專利名稱:7－氨基亞烷基－雜環(huán)喹諾酮類和萘啶酮類的制作方法
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發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗微生物化合物，其組合物及其應(yīng)用。
背景化學(xué)和藥學(xué)文獻(xiàn)描述了據(jù)說可抗微生物的化合物，即可破壞或抑制微生物如細(xì)菌的生長或繁殖的化合物。例如，用于疾病控制的抗生素、化學(xué)療法和抗菌藥(Antibiotics，Chemotherapeutics，andAntibacterial Agents for Disease Control)(M.Greyson，editor，1982)，E.Gale et al The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition(1981)，抗菌藥物和化學(xué)療法的最新進(jìn)展(Recent Research Developments inAntimicrobial Agents & Chemotherapy)(S.G.Pandalai，Editor，2001)，喹諾酮類抗微生物藥物(Quinolone Antimicrobial Agents)(John S Wolfson.，David C Hooper，Editors，1989)和F.O′Grady，H.P.Lambert，R.G.Finch，D.Greenwood，Martin Dedicoat，“抗生素和化學(xué)療法(Antibiotic andChemotherapy)，7th edn.”(1997)中描述了這種抗菌藥物。
這些抗菌藥物作用機(jī)理不同。但是，一般來說認(rèn)為它們是通過下列一種或多種方式起作用的通過抑制細(xì)胞壁合成或修復(fù)；通過改變細(xì)胞壁的通透性；通過抑制蛋白質(zhì)合成或通過抑制核苷酸的合成。例如，β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過抑制細(xì)菌中的必需的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)起作用的，PBP負(fù)責(zé)細(xì)胞壁的合成。再舉個(gè)例子，喹諾酮類，至少部分是通過抑制DNA的合成起作用的，因此可阻止細(xì)胞復(fù)制。
抗微生物藥物的藥理學(xué)特征和對任何給定的臨床使用的適應(yīng)性是不同的。例如，抗微生物藥物的種類(和種類中的成員)可在以下方面有所不同1)其對不同類型的微生物的相對有效性2)其對微生物耐藥性發(fā)展的敏感性和3)其藥理學(xué)特征如其生物利用度和生物分布。因此，在給定的臨床情況下選擇適當(dāng)?shù)目刮⑸锼幬镄枰治鲈S多因素，包括有關(guān)有機(jī)體的類型、希望的給藥方法、所治療的感染的部位和其它須考慮之事項(xiàng)。
但是，許多生產(chǎn)改良的抗微生物藥物的嘗試產(chǎn)生了模棱兩可的結(jié)果。實(shí)際上，所生產(chǎn)的抗微生物藥物中，很少在其抗微生物活性譜、避免微生物耐藥性和藥理學(xué)方面為臨床上真正可接受的。因此，對有效對抗耐藥性微生物的廣譜抗微生物藥物有著持續(xù)的需求。
本領(lǐng)域中已知一些1，4-二氫喹諾酮、萘啶或相關(guān)的雜環(huán)部分具有抗微生物活性，在如下的參考文獻(xiàn)中描述了這些化合物R.Albrecht Prog.Drug Research，Vol.21，p.9(1977)；J.Wolfson et al.，“氟喹諾酮類結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理和耐藥性，以及體外抗微生物譜(TheFluoroquinolonesStructures，Mechanisms of Action and Resistance，andSpectra of Activity In Vitro)”，Antimicrob.Agents and Chemother.，Vol.28，p.581(1985)；G.Klopman et al.Antimicrob.Agents and Chemother.，Vol.31，p.1831(1987)；M.P.Wentland et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，Vol.20，p.145(1986)；J.B.Comett et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，Vol.21，p.139(1986)；P.B.Fernandes et al.Ann.Rep.Med.Chem.，Vol.22，p.117(1987)；A.Koga，et al.“抗菌藥6，7-和7，8-二取代的1-烷基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸的構(gòu)效關(guān)系(Structure-Activity Relationships ofAntibacterial 6，7- and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids)”J.Med.Chem.Vol.23，pp.1358-1363(1980)；J.M.Domagala et al.，J.Med.Chem.Vol.31，p.991(1988)；T.Rosen et al.，J.Med.Chem.Vol.31，p.1598(1988)；B.Ledoussal et al.，“非6-氟取代的喹諾酮類抗菌藥結(jié)構(gòu)和活性(Non 6-Fluoro Substituted Quinolone AntibacterialsStructure and Activity)”，J.Med.Chem.Vol.35，p.198-200(1992)；美國專利6329391；A.MEmmerson et al.，“喹諾酮類幾十年的發(fā)展和應(yīng)用Decades ofdevelopment and use”，J.Antimicrob.Chemother.，Vol51，pp13-20(2003)；J.Ruiz，“喹諾酮類的耐藥機(jī)理靶改變、減少積聚和DNA回旋酶保護(hù)(Mechanisms of resistance to quinolonestargetalterations，decreased accumulation and DNA gyrase protection)”J.Antimicrob.Chemother.Vol.51，pp 1109-1117(2003)；Y.Kuramoto etal.，“帶有方向扭曲的N1-(5-氨基-2，4-二氟苯基)基團(tuán)的新型抗菌8-氯喹諾酮(A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a DistortedOrientation of the N1-(5-Amino-2，4-difluorophenyl)Group)”J.Med.Chem.Vol.46，pp1905-1917(2003)；日本專利公開06263754；歐洲專利公開487030；國際專利公開WO0248138；國際專利公開WO9914214；美國專利公開2002/0049192；國際專利公開WO02085886；歐洲專利公開572259；國際專利公開WO0136408；美國專利5677456；歐洲專利公開362759；美國專利5688791；美國專利4894458；歐洲專利公開677522；美國專利4822801；美國專利5256662；美國專利5017581；歐洲專利公開304087；國際專利公開WO0136408；國際專利公開WO02085886；日本專利公開01090184；國際專利公開WO9209579；國際專利公開WO0185728；歐洲專利公開343524；日本專利公開10130241；歐洲專利公開413455；國際專利公開WO0209758；國際專利公開WO0350107；國際專利公開WO9415933；國際專利公開WO9222550；日本專利公開07300472；國際專利公開WO0314108；國際專利公開WO0071541；國際專利公開WO0031062和美國專利5869670。
WO03050107描述了一系列的二氫喹諾酮、萘啶和相關(guān)的雜環(huán)抗菌藥。特別令人感興趣的是對下式化合物的公開， 其中R8和R8’為氫、烷基、取代烷基、烷基氨基或芳烷基，R9為氫、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基或三鹵代烷基，且X為羥基、烷氧基、酰氧基、氨基或取代氨基。
歐洲專利公開362759公開了下式的1，4-二氫喹諾酮和萘啶抗菌藥， 其中W為C1-3亞烷基，R5和R6為氫或烷基。
國際專利公開WO99/14214和美國專利6329391公開了具C7-哌啶基、C7-氮雜環(huán)丁烷基或C7-吡咯烷基取代基的喹諾酮類抗菌藥，其具下式 特別令人感興趣的化合物為其中R7為氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，R9選自氫、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6稠合的或螺環(huán)的烷基環(huán)的化合物。對于在喹諾酮甲酸7-位有取代哌啶的化合物，優(yōu)選的取代基中有3-氨基-4-甲基、3-氨基-4，4-二甲基、3-氨基-4-螺環(huán)丙基、3-氨基-6-環(huán)丙基、3-氨基甲基、4-氨基甲基和3-甲基氨基。對于在喹諾酮甲酸核7-位有取代吡咯烷的化合物，優(yōu)選的取代基包括3-(1-氨基乙基)、3-氨基甲基、4-(1-氨基乙基)-2，2-二甲基和2-氨基甲基。對于喹諾酮甲酸的7-位有氮雜環(huán)丁烷取代基的化合物，其優(yōu)選的取代基的實(shí)例中包括3-氨基、3-氨基甲基和3-(1-氨基-1-甲基)乙基。
歐洲專利公開241206A2公開了下式的化合物， 其中B為-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；R4為氫、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基；W為羥基、C1-C3烷氧基或式R5R6N-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n為0或1，R5和R6相同或不同，各自代表氫原子、C1-C3烷基或芳烷基；m為1或2。每個(gè)符號(hào)如在上面提到的公開中的說明書中所定義。對于7-位有哌啶取代基的喹諾酮甲酸化合物，其優(yōu)選的取代基的實(shí)例中包括4-氨基-3-甲基、4-甲基氨基-3-甲基、4-羥基-3甲基。
歐洲專利公開0394553B1公開了下式的抗病毒化合物，
其中R21、R22和R23各自獨(dú)立為氫原子、鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基或氨基C1-C8烷基，它們中的兩個(gè)可相互結(jié)合形成螺環(huán)，n為1或2。
歐洲專利公開0572259A1公開了下式的抗病毒化合物， 其中R6和R7可相同或不同，各自代表氫原子或低級(jí)烷基，m為0或1，n’為1或2，n”為1、2、3或4，R8為氫原子、低級(jí)烷基、羥基或低級(jí)烷氧基。
國際專利公開WO9324479公開了下式的化合物， 其中Z為氨基，R1為氫、(任選羥基化的低級(jí)烷基)基團(tuán)、得自羧酸的?；⑼榛妓峄蚍蓟撬峄蚍蓟被驶?，R2為氧原子，n為0或1。
對抗生素治療耐藥的細(xì)菌感染的例子在過去已有報(bào)道；在發(fā)達(dá)國家，它們現(xiàn)在正嚴(yán)重威脅著公眾健康。微生物耐藥性(可能是抗菌藥物長期過度使用的結(jié)果)的發(fā)展在醫(yī)學(xué)界引起了越來越多的關(guān)注?！澳退幮浴笨杀欢x為給定微生物種類的種群內(nèi)存在的有機(jī)體對給定的抗菌藥物具有較低的敏感性的。這種耐藥性在具有相對較高的感染率且普遍使用抗微生物藥物的環(huán)境中，如醫(yī)院和療養(yǎng)院，被特別關(guān)注。參見，如W.Sanders，Jr.et al.，“可誘導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶使用新型頭孢菌素類的臨床和流行病學(xué)意義(Inducible Beta-lactamasesClinical and Epidemiologic Implications for the Use of NewerCephalosporins)”Review of Infections Diseases，p.830(1988)。
已知致病菌可通過幾種不同的機(jī)理產(chǎn)生耐藥性，所述機(jī)理包括通過細(xì)菌酶使抗生素失活(如，β-內(nèi)酰胺酶水解青霉素和頭孢菌素類)；用流出泵除去抗生素；通過突變和基因重組修飾抗生素的靶(如，淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhoeae)青霉素耐藥性)；和從外源獲得易轉(zhuǎn)移基因，產(chǎn)生耐藥靶(如，金黃色葡萄球菌(StaphylococcusAureus)甲氧西林耐藥性)。某些革蘭氏陽性病原體，如萬古霉素耐藥性屎腸球菌(Enterococcus faecium)，它實(shí)際上對所有市售抗生素都有耐藥性。
因此，現(xiàn)存的抗菌藥物對克服耐藥性威脅的能力有限。所以，生產(chǎn)新型的可對抗耐藥性微生物的抗微生物藥物將會(huì)是非常有益的。
發(fā)明概述申請人發(fā)現(xiàn)了一系列新型的喹諾酮類及相關(guān)的化合物，所述化合物對耐藥性微生物有效，并提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的顯著活性。尤其是，本發(fā)明涉及具式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其旋光異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w；其藥學(xué)可接受鹽、水合物或前藥。
