本發(fā)明涉及化學(xué)合成，具體涉及一種吡嗪酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和在制備預(yù)防和治療與gpr52相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、1、gpr52結(jié)構(gòu)特征

2、gpr52是gpcr是中的一員，gpcr是真核生物中最大的一類(lèi)膜蛋白受體的統(tǒng)稱(chēng)，目前擁有超過(guò)800個(gè)成員。gpcr的結(jié)構(gòu)中包含7個(gè)跨膜蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管、視網(wǎng)膜等器官和組織，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信息交流，進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。當(dāng)gpcr的功能紊亂時(shí)會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，包括癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)紊亂，代謝失調(diào)，炎癥，感染，免疫疾病等。因此，gpcr一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域中的重點(diǎn)，目前市售藥物中有超過(guò)30％的藥物靶向gpcr，蛋白這些上市的靶向gpcr的藥物中也僅僅靶向了108個(gè)獨(dú)特的gpcr，仍有56％的非感覺(jué)gpcr未被成功靶向，其中的一部分被稱(chēng)為孤兒gpcr受體(ogpcr)。雖然ogpcr的內(nèi)源性配體未知，但研究發(fā)現(xiàn)ogpcr在人體生命活動(dòng)中的重要生理過(guò)程扮演著不可或缺的角色，且與很多人類(lèi)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3、gpr52是一種典型的ogpcr。1999年，sawzdargo等首次鑒定并克隆了gpr52，由361個(gè)氨基酸組成，屬于a類(lèi)gpcr家族。gpr52基因(uniprokb?id：q9yat5)定位到人類(lèi)染色體1q24，單個(gè)外顯子編碼361個(gè)氨基酸的7tm跨越蛋白。gpr52包含一個(gè)細(xì)胞外n末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸殘基1-39)、七個(gè)經(jīng)典tm結(jié)構(gòu)域(tm1-tm7)、三個(gè)細(xì)胞外環(huán)(ecl)、三個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)(icl)和一個(gè)c末端螺旋(h8，氨基酸殘基327-361)。最近，人類(lèi)gpr52的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)被公開(kāi)為三種狀態(tài)：無(wú)配體狀態(tài)，gs-偶聯(lián)自動(dòng)激活狀態(tài)和合成激動(dòng)劑c17結(jié)合狀態(tài)。為了穩(wěn)定用于晶體學(xué)的gpr52，用七個(gè)突變修飾的gpr52和兩個(gè)icl3融合蛋白伴侶rubredoxin和黃酮毒素測(cè)定了無(wú)配體狀態(tài)晶體結(jié)構(gòu)。這兩種gpr52結(jié)構(gòu)的構(gòu)型非常相似，表明icl3融合蛋白不會(huì)改變晶體堆積或改變受體的構(gòu)象。值得注意的是，gpr52的ecl2結(jié)構(gòu)域占據(jù)并與正位結(jié)合口袋形成多種相互作用，并且這種ecl2相互作用在受體的基礎(chǔ)和激動(dòng)劑激活中起著關(guān)鍵作用，正如誘變和細(xì)胞功能測(cè)定所證明的那樣。此外，gpr52可以耦合到gs蛋白質(zhì)并形成穩(wěn)定、活性、單分散的gpr52-g蛋白復(fù)合物，無(wú)需激動(dòng)劑激活。

