包含其作為單體的低聚物，從而完成了本發(fā)明。

5、即，本發(fā)明涉及以下的項(xiàng)〔1〕～〔33〕，但不受它們的限制。

6、項(xiàng)〔1〕通式(i)表示的化合物或其鹽。

7、[化學(xué)式1]

8、

9、[式中，

10、b為可以被1個(gè)以上取代基取代的核酸的堿基部分；

11、r1、r2、r3及r4各自獨(dú)立地為氫原子、或可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基；

12、r5及r6各自獨(dú)立地為氫原子、羥基的保護(hù)基、或可以被取代的磷酸基；

13、m為1或2；

14、x為下述式(ii-1)、(ii-2)、或(ii-3)表示的基團(tuán)；

15、[化學(xué)式2]

16、

17、式(ii-1)、(ii-2)、或(ii-3)中記載的符號(hào)：

18、[化學(xué)式3]

19、

20、表示與2’-氨基的鍵合位點(diǎn)；

21、r7及r8各自獨(dú)立地為氫原子、可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基、可以被1個(gè)以上取代基取代的c2-6烯基、可以被1個(gè)以上取代基取代的c2-6炔基、或可以被1個(gè)以上取代基取代的芳香族基團(tuán)；

22、a為芳香族基團(tuán)；

23、m為被選自由可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1個(gè)以上取代基取代的芳香族基團(tuán)組成的組中的1個(gè)取代基取代的磺酰基。]

24、(以下，將式(i)表示的化合物或其鹽稱為“本發(fā)明化合物”)。

25、[2]如[1]所述的化合物或其鹽，其中，b為可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的腺嘌呤基、可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的鳥(niǎo)嘌呤基、可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的胞嘧啶基、可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的尿嘧啶基。

26、[3]如[1]或[2]所述的化合物或其鹽，其中，r1、r2、r3及r4各自獨(dú)立地為氫原子；

27、m為1。

28、[4]如[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，x為式(ii-1)表示的基團(tuán)；而且，

29、r7及r8各自獨(dú)立地為氫原子、可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基、或可以被1個(gè)以上取代基取代的芳香族基團(tuán)。

30、[5]如[4]所述的化合物或其鹽，其中，r7及r8各自獨(dú)立地為氫原子、可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-3烷基。

31、[6]如[5]所述的化合物或其鹽，其中，r7及r8中的一者為氫原子，另一者為甲基。

32、[7]如[5]所述的化合物或其鹽，其中，r7及r8中的一者為氫原子，另一者為異丙基。

33、[8]如[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，x為式(ii-2)表示的基團(tuán)；而且，

34、a為可以被1個(gè)以上取代基取代的五元或六元環(huán)的雜芳基，所述雜芳基包含選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的1個(gè)以上雜原子。

35、[9]如[8]所述的化合物或其鹽，其中，a為可以被1個(gè)以上取代基取代的五元或六元環(huán)的雜芳基，所述雜芳基包含選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的2個(gè)或3個(gè)雜原子，所述2個(gè)或3個(gè)雜原子中包括至少2個(gè)氮原子，該取代基各自獨(dú)立地選自由可以被1個(gè)以上鹵素原子取代的c1-3烷基、鹵素原子、及可以被1個(gè)以上c1-3烷基取代的氨基組成的組。

36、[10]如[9]所述的化合物或其鹽，其中，五元或六元環(huán)的雜芳基選自由可以被1個(gè)以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基組成的組。

37、[11]如[10]所述的化合物或其鹽，其中，可以被1個(gè)以上取代基取代的三唑基為1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。

38、[12]如[10]所述的化合物或其鹽，其中，可以被1個(gè)以上取代基取代的噁二唑基為5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。

39、[13]如[10]所述的化合物或其鹽，其中，可以被1個(gè)以上取代基取代的噻二唑基為3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。

40、[14]如[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，x為式(ii-3)表示的基團(tuán)；而且，

41、m為被選自由可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1個(gè)以上取代基取代的芳基組成的組中的1個(gè)取代基取代的磺?；?/p>

42、[15]如[14]所述的化合物或其鹽，其中，m為被選自由甲基及苯基組成的組中的1個(gè)取代基取代的磺?；?/p>

43、[16]如[1]～[15]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，r6為氫原子或dmtr基團(tuán)，而且，r5為氫原子或-p(o(ch2)2cn)(n(ipr)2)。

44、[17]化合物，其選自由以下的化合物組成的組：

45、3-[[(1r,4r,6r,7s)-4-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-6-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-甲基磺?；?5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物1)；

46、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物2)；

47、[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙?；被?嘌呤-6-基]n,n-二苯基氨基甲酸酯(本發(fā)明化合物3)；

48、n-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物4)；

49、3-[[(1r,3r,4r,7s)-5-(苯磺酰基)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物5)；

50、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-5-(苯磺?；?-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基)氧基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物6)；

51、(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物7)；

52、(1r,3r,4r,7s)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物8)；

53、[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(甲基氨基甲?；?-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙?；被?嘌呤-6-基]n,n-二苯基氨基甲酸酯(本發(fā)明化合物9)；

54、(1r,3r,4r,7s)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物10)；

55、(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n-異丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物11)；

56、(1r,3r,4r,7s)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n-異丙基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物12)；

57、[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(異丙基氨基甲?；?-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙?；被?嘌呤-6-基]n,n-二苯基氨基甲酸酯(本發(fā)明化合物13)；

58、(1r,3r,4r,7s)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n-異丙基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物14)；

59、(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n,n-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物15)；

60、(1r,3r,4r,7s)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-n,n-二甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本發(fā)明化合物16)；