其中n為1-3的整數(shù)；m為1-3的整數(shù)；z為0-3的整數(shù)；R選自氫、羥基和烷氧基；R2為氫；R3和R4獨(dú)立選自氫、鹵素、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基和炔基；R5選自氫、羥基、鹵素、烷基、芳基、烷氧基和烷硫基；R6選自烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、烷氧基亞氨基和鹵素；或R5和R6連接形成4-至7-元碳環(huán)，其中環(huán)上的碳原子可任選被R12取代，其中R12選自鹵素、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、氧代、烷氧基亞氨基和肟基；E選自 其中，q為1-3的整數(shù)；R7和R8各自獨(dú)立選自氫和烷基，或R7和R8連接形成3-6元碳環(huán)，或R7或R8可獨(dú)立與R9或R10連接形成含有與R9或R10鍵合的N原子的雜環(huán)，其中R9和R10各自獨(dú)立選自氫、烷基、?；?、烷氧羰基或磺?；?，或可選擇地，R9和R10連接形成含有與它們鍵合的氮原子的雜環(huán)； 其中q如上所定義；R7和R8各自獨(dú)立選自氫和烷基，或R7和R8連接形成3-至6-元碳環(huán)，R9選自氫、烷基、?；?、烷氧羰基或磺?；?)烯基；A選自N和C(R11)，其中R11選自氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基和氰基；X選自C和N，其中如果X為C，則a為雙鍵，b為單鍵，如果Z為N，則a為單鍵，b為雙鍵；Y選自N(R1)和C(R1)，條件是當(dāng)Y為N(R1)時(shí)，X為C，當(dāng)Y為C(R1)時(shí)，X為N，其中R1選自C3-C6環(huán)烷基，C4-C6雜環(huán)烷基、烷基、烯基、6元芳基和6元雜芳基；條件是如果A為C(R11)，X為C且Y為N(R1)，則R11和R1可連接形成6元雜環(huán)，或如果A為C(R11)，X為C且Y為N(R1)，則R2和R1可連接形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，或如果A為C(R11)，X為C且Y為N(R1)，則R2和R可連接形成5元雜環(huán)；另外，使用本發(fā)明的化合物作為起始原料的方法在本發(fā)明中也做了規(guī)劃。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和含有這些化合物的組合物，是廣譜的有效抗微生物藥物，具有抗耐藥微生物的活性的優(yōu)點(diǎn)。
相應(yīng)地，本發(fā)明也指出了一種治療具有由細(xì)菌感染引起或促成的病癥的受試者的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式1的化合物。
本發(fā)明還指出了一種預(yù)防受試者患由細(xì)菌感染引起或促成的病癥的方法，所述方法包括給予所述受試者預(yù)防有效劑量的式1化合物的藥用組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式(I)的化合物 式I其中a、b、n、m、z、R、R2、R3、R4、R5、R6、A、E、X和Y如本發(fā)明上面的概述部分所定義。
關(guān)于上述描述，一些定義應(yīng)用如下。
除非另有注明，在本公開中通篇使用的標(biāo)準(zhǔn)命名，首先描述指定側(cè)鏈的端基部分，然后是與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。
除非另有指定，術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”，無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，包括具有1-8個(gè)碳原子或在此范圍內(nèi)的任一數(shù)字的直鏈或支鏈。術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烴基?！跋┗笔侵钢辽儆幸粋€(gè)C-C雙鍵的直鏈或支鏈烴基?！叭不笔侵钢辽僖粋€(gè)C-C三鍵的直鏈或支鏈烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基?！巴檠趸睘橛汕笆鲋辨溁蛑ф溚榛纬傻难趺选！碍h(huán)烷基”包含3-8個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5-7個(gè)環(huán)原子。所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和烷氧基可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立取代，所述基團(tuán)成員包括但不限于肟基、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代、烷氧基亞氨基、芳基(alkoxyimino aryl)、雜芳基、雜環(huán)、CN、硝基、-OCOR13、-OR13、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-COOR13、-NR13R14、-CONR13R14、-OCONR13R14、-NHCOR13、-NHCOOR13和-NHCONR13R14，其中R13和R14獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，或可選擇地，R14和R15可連接形成包含與它們相連的氮原子的雜環(huán)。
此處所用的術(shù)語“?；?，無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，是指通過除去有機(jī)酸的羥基而得到的具2-6個(gè)碳原子(支鏈或直鏈)的有機(jī)基團(tuán)。此處所用的術(shù)語″Ac″，無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，是指乙?；?。
術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟代、氯代、溴代或碘代。(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基為烷基上的氫被鹵素獨(dú)立取代的烷基。
“芳基”或“Ar”，無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，為碳環(huán)芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳環(huán)芳基可被獨(dú)立替換掉其上的1-3個(gè)氫原子而取代，其取代基包括芳基、雜芳基、鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或氨甲酰(carboxamide)。示例的芳基包括，如苯基、萘基、聯(lián)苯基、氟代苯基、二氟代苯基、芐基、苯酰氧基苯基、乙氧羰基苯基(carboethoxyphenyl)、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨甲?；交取！癙h”或“PH”表示苯基?！癇z”表示苯甲酰基。
無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，“雜芳基”是指具有5-10個(gè)環(huán)原子完全不飽和的環(huán)，其中一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N；0-2個(gè)另外的環(huán)雜原子獨(dú)立選自S、O和N；剩下的環(huán)原子為碳。該基團(tuán)可通過任一環(huán)原子與分子的剩余部分相連。示例的雜環(huán)基包括如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噻唑基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、酞嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基。雜環(huán)基上可被取代基獨(dú)立替換其上的1-3個(gè)氫原子而被取代，所述取代基為芳基、雜芳基、鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或氨甲酰。
雜芳基可被單-氧代取代，得到如4-氧代-1H-喹啉。
術(shù)語“雜環(huán)”是指任選取代的、完全飽和的、部分飽和的或非芳香性的環(huán)基，如，4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，其至少有一個(gè)雜原子在含至少一個(gè)碳原子的環(huán)上。雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)包含1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可任選被氧化。氮原子可任選被季銨化。雜環(huán)基可在任一雜原子或碳原子處被連接。雜環(huán)基可被取代基獨(dú)立替換其上的1-3個(gè)氫原子而被取代，所述取代基為芳基、雜芳基、鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或氨甲酰。
示例的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基；環(huán)氧丙烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；唑啉基；唑烷基；異唑啉基；噻唑烷基；異噻唑烷基；四氫呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氫吡喃基；四氫噻喃基；四氫噻喃基砜；嗎啉基；硫代嗎啉基；硫代嗎啉基亞砜；硫代嗎啉基砜；1，3-二氧戊環(huán)；二烷基；硫雜丁環(huán)基(thietanyl)；硫雜丙環(huán)基；2-氧雜氮雜?；?；氮雜基等。示例的二環(huán)雜環(huán)基包括奎寧環(huán)基；四氫異喹啉基；二氫異吲哚基；二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)；二氫苯并呋喃基；二氫苯并噻吩基；苯并噻喃基；二氫苯并噻喃基；二氫苯并噻喃基砜；苯并吡喃基；二氫苯并吡喃基；二氫吲哚基；色酮基；香豆素基；異苯并二氫吡喃基；異二氫吲哚基；胡椒基；四氫喹啉基等。
術(shù)語“碳環(huán)”是指飽和或不飽和、非芳香性、單環(huán)的3-7個(gè)碳原子的烴環(huán)。
取代芳基、取代雜芳基和取代雜環(huán)也可被二次取代的芳基、二次取代的雜芳基或二次取代的雜環(huán)取代，得到如4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
特定數(shù)量的碳原子(如，C1-C8or C1-8)應(yīng)該獨(dú)立指烷基或環(huán)烷基部分的碳原子的數(shù)量，或指烷基為其詞頭的較大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)量。
除非另有說明，在分子中任何位置的取代基或變量的定義獨(dú)立于其在該分子中其它位置上的定義。應(yīng)該理解本發(fā)明化合物的取代基和取代形式可由本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)穩(wěn)定并可由本領(lǐng)域中已知的技術(shù)和本文所述的方法容易地合成的化合物。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指本領(lǐng)域中已知的保護(hù)羥基的基團(tuán)。常用的羥基保護(hù)基在如下的文獻(xiàn)中做了公開，如T.H.Greene and P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第二版，John Wiley & Sons，New York(1991)，通過引用結(jié)合到本文中。示例的羥基保護(hù)基包括但不限于四氫吡喃基；芐基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；特戊酰基；苯磺?；蝗交谆?；三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三-異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳?；缫阴；?、苯甲?；⑻匚祯１郊柞；?、4-甲氧基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；头蓟；?。
依照本發(fā)明，其中具有至少一個(gè)立構(gòu)中心的化合物可相應(yīng)地以對映體存在。其中具有兩個(gè)和多個(gè)立構(gòu)中心的化合物也可以非對映體存在。此外，化合物的某些晶型可以多晶型物存在，因此也包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，某些化合物可與水(如，水合物)和常用的有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物可能有反式和順式異構(gòu)體。另外，根據(jù)本發(fā)明，其中所述化合物的制備程序得到立體異構(gòu)體混合物，這些異構(gòu)體可由傳統(tǒng)的技術(shù)分離，如制備色譜法。所述化合物可被制備為單一立體異構(gòu)體或某些可能的立體異構(gòu)體的混合物的外消旋體。非外消旋體可通過合成或拆分得到。例如，所述化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分為它們的各種組分對映體，如通過生成鹽形成非對映異構(gòu)對。也可通過與手性助劑共價(jià)結(jié)合，然后通過色譜分離和/或結(jié)晶分離，并除去手性助劑的方法拆分所述化合物?？蛇x擇地，可用手性色譜儀拆分所述化合物。