4、2、gpr52與疾病的治療

5、gpr52在大腦特別是紋狀體中高表達(dá)。2014年，komatsu等通過(guò)對(duì)gpr52基因敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠的詳細(xì)組織學(xué)研究與分析發(fā)現(xiàn)，gpr52具有作為治療精神分裂癥藥物發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)的潛力。對(duì)gpr52的研究發(fā)現(xiàn)gpr52能夠抑制多巴胺d2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)camp的積累激活多巴胺d1/n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體，因此gpr52激動(dòng)劑有望成為一類(lèi)新型抗精神分裂癥藥物。有趣的是，gpr52表現(xiàn)出一種獨(dú)特的表達(dá)模式，該受體在基底節(jié)區(qū)幾乎所有d2表達(dá)的單核細(xì)胞中表達(dá)，而在內(nèi)側(cè)前額葉皮層表達(dá)d1的神經(jīng)元中大量表達(dá)。這就提出了一種可能性，即gpr52的激活可以通過(guò)拮抗紋狀體單胞細(xì)胞中g(shù)i/o偶聯(lián)d2受體的活性來(lái)改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，并通過(guò)d1受體-nmda信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)增強(qiáng)前額皮質(zhì)神經(jīng)元中蛋白激酶a(pka)的nmda受體活性來(lái)改善精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知障礙。最近的報(bào)告為這一假設(shè)提供了額外的證據(jù)。

6、有研究表明與gpr52野生型小鼠相比，gpr52基因敲除小鼠的d表達(dá)較低2紋狀體中的r?mrna和腦啡肽，表明gpr52缺失增強(qiáng)了d2基底神經(jīng)節(jié)中的r信號(hào)傳導(dǎo)，降低紋狀體神經(jīng)元的活性。在基因操作小鼠模型中使用組織學(xué)方法，研究表明，過(guò)表達(dá)gpr52的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出抗精神病藥樣行為，而gpr52敲除小鼠表現(xiàn)出與精神病相關(guān)的行為。此外，替代激動(dòng)劑激活gpr52在體外增加了camp水平，并顯示出抗精神病藥物樣活性，抑制苯丙胺或甲基苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過(guò)度活動(dòng)。同時(shí)，對(duì)大鼠皮質(zhì)切片突觸突觸處的gpr52激動(dòng)劑治療后，對(duì)野興奮性突觸后電位(fepsp)的研究表明，在劑量依賴(lài)性增強(qiáng)效應(yīng)中。此外，在大鼠社會(huì)識(shí)別模型中，gpr52激動(dòng)劑激活顯著增加了情景記憶，表明靶向gpr52可以改善與精神障礙相關(guān)的認(rèn)知障礙。于上述情況，gpr52已成為治療精神分裂癥和物質(zhì)使用障礙等精神疾病的新型有希望的靶點(diǎn)。

7、gpr52激動(dòng)劑

8、靶向gpr52的抗神經(jīng)精神疾病藥物發(fā)現(xiàn)越來(lái)越受到研究人員的關(guān)注，研究人員在靶向gpr52的神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，尤其是小分子激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)。目前，已有一個(gè)小分子激動(dòng)劑進(jìn)入臨床ⅰ期研究并且還有三個(gè)小分子激動(dòng)劑進(jìn)入系統(tǒng)臨床前的研究，預(yù)計(jì)不久將開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究。

9、gpr52的異常失活與許多疾病的發(fā)生發(fā)展如精神分裂癥、精神障礙和認(rèn)知損傷癥狀都有密切的關(guān)系。目前的gpr52激動(dòng)劑小分子水溶性較差，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差，通過(guò)血腦屏障的能力較差所致。除此之外目前gpr52激動(dòng)劑的活性和效力較低,大多數(shù)化合物pec50在百納摩爾量級(jí)甚至微摩爾量級(jí)，未達(dá)到理想的活性水平，這也在一定程度上限制了它們的藥物研發(fā)前景。作為需要透過(guò)血腦屏障的藥物，對(duì)于gpr52激動(dòng)劑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)(logp在2～5之間；分子質(zhì)量通常小于450da；多為中性或弱堿性分子，pka在7.5～10.5之間)等方面較于一般藥物的要求也更高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的gpr52激動(dòng)劑難以透過(guò)血腦屏障，生物利用度較差的問(wèn)題，提供一種吡嗪酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用。

2、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種吡嗪酰胺類(lèi)化合物，是具有如通式(ι)所示結(jié)構(gòu)的化合物或所述化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體、代謝產(chǎn)物或代謝前體，或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥，或所述化合物的水合物；