61、3-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物17)；

62、1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物18)；

63、n’-[9-(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-n,n-二甲基-6-甲脒(本發(fā)明化合物19)；

64、n’-[9-(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物20)；

65、3-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物21)；

66、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-4-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物22)；

67、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物23)；

68、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物24)；

69、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物25)；

70、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物26))；

71、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基胺)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物27)；

72、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-[(6-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物28)；

73、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)氧基丙腈(本發(fā)明化合物29)；

74、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羥基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物30)；

75、3-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物31)；

76、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-吡嗪-2-基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物32)；

77、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物33)；

78、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物34)；

79、n’-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-n,n-二甲基-甲脒(本發(fā)明化合物35)；

80、n-[9-(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物36)；

81、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物37)；

82、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物38)；

83、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本發(fā)明化合物39)；

84、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本發(fā)明化合物40)；

85、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羥基-5-甲基磺?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]二氫嘧啶-2-酮(本發(fā)明化合物41)

86、n’-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-n,n-二甲基甲脒(本發(fā)明化合物42)；

87、n-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二異丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本發(fā)明化合物43)；以及

88、n-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羥基-5-甲基磺?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本發(fā)明化合物44)。

89、(寡核苷酸)

90、[18]寡核苷酸化合物或其鹽，其具有1個(gè)以上的通式(i’)表示的核苷，

91、[化學(xué)式4]

92、

93、[式中，

94、b為可以被1個(gè)以上取代基取代的核酸的堿基部分；

95、r1、r2、r3及r4各自獨(dú)立地為氫原子、或可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基；

96、m為1或2；

97、x為下述式(ii’-1)、(ii’-2)、或(ii’-3)表示的基團(tuán)；

98、[化學(xué)式5]

99、

100、式(ii’-1)、(ii’-2)、或(ii’-3)中記載的符號(hào)：

101、[化學(xué)式6]

102、

103、表示與2’-氨基的鍵合位點(diǎn)；

104、a為可以被1個(gè)以上取代基取代的芳香族基團(tuán)，所述芳香族基團(tuán)包含選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的1個(gè)以上雜原子；

105、m為被選自由可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1個(gè)以上取代基取代的芳香族基團(tuán)組成的組中的1個(gè)取代基取代的磺酰基。]

106、(以下，將式(i’)表示的化合物或其鹽稱為“本發(fā)明寡核苷酸化合物”)。

107、[19]如[18]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，b為可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的腺嘌呤基、可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的鳥(niǎo)嘌呤基、可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的胞嘧啶基、可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1個(gè)以上保護(hù)基的尿嘧啶基。

108、[20]如[18]或[19]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，r1、r2、r3及r4各自獨(dú)立地為氫原子；

109、m為1。

110、[21](脲型化合物)

111、[18]～[20]中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，x為式(ii’-1)表示的基團(tuán)；而且，

112、r7及r8各自獨(dú)立地為氫原子、可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基、或可以被1個(gè)以上取代基取代的芳香族基團(tuán)。

113、[22]如[21]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，r7及r8各自獨(dú)立地為氫原子、可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-3烷基。

114、[23]如[22]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，r7及r8中的一者為氫原子，另一者為甲基。

115、[24]如[23]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，r7及r8中的一者為氫原子，另一者為異丙基。

116、[25](芳基型化合物)

117、[18]～[20]中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，x為式(ii’-2)表示的基團(tuán)；而且，

118、a為可以被1個(gè)以上取代基取代的五元或六元環(huán)的雜芳基，所述雜芳基包含選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的1個(gè)以上雜原子。

119、[26]如[25]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，a為可以被1個(gè)以上取代基取代的五元或六元環(huán)的雜芳基，所述雜芳基包含選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的2個(gè)或3個(gè)雜原子，所述2個(gè)或3個(gè)雜原子中包括至少2個(gè)氮原子，該取代基各自獨(dú)立地選自由可以被1個(gè)以上鹵素原子取代的c1-3烷基、鹵素原子、及可以被1個(gè)以上c1-3烷基取代的氨基組成的組。

120、[27]如[26]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，五元或六元環(huán)的雜芳基選自由可以被1個(gè)以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基組成的組。

121、[28]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，可以被1個(gè)以上取代基取代的三唑基為1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。

122、[29]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，可以被1個(gè)以上取代基取代的噁二唑基為5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。

123、[30]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，可以被1個(gè)以上取代基取代的噻二唑基為3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。

124、[31](磺酰胺型化合物)

125、[18]～[20]中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸化合物或其鹽，其中，x為式(ii’-3)表示的基團(tuán)；而且，

126、m為被選自由可以被1個(gè)以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1個(gè)以上取代基取代的芳基組成的組中的1個(gè)取代基取代的磺?；?/p>

127、[32]如[18]～[31]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，m為被選自由甲基及苯基組成的組中的1個(gè)取代基取代的磺?；?。

128、[33]經(jīng)硫化的[18]～[32]中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸或其鹽，其中，核苷酸間的磷酸鍵中的至少1個(gè)以上為硫代磷酸酯(phosphorothioate)鍵。

129、發(fā)明的效果

130、通過(guò)本發(fā)明，能制造新型的2’-氨基lna(以下，簡(jiǎn)稱為alna)、及包含這些alna作為單體的低聚物(以下，簡(jiǎn)稱為alna低聚物)。本發(fā)明的alna低聚物在體外(in?vitro)具有靶微rna的功能抑制活性、強(qiáng)力的靶基因敲低(knock?down)活性，另外，在向生物體施予的情況下，在多種器官(例如，肌肉等)中具有強(qiáng)力的靶基因敲低活性，因此，可期待作為新型的核酸藥物的應(yīng)用。