短語“藥學(xué)可接受鹽”表示的一種或多種游離堿或游離酸的鹽，所述鹽具有所希望的合適的游離堿或游離酸藥學(xué)活性，而沒有生物學(xué)上或其它方面的不希望的活性。這些鹽可得自無機(jī)或有機(jī)酸。無機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例為乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸等。此外，合適的鹽還包括無機(jī)或有機(jī)堿的鹽，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙基胺、三乙基胺等的鹽。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括含有各種量的水的化合物的水合物形式，如，一水合物、半水合物和一倍半水合物形式。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，這樣的前藥為所述化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)該包括用明確公開的化合物或可能未明確公開的化合物但給藥后可在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物來治療各種疾病。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序已有描述，如在“前藥設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
術(shù)語“受試者”包括但不限于任何動(dòng)物和人工改良動(dòng)物。作為特別的實(shí)施方案，受試者為人。
術(shù)語“耐藥的”或“耐藥性”是指微生物在常規(guī)、有效濃度的抗微生物制劑如抗生素的存在下，還能存活的特性。
表1包括優(yōu)選的式I的化合物的非限制性列表表1
化合物制備的通用反應(yīng)方案在制備本發(fā)明的化合物時(shí)，為了增加所需產(chǎn)物的產(chǎn)量，可以改變合成步驟的次序。另外，技術(shù)人員應(yīng)該了解，對反應(yīng)物、溶劑和反應(yīng)溫度的明智的選擇是成功合成中的重要因素。而最適條件等的確定為常規(guī)的，應(yīng)該了解，許多化合物可以以下面的方案為指導(dǎo)，用類似的方式制備。
制備本發(fā)明化合物的所用起始原料為已知的，由已發(fā)表的合成方法制備或購買得到。
公認(rèn)的，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員不需要進(jìn)一步的指導(dǎo)，即可容易的進(jìn)行所述有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作。也就是說，其在本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施這類操作的能力和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)。這些標(biāo)準(zhǔn)操作包括但不限于將羰基化合物還原為其相應(yīng)的醇、氧化、?；⒎枷闳〈?、親電或親核取代、醚化、酯化和皂化等。這些操作的實(shí)例在如下的標(biāo)準(zhǔn)正文中已有討論如March，高等有機(jī)化學(xué)(Advanced OrganicChemistry)(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganic Chemistry)(Vol.2)，F(xiàn)eiser & Feiser，有機(jī)合成試劑(Reagentsfor Organic Synthesis)(16 volumes)，L.Paquette，有機(jī)合成試劑大全(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)(8 volumes)，F(xiàn)rost &Fleming，綜合有機(jī)合成(Comprehensive Organic Synthesis)(9 volumes)等。
技術(shù)人員很容易理解，最好在分子中其它的官能團(tuán)被掩蔽或保護(hù)時(shí)，進(jìn)行特定的反應(yīng)。這樣可避免任何不希望的副反應(yīng)和/或增加反應(yīng)的產(chǎn)率。技術(shù)人員經(jīng)常使用保護(hù)基團(tuán)來增加產(chǎn)率或避免不希望的反應(yīng)?？稍谌鏣.Greene，有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups inOrganic Synthesis)中找到這些操作的實(shí)例。
下面的參考文獻(xiàn)中描述有制備用于制備本發(fā)明化合物的雜環(huán)核的一般程序，通過引用結(jié)合到本文中(包括參考文獻(xiàn)中列出的文章)美國專利6329391、歐洲專利公開342849、國際專利公開WO9711068、歐洲專利公開195316、歐洲專利公開1031569、美國專利6025370、歐洲專利公開153828、歐洲專利公開191451、歐洲專利公開153163、歐洲專利公開230053、歐洲專利公開976749、國際專利公開WO0118005、國際專利公開WO9407873、美國專利4777253、歐洲專利公開421668、國際專利公開WO0248138、歐洲專利公開230295、國際專利公開WO9914214、美國專利公開20020049223、國際專利公開WO9921849、國際專利公開WO9729102、國際專利公開WO0334980、國際專利公開WO0209758、國際專利公開WO9619472、德國專利公開DE3142854、國際專利公開WO0334980、國際專利公開WO0328665、歐洲專利公開47005、國際專利公開WO0311450和歐洲專利公開688772。
本發(fā)明的化合物可由幾種方法制備。下面的方案I顯示了本發(fā)明化合物制備的通用方法，其中L為離去基團(tuán)，如氟或氯方案I 在此方案中E為 R9和R10中至少一個(gè)為氫，為了有效地選擇性轉(zhuǎn)化為所希望的產(chǎn)物，端基氮必須被保護(hù)(方案II)。在該方案中，本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)的胺保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、N-甲?；-乙?；?、N-苯甲?；蜞彵蕉柞啺?，可用來掩蔽端基胺，如在化合物V中。接下來是側(cè)鏈偶聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)基團(tuán)可用本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件除去，得到所希望的產(chǎn)物VII。VII可進(jìn)一步反應(yīng)，如通過烷基化反應(yīng)，得到本發(fā)明另外的化合物VIII。
方案II P″＝保護(hù)基制備本發(fā)明化合物的方法，其中X為N，Y為C(R1)，如下面的方案III所示方案III 與以前一樣，E為
R9和R10中至少一個(gè)為氫，為了有效地選擇性轉(zhuǎn)化為所希望的產(chǎn)物，端基氮必須被保護(hù)(方案IV)。在該方案中，本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)的胺保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苯甲?；蜞彵蕉柞啺罚捎脕硌诒味嘶?，如在化合物V中。接下來是側(cè)鏈偶聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)基團(tuán)可用本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件除去，得到所希望的產(chǎn)物XIII。XIII可進(jìn)一步反應(yīng)，如通過烷基化反應(yīng)，得到本發(fā)明另外的化合物XIV。
方案IV P″＝保護(hù)基有時(shí)，在方案I-IV中示例的條件下，側(cè)鏈胺不能完全反應(yīng)，無法有效地加成到雜環(huán)核上(II或X)，特別是當(dāng)A為C(R11)時(shí)，其中R11為烷氧基。通過加入劉易斯酸可活化雜環(huán)核，使其更易接受親核攻擊，所述劉易斯酸包括但不限于三氟化硼、三乙酰氧基硼酸鹽和氯化鋰。在美國專利5,157,117中描述了優(yōu)選的活化方法。用三乙酰氧基硼酸鹽處理喹諾酮核，在原位制備，在溶劑如但不限于乙酸或丙酸中，在60℃-120℃下反應(yīng)1-24小時(shí)。過濾，除去溶劑后，分離出二酰基喹啉基硼酸鹽(XV)。方案V示例了這種優(yōu)選的活化方法。
方案5
前體制備-側(cè)鏈胺III方案VI示例了側(cè)鏈胺III的合成，其中E為 R7和R8為氫，q為1。三取代或四取代的亞烷基XX可用適當(dāng)取代的酮(XVI)由Peterson、Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons烯化作用制得，在溶劑如但不限于四氫呋喃、二甲亞砜或二氯甲烷中，在堿如但不限于正丁基鋰、氫化鈉或碳酸鉀存在下，在-78℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)。所得酯(XVII)可用還原劑還原，所述還原劑如，但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在溶劑如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到相應(yīng)的醇XVIII，其中q＝1。將醇XVIII轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)XIX，如但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用適當(dāng)取代的胺置換離去基團(tuán)，在溶劑如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，可將醇XVIII轉(zhuǎn)化為胺XX。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為
R7和R8為氫，q為1?？蛇x擇地，用與鄰苯二甲酰亞胺和二烷基偶氮二甲酸酯經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)對醇XVIII直接進(jìn)行置換，得到XXI。在溶劑如甲醇和乙醇中用肼對鄰苯二甲酰亞胺(XXI)進(jìn)行脫保護(hù)得到胺(XX)，其中R9和R10為氫。保護(hù)基團(tuán)P可在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下從XXI中除去，得到胺V，其中R7和R8為氫，R9和P”與連接它們的氮一起形成鄰苯二甲酰亞氨基團(tuán)。
方案VI L為離去基團(tuán)P為保護(hù)基方案XXII示例了將式XVIII的醇轉(zhuǎn)化為式III的化合物，其中E為烯基(LVIII)。此外，該方案描述了式III化合物的合成，其中E為 R7和R8為氫，R9為酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。可用任何合適的氧化劑氧化醇XVIII，如Dess-Martin高碘化物內(nèi)酯(Dess-Martinperiodinane)、Corey-Kim試劑或Swern試劑，得到相應(yīng)的醛(LVI)。該醛可在堿存在下進(jìn)行烯化反應(yīng)，如但不限于Wittig反應(yīng)，得到LVII，其中Rc為氫或烷基。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下從LVII中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為烯基(LVIII)。方案XX也示例了將式XVIII的醇轉(zhuǎn)化為式III的化合物，其中E為 R7和R8為氫，R9為?；?、烷氧基羰基或磺?；?LX)。將醇XVIII在胺類堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑中，如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中，在-20℃-60℃，與酰化劑反應(yīng)1-48小時(shí)，得到式III的化合物，其中E為 R7和R8為氫，R9為?；?LIX)。?；瘎┌｛u、酸酐和在活化試劑如二環(huán)己基碳二亞胺、EDCI、BOP-Cl、BOP、PyBOP等存在下的酸。式XVIII的醇可被轉(zhuǎn)化為式III的化合物，其中E為 R7和R8為氫，R9為烷氧基羰基(LIX)，通過在胺類堿如吡啶存在下，在惰性溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中，在-20℃-60℃，與羰基化試劑反應(yīng)1-48小時(shí)得到。羰基化試劑包括氯甲酸酯、氟甲酸酯、疊氮基甲酸酯和焦碳酸酯。式XVIII的醇可被轉(zhuǎn)化為式III的化合物，其中E為 R7和R8為氫，R9為磺?；?LIX)，通過在胺類堿如吡啶存在下，在惰性溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中，在-20℃-60℃，與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)1-48小時(shí)得到。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下從LIX中除去保護(hù)基團(tuán)P得到胺III，其中E為 R7和R8為氫，R9為?；⑼檠趸驶蚧酋；?LX)。