3、

4、其中，l選自中的一種；

5、其中x選自o、nh、s中的一種；

6、n表示1，2；

7、z選自氮原子、ch中的一種；

8、r1選自取代或未取代的c1-c4烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷羰基、c2-c4烷氧羰基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基和苯基；所述取代或未取代的c1-c4烷基中的取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基；

9、q選自取代或未取代雜環(huán)，取代或未取代雜芳環(huán)，取代或未取代芳環(huán)；取代或未取代雜環(huán)，雜芳環(huán)，芳環(huán)中所述的取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：取代或未取代的c1-c4烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷羰基、c2-c4烷氧羰基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基和苯基；所述取代或未取代的c1-c4烷基中的取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基；

10、w選自取代或未取代雜環(huán)，取代或未取代雜芳環(huán)，取代或未取代芳環(huán)；取代或未取代雜環(huán)，雜芳環(huán)，芳環(huán)中所述的取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：取代或未取代的c1-c4烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷羰基、c2-c4烷氧羰基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基和苯基；所述取代或未取代的c1-c4烷基中的取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基。

11、優(yōu)選地，所述通式(ι)所示結(jié)構(gòu)的化合物選自：

12、

13、

14、

15、

16、

17、

18、上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物可通過(guò)以下三種途徑制備得到：

19、本發(fā)明提供了上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物的制備方法一，所述吡嗪酰胺類(lèi)化合物的反應(yīng)

20、

21、路線如下所示：

22、pph3是三苯基膦，dead是偶氮二甲酸二乙酯，tfa是三氟乙酸，dcm是二氯甲烷，et3n是三乙胺，etoh是乙醇，lioh是氫氧化鋰，thf是四氫呋喃，h2o是水，edci是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，dmap是4-二甲氨基吡啶；

23、所述制備方法包括以下步驟：

24、(1)將d1(1eq)、d2(1eq)和三苯基膦(2eq)混合于四氫呋喃中，在室溫下攪拌10分鐘；然后加入偶氮二甲酸二乙酯(2eq)；在室溫下攪拌8小時(shí)后，蒸除溶劑后將混合物用二氯甲烷溶解，并加入三氟乙酸，室溫下攪拌6小時(shí)后，將混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，通過(guò)柱色譜分離得到d3；

25、(2)將d3(1.5eq-2eq)與d4(1eq)溶于乙醇中，室溫下加入三乙胺(2eq)，逐漸升溫至78℃反應(yīng)過(guò)夜；反應(yīng)結(jié)束后待冷卻至室溫，將飽和的氯化銨溶液加入混合物中，加入二氯甲烷進(jìn)行萃取并分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸除溶劑，通過(guò)柱色譜分離得到d5；

26、(3)將d5(1eq)溶于四氫呋喃和水1：1的混合溶劑中，室溫下加入氫氧化鋰(6eq)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜；待反應(yīng)結(jié)束后用1n的鹽酸溶液調(diào)節(jié)混合物至ph＜5，加入二氯甲烷進(jìn)行萃取并分離出有機(jī)相；蒸除溶劑，得到d6；

27、(4)將d6(1eq)、w-nh2(1eq)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(2eq)、4-二甲氨基吡啶(0.5eq)溶于二氯甲烷中，在室溫下攪拌10分鐘；在室溫下攪拌6小時(shí)后，將混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸除溶劑，通過(guò)柱色譜分離得到ⅰ。

28、本發(fā)明同時(shí)提供了上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物的制備方法二，所述吡嗪酰胺類(lèi)化合物的反應(yīng)路線如下所示：

29、

30、所述制備方法包括以下步驟：

31、pph3是三苯基膦，dead是偶氮二甲酸二乙酯，tfa是三氟乙酸，dcm是二氯甲烷，et3n是三乙胺，etoh是乙醇，thf是四氫呋喃，edci是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，dmap是4-二甲氨基吡啶；