方案XXII 方案VII示例了通過用堿促進(jìn)的烯化反應(yīng)，如但不限于Wittig、Wadsworth-Horner-Emmons或Peterson烯化程序，將酮XVI直接轉(zhuǎn)化為烯XX的方法?？蛇x擇地，胺XX可用適當(dāng)取代的胺XXIII通過烯置換程序從端基烯XXII制得。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下從XX中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為
R7和R8為氫。
方案VII 方案VIII示例了用二氧化硒，對XXIV進(jìn)行羥基化作用，得到烯丙基醇XXV。轉(zhuǎn)化在溶劑如但不限于二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃中，在25℃-150℃，任選在共氧化劑如叔丁基氫過氧化物存在下進(jìn)行。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XXV除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為 其中一個(gè)R6為羥基。
方案VIII 方案IX示例了α，β-不飽和羰基化合物XXVI的制備，其中R7如前所定義，用Peterson、Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons烯化程序，用適當(dāng)取代的酮(XVI)，在溶劑如但不限于四氫呋喃、二甲亞砜或二氯甲烷中，在-78℃-120℃，在堿如但不限于正丁基鋰、氫化鈉或碳酸鉀存在下，反應(yīng)1-24小時(shí)。所得羰基化合物(XXVI)可被還原劑如但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在溶劑如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃-120℃，反應(yīng)1-24小時(shí)還原得到相應(yīng)的醇XXVII?？蛇x擇地，該羰基化合物可與適當(dāng)取代的有機(jī)金屬試劑(R8M，其中M為金屬)，如有機(jī)鋰類或格氏試劑進(jìn)行親核加成反應(yīng)得到相應(yīng)的醇XXVII，其中R8為烷基。后一個(gè)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的合適的溶劑包括乙醚、四氫呋喃或甲苯，在-78℃-20℃，反應(yīng)30分鐘至48小時(shí)。其中R7和R8之一為氫時(shí)，將XXVII中的醇官能團(tuán)在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，如在XXVIII中，然后用適當(dāng)取代的胺在溶劑如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃，反應(yīng)1-24小時(shí)，取代離去基團(tuán)，將醇XXVII轉(zhuǎn)化為胺XXX。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XXX中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為
R7和R8之一為氫?？蛇x擇地，其中R7或R8之一為氫時(shí)，可用鄰苯二甲酰亞胺和二烷基偶氮二甲酸酯通過Mitsunobu反應(yīng)對醇XXVII進(jìn)行直接取代，然后在溶劑如甲醇或乙醇中，用肼對鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行脫保護(hù)得到胺XXX。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XXIX除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺V，其中R8為氫，R9和P”與連接它們的氮形成鄰苯二甲酰亞氨基團(tuán)。
方案IX 方案X描述了XXXVI的制備，其中R5為鹵素。亞烷基XXXI，其中R5為氫，可被適當(dāng)?shù)柠u化試劑鹵化，所述鹵化試劑如但不限于1-溴-2，5-吡咯烷二酮、1，1，1-三(乙?；趸?-1，1-二氫-2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮和四烷基溴化銨或亞硫酰氯，得到XXXII。亞烷基XXXII可用還原劑還原，所述還原劑如但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃溶劑中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到相應(yīng)的醇XXXIII?？蛇x擇地，羰基化合物可與適當(dāng)取代的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行親核加成反應(yīng)，如有機(jī)鋰類或格氏試劑，得到相應(yīng)的醇XXXIII，其中R8為烷基。后一個(gè)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的合適的溶劑包括乙醚、四氫呋喃或甲苯，在-78℃-20℃反應(yīng)30分鐘至48小時(shí)。其中R7或R8其中之一為氫時(shí)，將XXXIII中的醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如但不限于如在XXXIV中的溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用適當(dāng)取代的胺取代離去基團(tuán)，在溶劑如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，將XXXIV轉(zhuǎn)化為胺XXXVI。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XXXVI中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為 R7和R8其中之一為氫?？蛇x擇地，其中R7或R8之一為氫時(shí)，可用鄰苯二甲酰亞胺和二烷基偶氮二甲酸酯通過Mitsunobu反應(yīng)對醇XVIII進(jìn)行直接取代，然后在溶劑如甲醇和乙醇中用肼對鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行脫保護(hù)得到胺XXXVI。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XXXV中除去保護(hù)集團(tuán)P，得到胺V，其中R8為氫，R9和P”與連接它們的氮一起形成鄰苯二甲酰亞氨基團(tuán)。
方案X 方案XI示例了側(cè)鏈胺III的合成，其中E為 R7和R8為氫，R5為取代的或支鏈烷基。方案XI中，鹵代的羰基化合物XXXVII，其中Ra為氫或烷基，可以以與鹵代的羰基化合物XXXII類似的方式制備。羰基化合物XXXVII，其中Ra為氫或烷基，可以用還原劑還原，所述還原劑如但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在溶劑如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到相應(yīng)的醇XXXVIII，其中Ra為氫或烷基，其中一個(gè)Rb為氫，另一個(gè)Rb為羥基?？蛇x擇地，羰基化合物XXXVII，其中Ra為烷基，可與適當(dāng)取代的有機(jī)金屬試劑，如有機(jī)鋰類或格氏試劑，進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到相應(yīng)的醇XXXVIII，其中Ra為烷基，其中一個(gè)Rb為烷基，另一個(gè)Rb為羥基。最后，羰基化合物XXXVII，其中Ra為氫或烷基，或醇XXXVIII，其中Ra為氫或烷基其中一個(gè)Rb為氫，另一個(gè)Rb為羥基，可被親核氟化試劑氟化，所述親核試劑如但不限于(N-乙基乙胺化)三氟化硫((N-ethyl-ethanaminato)trifluosulfur)(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxofluor)，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在0℃-60℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到XXXVIII，其中在羰基化合物XXXVII為底物的情況下，Ra為氫或烷基，Rb為氟，其中在醇XXXVIII為底物的情況下，Ra為氫或烷基，其中一個(gè)Rb為氫，另一個(gè)Rb為氟。鹵代的亞烷基XXXVIII可在過渡金屬催化劑存在下被羰基化，所述過渡金屬催化劑如但不限于乙酸鈀、二羰基雙(三苯基膦)鎳或四(三苯基膦)鈀，在一氧化碳中，大氣壓力下，在第二附加劑如甲醇存在下，任選作為溶劑，或在溶劑如但不限于二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到酯XXXIX。XXXIX可用還原劑還原，所述還原劑如但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在溶劑如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到相應(yīng)的醇XL，其中q＝1。將醇XL轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)XLI，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用適當(dāng)取代的胺，在溶劑如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)取代離去基團(tuán)，將醇XL轉(zhuǎn)化為胺XLIII。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XLIII中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為
R7和R8為氫，R5為CRaRaRb?？蛇x擇地，可用鄰苯二甲酰亞胺和二烷基偶氮二甲酸酯通過Mitsunobu反應(yīng)對醇XL進(jìn)行直接取代，得到XLII。在溶劑如甲醇和乙醇中用肼對鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行脫保護(hù)得到胺XLIII。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XLII中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺V，其中R7和R8為氫，R9和P”與連接它們的氮一起形成鄰苯二甲酰亞氨基團(tuán)，R5為CRaRaRb。
方案XI 方案XII示例了側(cè)鏈胺III的合成，其中E為
R7或R8之一為氫，另一個(gè)為烷基，R5為取代的或支鏈烷基，q為1?；衔颴XXVIII，如上所制備，可在過渡金屬催化劑存在下被羰基化，所述過渡金屬催化劑如但不限于乙酸鈀、二羰基雙(三苯基膦)鎳或四(三苯基膦)鈀，在一氧化碳中，在大氣壓力下，在有機(jī)金屬試劑R7M存在下，其中R7在前面已有定義，包括氫化三丁基錫或烷基銦試劑(Organic Letters 2003，5(7)，1103-1106)，在溶劑如但不限于甲醇、二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到XLIV，其中R7如前述定義。羰基化合物XLIV可用還原劑還原，所述還原劑如但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在溶劑如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，得到相應(yīng)的醇XLV?？蛇x擇地，羰基化合物可與適當(dāng)取代的有機(jī)金屬試劑，如有機(jī)鋰類或格氏試劑，進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到相應(yīng)的醇XLV，其中R8為烷基。后一個(gè)轉(zhuǎn)化的合適的溶劑包括乙醚、四氫呋喃或甲苯，在-78℃-20℃反應(yīng)30分鐘至48小時(shí)。其中R7或R8之一為氫時(shí)，將XLV中的醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，如在XLVI中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在溶劑如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，將離去基團(tuán)用適當(dāng)取代的胺取代，將醇XLV轉(zhuǎn)化為胺XLVIII。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XLVIII中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到胺III，其中E為 R7和R8之一為氫，另一個(gè)為烷基，R5為取代的或支鏈烷基，q為1?？蛇x擇地，其中R7或R8之一為氫時(shí)，可用鄰苯二甲酰亞胺和二烷基偶氮二甲酸酯通過Mitsunobu反應(yīng)對對醇XLV進(jìn)行直接取代，然后在溶劑如甲醇和乙醇中用肼對鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行脫保護(hù)得到胺XLVIII。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從XLVIII除去保護(hù)基團(tuán)P，得到V，其中R7和R8之一為氫，另一個(gè)為烷基，R9和P”與連接它們的氮一起形成鄰苯二甲酰亞氨基團(tuán)，R5為取代的或支鏈烷基，q為1。
方案XII
方案XIII示例了用堿促進(jìn)的Stork-Jung乙烯基硅烷Robinson環(huán)化實(shí)驗(yàn)(Stork-Jung Vinylsilane Robinson annulation protocol)(TetrahedronLetters，2001，42，9123)將酮XVIa轉(zhuǎn)化為烯烴LIII。用烯丙基碘XLIX將酮XVIa縮合，其中Rc為烯丙基，P’為羥基保護(hù)基團(tuán)，(TetrahedronLetters，2001，42，9123)得到烷基化的酮L。用環(huán)氧化試劑對酮L進(jìn)行環(huán)氧化，所述環(huán)氧化試劑如但不限于二甲基二環(huán)氧乙烷或間氯過氧苯甲酸，得到環(huán)氧乙烷LI。用試劑如但不限于四正丁基氟化銨或吡啶聚(氟化氫)和酸的水溶液(aqueous acid)對LI進(jìn)行去原甲硅烷化(Protodesilylation)，伴隨環(huán)氧化物的開環(huán)，得到酮LII。將LII用堿處理，可完成LII中環(huán)的形成，所述堿如但不限于甲氧基鈉，得到LIII。α，β-不飽和酮LIII可用還原劑還原，所述還原劑如但不限于氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉，在溶劑如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)，然后除去羥基保護(hù)基團(tuán)，得到相應(yīng)的醇LIV，其中一個(gè)R12為氫，另一個(gè)R12為羥基?？蛇x擇地，LIII可與適當(dāng)取代的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行親核加成反應(yīng)，所述有機(jī)金屬試劑如但不限于有機(jī)鋰類或格氏試劑，然后除去羥基保護(hù)基團(tuán)，得到相應(yīng)的醇LIV，其中一個(gè)R12為烷基，另一個(gè)R12為羥基。后一個(gè)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的合適的溶劑包括乙醚、四氫呋喃或甲苯，在-78℃-20℃反應(yīng)30分鐘至48小時(shí)。最后，羰基化合物L(fēng)III，可被親核氟化試劑氟化，所述氟化試劑如但不限于(N-乙基乙氨化)三氟硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxofluor)，在合適的溶劑中如二氯甲烷中，在0℃-60℃反應(yīng)1-24小時(shí)，然后除去羥基保護(hù)基團(tuán)，得到醇LIV，其中R12為氟。
醇LIV可在標(biāo)準(zhǔn)條件下被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。用適當(dāng)取代的胺在溶劑如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃中，在0℃-120℃反應(yīng)1-24小時(shí)取代離去基團(tuán)，將LIV轉(zhuǎn)化為胺LV。在本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從LV中除去保護(hù)基團(tuán)P，得到仲胺III，其中E為 R7和R8為氫，R5和R6一起形成6-元碳環(huán)，q為1。
可選擇地，可用鄰苯二甲酰亞胺和二烷基偶氮二甲酸酯通過Mitsunobu反應(yīng)對醇LIV上的羥基進(jìn)行直接取代，然后在溶劑如甲醇和乙醇中用肼對鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行脫保護(hù)得到胺LV，其中R9和R10為氫。
實(shí)驗(yàn)部分前體制備-雜環(huán)核制備所有的雜環(huán)如1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-甲酸、7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-萘啶(naphthpyridine)-3-甲酸、9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-甲酸、1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸、7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-萘啶-3-甲酸和1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-甲酸都是根據(jù)文獻(xiàn)方法(參見上述關(guān)于制備雜環(huán)的一般程序的討論)制備或購買得到。
前體制備A-二?；鹚猁}的制備 化合物19(式XVL＝F，A＝C-OMe，R1＝環(huán)丙基，R2＝H，R3＝F，R4＝H)二酰基喹啉基硼酸鹽由美國專利5,157,117中報(bào)道的方法制備。將硼酸(2.4g，38.7mmol)、乙酸酐(13.8mL，146mmol)和氯化鋅(52mg，0.38mmol)的混合物加熱至110℃反應(yīng)1.5h，然后用乙酸(51mL)處理，在110℃再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將所得混合物冷至60℃，用1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-甲酸(18)(7.3g，25.9mmol)和乙酸(26mL)處理。所得溶液加熱至60℃反應(yīng)5h，然后冷至室溫，真空濃縮。殘留物用水(50mL)處理，過濾，收集固體。所得固體用水洗滌(3×50mL)，然后干燥，得到白色固狀標(biāo)題化合物，所得標(biāo)題化合物就這樣用于下面的反應(yīng)。
用上述相同的程序?qū)⒚總€(gè)表2中列出的雜環(huán)羧酸分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二酰基硼酸鹽衍生物(17、21、23和83)。
表2
前體制備B-側(cè)鏈III方案XIV 方案XIV的化合物274-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(24)根據(jù)Sato et al.Heterocycles，2001，54，747中描述的程序制得。
4-(2-羥基亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(25)根據(jù)Sato et.alHeterocycles，2001，54，747中描述的程序制得。
4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(26)由Synthesis 1995，756中的合適的程序制得。在25(250mg，1.10mmol)，鄰苯二甲酰亞胺(208mg，1.40mmol)和三苯基膦(366mg，1.40mmol)的無水THF溶液(10mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下避光用注射器加入用二乙基偶氮二甲酸酯(0.25 L，1.40mmol)，反應(yīng)5小時(shí)后，用水(10mL)處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用10％碳酸氫鈉(2×25mL)水溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。用快速色譜法純化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(389mg，78％)。MS357(M+H)。
4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-1-哌啶三氟乙酸鹽(27)。將26(380mg，1.03mmol)的溶液溶于CH2Cl2(50mL)中，在室溫下用三氟乙酸(1mL)處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物27(363mg，100％)。MS257(M+H)。
1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮與每個(gè)表3中列出的膦?；宜狨シ謩e反應(yīng)，所得產(chǎn)物用27合成中類似的程序，制備相應(yīng)的醇類化合物(28-30，84)和胺類衍生物(31-33，85)。
表3
方案XXII (2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-磷酸二乙酯(86；方案XXIII)根據(jù)Murphy etal.Chemical Communications 1996，6，737-8中描述的程序制得。
4-(2-氧代-二氫呋喃-3-亞基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(87；方案XXIII)由類似于Sato et al.Heterocycles，2001，54，747；MS＝267(M+H)中描述的程序制得。
方案XXIV 3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(88；方案XXIV)根據(jù)Vice etal.J.Org.Chem.2001，66，2487-2492中描述的程序制得。
4-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代亞乙基)-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(89；方案XXIV)由類以于Sato et al.Heterocycles，2001，54，747中描述的程序制得。
方案XXV
4-(1-乙氧基羰基-丁-3-烯-1-亞基(enylidene))哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90；方案XXV)。在0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(1.50g，37.6mmol)的THF漿液(100mL)用注射器加入三乙基膦?；宜狨?8.12mL，37.6mmol)小心處理。30分鐘后，用烯丙基溴(3.3mL，37.6mmol)處理反應(yīng)混合物，所得混合物加熱至25℃反應(yīng)12小時(shí)。然后將所得混合物冷至0℃，用氫化鈉(1.50g，37.6mmol)處理，然后將所得反應(yīng)漿在0℃攪拌反應(yīng)30分鐘。然后用套管在10分鐘內(nèi)加入1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.0g，25mmol)的THF溶液(50mL)，將所得溶液加熱至25℃反應(yīng)12小時(shí)。然后加入15％碳酸氫鈉水溶液(50mL)猝滅反應(yīng)，將所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用15％碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)洗滌，并真空濃縮。用色譜法純化(0-50％EtOAc/己烷)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.93g，25％)MS(M+H)＝310.
4-(1-乙氧基羰基-3-甲基-丁-3-烯-1-亞基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(91；方案XXV)根據(jù)制備90中描述的程序制得，只不過用甲基烯丙基氯代替烯丙基溴。
方案XXVI
(1-芐基-哌啶-4-亞基)溴乙酸乙酯(92；方案XXVI)。在0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(1.50g，37.6mmol)的THF漿液(100mL)用注射器加入三乙基膦?；宜狨?8.12mL，37.6mmol)小心處理。30分鐘后，用滴液漏斗在10分鐘內(nèi)加入溴(1.95mL，37.6mmol)處理反應(yīng)混合物，所得混合物攪拌反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氫化鈉(1.50g，37.6mmol)處理，所得反應(yīng)漿在0℃攪拌反應(yīng)30分鐘。然后用套管在10分鐘內(nèi)加入1-芐基哌啶-4-酮(5.0g，25mmol)的THF溶液(50mL)，所得溶液加熱至25℃反應(yīng)12小時(shí)。加入15％碳酸氫鈉(50mL)水溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(100mL)稀釋所得混合物，用15％碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)洗滌，并真空濃縮。用色譜法純化(0-50％EtOAc/己烷)，得到紅-橙色油狀標(biāo)題化合物(6.35g，74％)MS(M+＝H)＝339.