32、(1)將e1(1eq)、e2(1eq)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(2eq)、4-二甲氨基吡啶(0.5eq)溶于二氯甲烷中，在室溫下攪拌10分鐘；在室溫下攪拌6小時(shí)后，將混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸除溶劑，通過(guò)柱色譜分離得到e3；

33、(2)將e3(1.5eq-2eq)與e4(1eq)溶于乙醇中，室溫下加入三乙胺(2eq)，逐漸升溫至78℃反應(yīng)過(guò)夜；反應(yīng)結(jié)束后待冷卻至室溫，將飽和的氯化銨溶液加入混合物中，加入二氯甲烷進(jìn)行萃取并分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸除溶劑，通過(guò)柱色譜分離得到e5；

34、(3)將e5(1eq)、e6(1eq)、和三苯基膦(2eq)混合于四氫呋喃中，在室溫下攪拌10分鐘；然后加入偶氮二甲酸二乙酯(2eq)。在室溫下攪拌8小時(shí)后，將混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，通過(guò)柱色譜分離得到ⅱ。

35、本發(fā)明還提供了上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物的制備方法三，其特征在于，所述吡嗪酰胺類(lèi)化合物的反應(yīng)路線如下所示：

36、

37、其中，g為羥基或者溴；

38、tfa是三氟乙酸，dcm是二氯甲烷，et3n是三乙胺，etoh是乙醇；

39、所述制備方法包括如下步驟：

40、(1)將f1按照以下方法合成f2：i)將f1(1eq)、f2(1eq)、和三苯基膦(2eq)混合于四氫呋喃中，在室溫下攪拌10分鐘；然后加入偶氮二甲酸二乙酯(2eq)；在室溫下攪拌8小時(shí)后；ii)將f1(1eq)、f2(1eq)、碳酸銫(3eq)、溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，回流條件下攪拌12小時(shí)；iii)將f1(1eq)、f2(1eq)、碳酸銫(2eq)、2-二環(huán)己基磷-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(0.1eq)、醋酸鈀(0.05eq)加入至二氧六環(huán)中，在100℃條件下回流過(guò)夜；蒸除溶劑后將混合物用二氯甲烷溶解，并加入三氟乙酸，室溫下攪拌6小時(shí)后，將混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)相，將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，通過(guò)柱色譜分離得到f3；

41、(2)將f3(1.5eq-2eq)與e3(1eq)溶于乙醇中，室溫下加入三乙胺(2eq)，逐漸升溫至78℃反應(yīng)過(guò)夜；反應(yīng)結(jié)束后待冷卻至室溫，將飽和的氯化銨溶液加入混合物中，加入二氯甲烷進(jìn)行萃取并分離出有機(jī)相；將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸除溶劑，通過(guò)柱色譜分離得到ⅲ。

42、本發(fā)明提供了上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物作為高選擇性gpr52激動(dòng)劑的用途。

43、本發(fā)明還提供了上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物在制備用于預(yù)防、治療與gpr52相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

44、優(yōu)選地，所述與gpr52相關(guān)疾病包括神經(jīng)退行性疾病，所述神經(jīng)退行性疾病包括精神分裂癥、認(rèn)知障礙、抑郁癥、帕金森氏癥、阿爾茲海默病、肌肉萎縮癥。

45、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含上述吡嗪酰胺類(lèi)化合物。

46、本發(fā)明所具有的有益效果：本發(fā)明提供了一種吡嗪酰胺類(lèi)化合物，該化合物對(duì)gpr52具有極強(qiáng)的激動(dòng)活性和激動(dòng)效應(yīng)；且在藥代動(dòng)力學(xué)性能方面，該化合物具有適宜的理化性質(zhì)，因此在體內(nèi)能夠被良好地吸收，表現(xiàn)非常高的生物利用度，可以透過(guò)血腦屏障，適宜用作gpr52激動(dòng)劑，在制備預(yù)防和治療與gpr52相關(guān)疾病藥物中具有良好的應(yīng)用前景。