表6中列出的醇類由類似于制備4-(2-羥基亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(25)中描述的方法制得，只不過用相應(yīng)的亞乙基甲酸酯(ethylidinecarboxylate)代替4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(24)。
表6
方案XXVII
2-哌啶-4-亞基-乙醇三氟乙酸鹽(103；方案XXVII)。將25(191mg，O.5mmol)溶液溶于CH2Cl2(10mL)中，在室溫下用三氟乙酸(0.5mL)處理。1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀標(biāo)題化合物(64mg，100％)。MS129(M+H)。
2.哌啶-4-基亞基-丙-1-醇三氟乙酸鹽(105；方案XXVII)根據(jù)制備103中描述的程序制得，只不過用29。MS142(M+H)。
2-氟-2-哌啶-4-亞基-乙醇三氟乙酸鹽(104；方案XXVII)根據(jù)制備103中描述的程序制得，只不過用28。MS146(M+H)。
方案XXVIII 4-(2-乙氧基羰基氧基-1-氟亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(106；方案XXVIII)。室溫下，向醇28(0.5064g，2.064mmols)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入吡啶(0.23mL，2.8mmols)，然后加入乙基氯甲酸酯(0.22mL，2.2mmols)。攪拌過夜后，加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)，反應(yīng)混合物用CH2Cl2(5×10mL)萃取，用Na2SO4干燥，濃縮，用硅膠色譜法提純(20％EtOAc/己烷為洗脫液)，得到澄清油狀標(biāo)題化合物106(0.4546g，69％)。MS318(M+H)。
4-(2-乙氧基羰基氧基-1-氟-亞乙基)-哌啶(107；方案XXVIII)。向化合物106(0.1787g，0.5631mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(0.56mL，7.3mmols)，混合物攪拌3小時(shí)，真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，得到粗品標(biāo)題化合物，該粗品使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。MS218(M+H)。
方案XXIX 4-(1-氯-2-氧代亞乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(108；方案XXIX)在室溫下，暴露于空氣中，向醇30(6.01g，23.0mmols)的CH2Cl2溶液中，加入Dess-Martin試劑(21.17g，49.9mmols)，反應(yīng)混合物攪拌過夜后，將混合物用飽和Na2S2O3水溶液(60mL)和飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，用硅膠色譜法提純(25％EtOAc/己烷為洗脫液)，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物108(5.22g，88％)。MS260(M+H)。
4-(1-氯-2-丙烯亞基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(109；方案XXIX)在0℃，將溴化甲基三苯基磷(5.51g，15.4mmols)的THF溶液(40mL)用雙(三甲基硅烷基)氨基(amide)鈉(15.4mL，1.0M的THF溶液)處理，攪拌20分鐘，然后用套管加入化合物108(2.05g，7.89mmols)的THF溶液(15mL)，攪拌該混合物3小時(shí)，升至室溫。加入用飽和NH4Cl水溶液(20mL)猝滅反應(yīng)，水層用EtOAc(6×20mL)萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，用硅膠色譜法純化(用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物109(1.94g，96％)。MS258(M+H)。
4-(1-氯-2-丙烯亞基)哌啶TFA鹽(110；方案XXIX)向化合物109(0.1415g，0.5489mmol)的CH2Cl2溶液中(5mL)加入TFA(0.55mL，7.1mmols)，攪拌混合物3小時(shí)后，真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)。得到粗品標(biāo)題化合物，該粗品使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。MS158(M+H)。
表7中列出的受保護(hù)的胺由類似于制備4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(26)中描述的方法制得，只不過用相應(yīng)的醇代替4-(2-羥基亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(25)。
表7
表8中列出的胺由類似于制備4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-1-哌啶三氟乙酸鹽(27)中描述的方法制得，只不過用相應(yīng)的受保護(hù)的胺代替4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(26)。
表8
方案XXX
2-(2-溴-2-哌啶-4-亞基乙基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(120方案XXX)。將102(0.50g，1.17mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.7mL，6.2mmol)的二氯乙烷溶液(10mL)的混合物加熱至回流溫度反應(yīng)2小時(shí)。所得溶液冷至室溫，真空濃縮。殘留物溶于甲醇(50mL)，加熱至回流溫度反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，真空濃縮，得到白色固體。殘留物用乙醚洗滌(2x)，干燥，得到橙色油狀標(biāo)題化合物(432mg，100％)。MS336(M+H)。
方案XV化合物Z-37和E-37(E/Z)-(1-芐基-3-吡咯烷基亞基)氯乙酸乙基酯(34)。由與合成24的同樣的程序制得，只不過用1-芐基-吡咯烷-3-酮代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮，用三乙基2-氯膦?；宜狨ゴ嫒一Ⅴ；宜狨?。MS280(M+H)。
(E/Z)-2-(1-芐基-3-吡咯烷亞基)-2-氯乙醇(35)。由合成25的同樣的程序制得，只不過用34代替24。MS283(M+H)。
方案XV (E/Z)-2-[2-(1-芐基-3-吡咯烷亞基)-2-氯乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(E-36和Z-36)。由合成26的同樣的程序制得，只不過用35(1.58g)代替25。E/Z異構(gòu)體用MPLC(0-45％乙酸乙酯/己烷)分離，得到淡紅色油狀Z-36(430mg，MS367(M+H))和淡紅色油狀E-36(420mg，MS367(M+H))。
(E)-2-[2-氯-2-(3-吡咯烷亞基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮鹽酸鹽(E-37)。將E-36(0.430g，1.45mmol)和氯甲酸1-氯乙基酯(0.7mL，6.2mmol)的二氯乙烷溶液(10mL)的混合物加熱至回流溫度，反應(yīng)2小時(shí)。將所得溶液冷至室溫，真空濃縮。殘留物溶于甲醇(50mL)，加熱至回流溫度反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫，真空濃縮，得到白色固體。殘留物用乙醚洗滌(2x)，干燥，得到棕色油狀E-37(200mg，50％)。MS277(M+H)。
(Z)-2-[2-氯-2-(3-吡咯烷亞基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮鹽酸鹽(Z-37)。由合成E-37的同樣的程序制得，只不過用Z-36代替E-36。MS277(M+H)。
方案XVI 方案XVI化合物39和41(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-3-羥基-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(38)。在0℃，將SeO2(0.5g，6.06mmol)的CH2Cl2(5mL)漿液用用注射器加入的叔丁基氫過氧化物(2.5mL，9.09mmol，5-6M，10％的十一烷溶液)處理。20分鐘后，將反應(yīng)混合物用亞乙基26(1.44g，4.04mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液處理，所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入15％硫代硫酸鈉水溶液(15mL)小心猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(25mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，有機(jī)層用15％硫代硫酸鈉水溶液(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。用快速色譜法純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固狀標(biāo)題化合物38(0.51g，33％)。MS373(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-3-羥基哌啶(39)。由合成27的同樣的程序制得，只不過用38代替26。MS273(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-3-甲氧亞氨基-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(40)。在25℃，將38(0.51g，1.37mmol)CH2Cl2(15mL)溶液用Dess-Martin高碘化物內(nèi)酯(Dess-Martinperiodinane)(0.254g，0.60mmol)處理。1小時(shí)后用CH2Cl2(25mL)稀釋反應(yīng)混合物，用10％NaHCO3水溶液(3×25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物不需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。在25℃，將殘留物的吡啶(6mL)溶液溶于甲醇(36mL)，用甲氧基胺鹽酸鹽(0.835g，6.0mmol)處理。2分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用10％NaHCO3水溶液(3×25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到橙色殘留物40(230mg，42％)。該殘留物不需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS400(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-3-甲氧亞氨基-哌啶(41)。由合成27的同樣的程序制得，只不過用40代替26。MS300(M+H)。
方案XVII
方案XVII化合物43(Z)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基亞乙基]-3-羥基-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(42)。在0℃，將SeO2(1.3g，11.4mmol)的CH2Cl2(15mL)漿液用用注射器加入的叔丁基氫過氧化物(4mL，22mmol，5-6M，10％的十一烷溶于)處理。20分鐘后，用亞乙基29(3.4g，9.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液處理反應(yīng)混合物，將所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入15％硫代硫酸鈉水溶液(15mL)小心猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(25mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，有機(jī)層用15％硫代硫酸鈉水溶液(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。用快速色譜法純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固狀標(biāo)題化合物42(1.2g，34％)。MS387(M+H)。
(Z)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)1-甲基-亞乙基]-3-羥基-哌啶(43)。由合成27的同樣的程序制得，只不過用42代替26。MS287(M+H)。
方案XVIII
方案XVIII化合物483-氟-4-氧代哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(44)根據(jù)美國專利5837715制得。(E/Z)-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-3-氟哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(45)由合成24的同樣的程序制得，只不過用44代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮。MS288(M+H)。
(E/Z)-4-(2-羥基亞乙基)-3-氟哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(46)由合成25的同樣的程序制得，只不過用45代替24。MS246(M+H)。
(E/Z)-4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-3-氟-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(47)由合成26的同樣的程序制得，只不過用46代替25。MS375(M+H)。
(E/Z)-4-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)亞乙基]-3-氟哌啶三氟乙酸鹽(48)。由合成27的同樣的程序制得，只不過用47代替26。MS275(M+H)。
方案XIX
方案XIX化合物Z-53和E-531-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基]-1-氟乙酸乙基酯(50)。由合成24的同樣的程序制得，只不過用49代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮，用三乙基2-氟膦?；宜狨ゴ嫒一Ⅴ；宜狨?。MS292(M+H)。
2-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基-2-氟乙醇(E-51和Z-51)。在0℃，將50(2.68g，9.19mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用Super-HydrideTM(23mL，23mmol，1.0M的四氫呋喃溶液，Aldrich)處理。1小時(shí)后，用甲醇(10mL)小心處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用10％NaHCO3水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。用MPLC純化(硅膠，0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到無色油狀Z-異構(gòu)體51(0.84g，37％)(MS250(M+H))和無色油狀E-異構(gòu)體51(0.97g，42％)(MS250(M+H))。
(Z)-2-[2-(3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基)-2-氟乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(Z-52)。由合成26的同樣的程序制得，只不過用Z-51代替25。MS379(M+H)。
(E)-2-[2-(3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基)-2-氟乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(E-52)。由合成26的同樣的程序制得，只不過用E-51代替25。MS379(M+H)。
(Z)-2-[2-氟-2-(3-甲基-4-哌啶亞基)-乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮鹽酸鹽(Z-53)。將Z-52(0.550g，1.45mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.63mL，5.8mmol)二氯乙烷(15mL)溶液的混合物加熱回流2小時(shí)。所得溶液冷至室溫，真空濃縮。殘留物溶于甲醇(50mL)，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫，真空濃縮，得到白色固體。殘留物用乙醚(2x)洗滌，干燥，得到白色固狀Z-53(260mg，55％)。MS289(M+H)。
(E)-2-[2-氟-2-(3-甲基-4-哌啶亞基)-乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮鹽酸鹽(E-53)。由合成Z-52的同樣的程序制得，只不過用E-52代替Z-52。MS289(M+H)。
方案XX
4-(2-氧代-亞丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(54)。由國際專利公開WO0285901中描述的同樣的程序制得。
4-(1-氯-2-氧代-亞丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55)。在25℃，將氯化四丁銨(11.1g，40.1mmol)的CH2Cl2(50mL)漿液用1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮(17.0g，40.1mmol)處理，將所得淺黃色溶液攪拌10分鐘。用54的CH2Cl2(50mL)溶液處理反應(yīng)混合物，所得溶液攪拌反應(yīng)3小時(shí)。將該淺黃色溶液小心倒入10％碳酸氫鈉水溶液(100mL)，用CH2Cl2(50mL)稀釋，以誘導(dǎo)沉淀，過濾，棄去沉淀物。所得澄清溶液用10％碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。用MPLC純化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到無色油狀55(1.24g，34％)。MS274(M+H)。
4-(1-氯-2-羥基亞丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(56)在25℃，將55(1.24g，4.53mmol)的乙醇(25mL)溶液用硼氫化鈉(102mg，2.72mmol)處理，1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用5％鹽酸水溶液(1×25mL)小心處理，分離各層，干燥(MgSO4)。將所得溶液真空濃縮得到無色殘留物56(902.1mg，72％)，該殘留物使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。MS298(M+Na)。
4-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-亞丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(57)。由合成26的同樣的程序制得，只不過用56代替25。MS427(M+Na)。
2-[2-氯-1-甲基-2-(4-哌啶亞基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(58)用合成27的同樣的程序制得，只不過用56代替26。MS305(M+H)。
方案XXXI 1-[1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-亞基]-1-氟乙酸乙基酯(122；R5＝F)。在0℃，將2-氟-2-膦酰基乙酸三乙基酯(0.63mL，3.10mmol)加入到NaH(60％的油溶液，115mg，2.87mmol)的無水THF(6mL)溶液中。攪拌15分鐘后，加入酮121(562mg，2.37mmol)的無水THF(6mL)溶液。反應(yīng)加熱至室溫?cái)嚢柽^夜。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)物，用NaHCO3(2×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。粗品用色譜法純化(100％CH2Cl2)得到黃色油狀酯122(R5＝F)(392mg，66％)。MS326(M+H)。
1-[1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-亞基]-1-氯乙酸乙基酯(123；R5＝Cl)。由類似于上面描述的程序制得，只不過在反應(yīng)中用2-氯-2-膦?；宜崛一ゴ?-氟-2-膦?；宜崛一?。酯123(R5＝Cl)作為白色固體被分離(77％)。MS342，344(M+H)。
2-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-亞基)-2-氟乙醇(124；R5＝F)。在-78℃，將DIBAL(1M的甲苯溶液，4.2mL，4.2mmol)經(jīng)幾分鐘內(nèi)加入到酯122(R5＝F)(510mg，1.56mmol)甲苯(8mL)溶液中。攪拌反應(yīng)5小時(shí)，然后慢慢加入甲醇的甲苯溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)物，用NaOH(1N，2×50mL)和水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，用乙醚/己烷研磨后，得到蒼白色固狀醇124(R5＝F，289mg，65％)。MS284(M+H)。
2-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-亞基)-2-氯乙醇(125；R5＝Cl)。由類似于上面描述的程序制得，只不過用酯123(R5＝Cl)代替酯122(R5＝F)。用色譜法分離(20％乙酸乙酯/己烷)得到白色固狀醇125(R5＝Cl)(53％)。MS300，302(M+H)。
2-[2-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-亞基)-2-氟乙基]異吲哚-1，3-二酮(126；R5＝F)。在0℃，將DIAD(0.89mL，4.489mmol)加入到醇124(R5＝F)(1.00g，3.533mmol)，三苯基膦(1.14g，4.34mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(0.648g，4.527mmol)的無水THF(30mL)溶液中。將反應(yīng)升至室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸除揮發(fā)物，殘留物用硅膠色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固狀鄰苯二甲酰亞胺126(R5＝F)(952mg，65％)。MS413(M+H)。
2-[2-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-亞基)-2-氯乙基]異吲哚-1，3-二酮(127；R5＝Cl)。由類似于上面描述的程序制得，只不過在Mitsunobu反應(yīng)中用醇125(R5＝Cl)代替醇124(R5＝F)。用色譜法(15％乙酸乙酯/己烷)分離出白色固狀鄰苯二甲酰亞胺127(R5＝Cl)(68％)。MS429，431(M+H)。
2-(2-氮雜環(huán)丁烷-3-亞基-2-氟乙基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(128；R5＝F)。將鄰苯二甲酰亞胺126(R5＝F)(350mg，0.8491mmol)和ACE-Cl(0.50mL，4.65mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流24小時(shí)。冷卻后，蒸除揮發(fā)物，向所得殘留物中加入甲醇(25mL)。加熱回流3小時(shí)后，蒸除甲醇，得到米色粉末狀128(R5＝F)(230mg，96％)。MS247(M+H)。
2-(2-氮雜環(huán)丁烷-3-亞基-2-氯乙基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(129；R5＝Cl)。由類似于上面描述的程序制得，只不過在反應(yīng)中用鄰苯二甲酰亞胺127(R5＝Cl)代替鄰苯二甲酰亞胺126(R5＝F)。分離得到白色粉末狀化合物(86％)。MS263，265(M+H)。
方案XXXII
4-(1，2-二氯亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(131；R5＝Cl)。在0℃將30(R5＝Cl)(4.24g，16.20mmol))和三乙基胺(6.8mL，48.60mmol)的CH2Cl2溶液(120mL)用甲磺酰氯(1.9mL，24.30mmol)處理，然后加熱至室溫?cái)嚢柽^夜。加入飽和NaHCO3(100mL)水溶液猝滅反應(yīng)，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。用快速色譜法純化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固狀標(biāo)題化合物(3.1g，68％)。
4-(2-氯-1-氟亞乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(130；R5＝F)。用類似于上面描述的程序制得，只不過用醇28(R5＝F)代替醇30(R5＝Cl)。
4-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)-1-氯亞乙基]哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(133；R5＝Cl；R9＝甲基；R10＝芐基)。
在室溫，將131(R5＝Cl)(600mg，2.14mmol))和三乙基胺(1.5mL，10.71mmol)乙腈(18mL)溶液用N-芐基甲基胺(0.45mL，3.43mmol)處理，攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(2×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。用快速色譜法純化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固狀標(biāo)題化合物(690mg，88％)。MS365(M+H)。
4-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)-1-氟亞乙基]哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(132；R5＝F；R9＝甲基；R10＝芐基)。
由類似于上面描述的程序制得，只不過用氯化物130(R5＝F)代替氯化物131(R5＝Cl)。MS349(M+H)。
N-芐基-N-甲基-(2-氯-2-哌啶-4-亞基)乙基胺(135；R5＝Cl)。
在室溫，將133(R5＝Cl)(690mg，1.89mmol)溶于CH2C2(15mL)中，用三氟乙酸(1.5mL)處理。反應(yīng)5小時(shí)后，真空濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(quant.)，該化合物不需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS265(M+H)。
N-芐基-N-甲基-(2-氟-2-哌啶-4-亞基)乙基胺(134；R5＝F)。由類似于上面描述的程序制得，只不過用胺132(R5＝F)代替胺133(R5＝Cl)。MS249(M+H)。
表9列出了Boc-保護(hù)的胺(136-147)和由類似于上面那些詳述的程序制得的衍生的胺(148-159)。
表XX
終產(chǎn)物制備7-[4-(2-氨基-1-氟-亞乙基)哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫萘啶-3-甲酸(1)將胺31(612mg，1.57mmol)和三乙基胺(0.7mL，5.0mmol)的乙腈(4mL)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-萘啶(naphthpyridine)-3-甲酸(222mg，0.787mmol)處理，攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。所得混合物真空濃縮，殘留物用水(3×10mL)洗滌。干燥該殘留物15分鐘。收集固體，重懸浮于甲醇(5mL)，用肼(1mL)處理反應(yīng)混合物。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至回流，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，用水稀釋，過濾收集固體。用水(3×20mL)洗滌米色產(chǎn)物，干燥過夜，得到標(biāo)題化合物1(40.4mg，13％)。MS391(M+H)。
7-[4-(2-氨基-1-氟-亞乙基)哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽(5)將31(311mg，0.80mmol)和三乙基胺(0.55mL，4.0mmol)的乙腈(4mL)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用二乙?；鹚猁}17(300mg，0.60mmol)處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱回流攪拌反應(yīng)12小時(shí)。所得混合物冷至室溫，真空濃縮，殘留物用水(3×10mL)洗滌。然后將殘留物溶于四氫呋喃(3mL)并用10％鹽酸水溶液(5mL)在室溫下處理。30分鐘后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水(10min)稀釋，過濾收集固體。固體殘留物用水(3×5mL)洗滌，干燥15分鐘。收集固體，重懸浮于甲醇(5mL)，用肼(1mL)處理反應(yīng)混合物。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物用HPLC純化(反相C-18柱，含有0.1％三氟乙酸的0-55％乙腈/水)，得到淺黃色固狀三氟乙酸鹽5(61.3mg，20％)。MS390(M+H)。
7-[3-(2-氨基-1-氟-亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸(80)。將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫萘啶-3-甲酸(57mg，0.2016mmol)，胺128(R5＝F)(67mg，0.2389mmol)和三乙基胺(0.5mL)的乙腈(10mL)溶液加熱回流過夜。冷卻后，蒸除揮發(fā)物，將殘留物懸浮于水(25mL)。通過過濾收集所得固體，干燥。向固體加入乙醇(5mL)然后加入肼(0.01mL，0.3138mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，然后蒸除揮發(fā)物。向殘留物中加入水(15mL)，通過過濾收集所得固體，加入水洗滌，干燥，得到米色粉末狀87(49.1mg，69％)。MS363(M+H)。
7-[3-(2-氨基-1-氟-亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(160)。將胺128(R5＝F)(83mg，0.2923mmol)，二乙?；鹚猁}83(111mg，0.2413mmol)和三乙基胺(0.5mL)的乙腈(10mL)溶液加熱回流過夜。蒸除揮發(fā)物，然后加入THF(5mL)和10％HCl(4mL)水溶液。將此混合物攪拌約1小時(shí)。通過過濾收集所得固體，用水洗滌，干燥。向固體中加入乙醇(4mL)和肼(0.01mL)，加熱回流反應(yīng)1.5小時(shí)。真空蒸除乙醇，向剩余物中加入水(20mL)。收集固體，干燥，得到黃色固狀160(20％)。MS428(M+H)。
7-{4-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)-1-氯亞乙基]哌啶-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽(161)。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將胺135(1.89mmol)和三乙基胺(1.2mL，8.59mmol)的乙腈(15mL)溶液用二乙?；鹚猁}19(727mg，1.72mmol)處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱回流攪拌24小時(shí)。所得混合物冷至室溫，然后真空濃縮。殘留物溶于四氫呋喃(5mL)，在室溫下，用10％鹽酸水溶液(5mL)處理并攪拌過夜。所得混合物真空濃縮，殘留物用HPLC純化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的30-90％乙腈/水)，得到黃色固狀161的三氟乙酸鹽(632mg，56％)。MS540(M+H)。
7-{4-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)-1-氯亞乙基]哌啶-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸(162)。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將胺135(0.48mmol)和三乙基胺(0.28mL，2.0mmol)的乙腈(7mL)溶液用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸(113mg，0.40mmol)處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱回流攪拌反應(yīng)24小時(shí)。所得混合物冷至室溫，真空濃縮，殘留物用水稀釋。通過過濾收集產(chǎn)品，然后用水和少量甲醇洗滌，得到白色固狀標(biāo)題化合物(178mg，87％)。MS511(M+H)。
7-[4-(2-羥基亞乙基)哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫萘啶-3-甲酸(163)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將胺103(256mg，1.06mmol)和三乙基胺(0.5mL，3.55mmol)的乙腈(4mL)溶液用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-萘啶-3-甲酸(200mg，0.71mmol)處理，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。所得混合物真空濃縮，殘留物用水(3×10mL)洗滌，干燥過夜，得到標(biāo)題化合物163(105mg，40％)。MS374(M+H)。
7-[4-(羥基亞乙基)哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(164)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將胺103(146mg，0.61mmol)和三乙基胺(0.55mL，4.0mmol)的乙腈(4mL)溶液用二乙酰基喹啉基硼酸鹽17(125mg，0.60mmol)處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱回流攪拌反應(yīng)12小時(shí)。所得混合物冷至室溫，真空濃縮，殘留物用水(3×10mL)洗滌。殘留物溶于四氫呋喃(3mL)，在室溫下用10％鹽酸水溶液(5mL)處理。30分鐘后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋(10min)，通過過濾收集固體。固體殘留物用水(3×5mL)洗滌，干燥15分鐘。收集固體，得到淺黃色固狀157(5.1mg，2.2％)。MS373(M+H)。
表4列出了由上面詳述的實(shí)驗(yàn)程序制得的本發(fā)明的另外的混合物。關(guān)于萘啶2-4、59-63、69和173-176是用制備化合物1時(shí)使用的類似的實(shí)驗(yàn)程序制備。至于萘啶171、172和185，是用制備163使用的類似的程序制備。至于萘啶81、183和184，是用制備80使用的類似的實(shí)驗(yàn)程序制備。至于萘啶165-170、177-182和186，是用162制備時(shí)使用的類似的程序制備。至于喹諾酮類6-15、64-66、70、71、73、78、187、188、201-204、206-208和210，是用化合物5制備時(shí)使用的類似的實(shí)驗(yàn)程序制備。至于喹諾酮類76、77、189、205和209，是用160制備時(shí)使用的類似的程序制備。至于喹諾酮類190-200，是用制備161使用的類似的程序制備。至于211，是用化合物163制備時(shí)使用的類似的程序制備。
表4
續(xù)表4
方案XXXIII
7-[4-(1-氯-2-甲基氨基亞乙基)哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽(72)。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將154(160mg，0.24mmol)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.8mL，7.3mmol)處理。5分鐘后，反應(yīng)混合物加熱回流攪拌反應(yīng)3小時(shí)。所得混合物冷至室溫，然后真空濃縮。殘留物溶于四氫呋喃(5mL)，加入NaHCO3和水調(diào)節(jié)pH＞7，在室溫下攪拌過夜。所得混合物真空濃縮，殘留物用HPLC純化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的35-90％乙腈/水)，得到黃色固狀的三氟乙酸鹽72(37mg，27％)。MS450(M+H)。
表10列出了由類似于上面的程序制備的終產(chǎn)物(74，75，79，213-220)。
表10
方案XXXIV 1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-甲基氨基亞乙基)哌啶-1-基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽(221)。
室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將161(70mg，0.11mmol)的甲醇/甲酸(v/v＝20/1)(14mL)溶液用10％Pd/C(35mg，7.3mmol)處理，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。過濾所得混合物，真空濃縮。殘留物用HPLC純化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的35-90％乙腈/水)，得到黃色固狀的三氟乙酸鹽221(8.3mg，15％)。MS416(M+H)。
方案XXI 7-[4-(2-氨基-1-氟亞乙基)-哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸(68)。將胺31(534mg，1.94mmol)喹諾酮67(587mg，1.46mmol)(由EP1031569中描述的方法制備)，碳酸銫(717mg，2.2mmol)，(1S)-[1，1′-聯(lián)二萘]-2，2′-二基雙[二苯基磷](137mg，0.22mmol)的甲苯(75mL)溶液用Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)處理，反應(yīng)混合物加熱至回流。12小時(shí)后，所得混合物冷至室溫，真空濃縮，殘留物用水(3×10mL)洗滌。用MPLC純化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色殘留物。殘留物溶于濃鹽酸(5mL)加熱至回流。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水(10min)稀釋，通過過濾收集固體。固體殘留物物用水(3×5mL)洗滌，干燥15分鐘。收集固體，重懸浮于甲醇(5mL)，反應(yīng)混合物用肼(1mL)處理。5分鐘后，反應(yīng)混合物加熱回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，用HPLC純化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的0-55％乙腈/水)，得到淺黃色固狀三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物68(75mg，12％)。MS438(M+H)。
方案XXXV 7-[4-(2-乙?；被?亞乙基)-哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸(222)。在25℃，將59(25mg，0.067mmol)和乙酸酐(94μL，0.100mmol)的吡啶(1mL)溶液的混合物攪拌12小時(shí)。所得混合物真空濃縮，殘留物用水(3×10mL)洗滌，干燥過夜，得到標(biāo)題化合物222(15mg，54％)。MS415(M+H)。
生物活性由于它們新型的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明中描述的化合物具有抗菌活性，用作治療人類和動(dòng)物細(xì)菌感染的抗微生物藥。
最低抑制濃度(MIC)作為體外抗菌活性的指示參數(shù)，在本領(lǐng)域內(nèi)被廣泛使用?；衔锏捏w外抗菌活性取決于按照國家臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)的實(shí)驗(yàn)方法中的微稀釋液體培養(yǎng)法。此方法在NCCLS文件M7-A4，Vol.17，No.2中有描述，“對需氧菌的稀釋抗菌敏感性實(shí)驗(yàn)方法—第四版(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testfor Bacteria that Grow Aerobically--Fourth Edition)”，通過引用將其結(jié)合到本文中。
在此方法中，向微稀釋槽板的孔中加入在陽離子調(diào)節(jié)的Mueller-Hinton肉湯中的連續(xù)稀釋的藥物。通過調(diào)節(jié)活躍生長的肉湯培養(yǎng)物的混濁度制備試驗(yàn)微生物，以便之后加入到孔中的試驗(yàn)微生物的最終濃度約為5×104CFU/孔。
接下來在微稀釋槽板接種，槽板在35℃孵育16-20小時(shí)，然后讀數(shù)。MIC為完全抑制受試微生物生長的實(shí)驗(yàn)化合物的最低濃度。比較含實(shí)驗(yàn)化合物的孔中生長的量和在使用生長控制孔的每個(gè)槽板中(無實(shí)驗(yàn)化合物)中生長的量。如表5中所列出，對本發(fā)明的化合物抑制許多種致病菌的試驗(yàn)得到一系列與受試菌有關(guān)的活性。
表5.本發(fā)明的一些化合物的MIC值(μg/mL)(A金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)OC4172；B、C和D為臨床上分離出的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumnoniae)氟喹諾酮-耐藥性菌株，在QRDR區(qū)域中含有不同構(gòu)象的氨基酸取代基；E肺炎鏈球菌ATCC 49619)
*ND＝未測出
權(quán)利要求
1.一種具式I結(jié)構(gòu)的化合物或其旋光異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w；其藥學(xué)可接受鹽、水合物或前藥 式I其中n為1-3的整數(shù)；m為1-3的整數(shù)；z為0-3的整數(shù)；R選自氫、羥基和烷氧基；R2為氫；R3和R4獨(dú)立選自氫、鹵素、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基和炔基；R5選自氫、羥基、鹵素、烷基、芳基、烷氧基和烷硫基；R6獨(dú)立選自烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、烷氧基亞氨基和鹵素；或R5和R6連接形成4-至7-元碳環(huán)，其中環(huán)上的每個(gè)碳原子可任選被R12取代，其中R12選自鹵素、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、氧代、烷氧基亞氨基和肟基；E選自 其中，q為1-3的整數(shù)；R7和R8各自獨(dú)立選自氫和烷基，或R7和R8連接形成3-6元碳環(huán)，或R7或R8可獨(dú)立與R9或R10連接形成含有與R9或R10鍵合的氮原子的雜環(huán)，其中R9和R10各自獨(dú)立選自氫、烷基、酰基、烷氧羰基或磺?；?，或可選擇地，R9和R10連接形成含有與它們鍵合的氮原子的雜環(huán)； 其中，q如上所定義；R7和R8各自獨(dú)立選自氫和烷基，或R7和R8連接形成3-至6-元碳環(huán)，R9選自氫、烷基、?；⑼檠豸驶蚧酋；?；和3)烯基；A選自N和C(R11)，其中R11選自氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基和氰基；X選自C和N，其中如果X為C，則a為雙鍵，b為單鍵，如果X為N，則a為單鍵，b為雙鍵；且Y選自N(R1)和C(R1)，條件是當(dāng)Y為N(R1)時(shí)，X為C，當(dāng)Y為C(R1)時(shí)，X為N，其中R1選自C3-C6環(huán)烷基、C4-C6雜環(huán)烷基、烷基、烯基、6元芳基和6元雜芳基；條件是如果A為C(R11)，X為C且Y為N(R1)，則R11和R1可連接形成6元雜環(huán)，或如果A為C(R11)，X為C且Y為N(R1)，則R2和R1可連接形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，或如果A為C(R11)，X為C且Y為N(R1)，則R2和R可連接形成5元雜環(huán)。
2.權(quán)利要求
1的化合物，其中A為C(OCH3)、C(OCHF2)或N。
3.權(quán)利要求
1的化合物，其中Y為N(R1)，R1選自C3-C6環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求
1的化合物，其中E為
5.權(quán)利要求
1的化合物，其中m為1且n為1，或m為2且n為2。
6.權(quán)利要求
1的化合物，其中z為0，或R6為甲基且z為1。
7.權(quán)利要求
4的化合物，其中R7和R8為氫。
8.權(quán)利要求
7的化合物，其中q為1。
9.權(quán)利要求
8的化合物，其中R9為氫、甲基或乙基，R10為氫。
10.權(quán)利要求
1的化合物，選自
11.權(quán)利要求
1的化合物，其具下式
12.權(quán)利要求
1的化合物，其具下式
13.權(quán)利要求
1的化合物，其具下式
14.一種治療患由細(xì)菌感染引起或促成的病癥的受試者的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求
1的化合物。
15.一種預(yù)防受試者患由細(xì)菌感染引起或促成的病癥的方法，所述方法包括給予所述受試者預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求
1的化合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及具式I結(jié)構(gòu)的化合物或其旋光異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w；藥學(xué)可接受鹽、水合物或前藥。其中n、m、z、R、R
文檔編號(hào)C07D471/02GK1997642SQ200480033788
公開日2007年7月11日 申請日期2004年9月9日
發(fā)明者E·鮑爾斯, 格蘭特三世, M·J·馬切拉, X·徐, S·D·佩吉特, M·A·魏德納-維爾斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan