專利名稱：一種制備完全或部分由至少一種水不溶性含支鏈聚葡聚糖組成的球形微顆粒的方法,和 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備完全或部分由至少一種水不溶性含支鏈聚葡聚糖組成的球形微顆粒的方法，還涉及可由所述方法獲得的微顆粒。
申請人的德國專利申請19737481.6(它具有較早的優(yōu)先權但未在先公開)描述了一種制備含水不溶線性多糖的球形微顆粒的方法。該方法可生產球形微顆粒，這些球形微顆粒的突出之處在于其形狀和直徑分布方面的高均勻性和其良好的機械性能。
由于其可對比的均勻構成和與此同時良好的機械性能，這些微顆?？捎糜诤芏囝I域。
用于這里描述的方法中的起始物質為線性水不溶多糖，如無支鏈或其中常規(guī)測量方法不能檢測到支鏈的聚葡聚糖。然而，天然線性多糖和聚葡聚糖不純。因此，它們必須要由天然來源，如淀粉借助復雜的方法進行分離或制備或通過生物技術方法獲得。
特別是，純化天然，例如植物來源的多糖得到具有所需的高線性度的化合物是相當耗時和高成本的，因此天然原料到目前為止其用途還很有限。然而，考慮到其一般可購買性和成本-效率，天然原料的廣泛用途是合適的。
已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，使用含支鏈的聚葡聚糖還可定性地生產滿意的球形微顆粒，這些球形微顆?？沙晒Φ赜糜诤芏囝I域。
因此，本發(fā)明涉及一種制備完全或部分由至少一種水不溶多糖組成的球形微顆粒的方法，其中將至少一種水不溶多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，其中將在此過程中生產的混合物合適冷卻并除去形成的微顆粒，所述方法包括從具有支化度大于零但不超過8％的含支鏈聚葡聚糖和含支鏈的聚葡聚糖與線性多糖的混合物中選擇水不溶多糖，其中混合物中含支鏈聚葡聚糖的比例不超過30wt％，按多糖與聚葡聚糖的總重量計。
根據(jù)本發(fā)明用含支鏈的聚葡聚糖取代至少部分線性起始化合物，意味著將中請19737481.6中描述的方法明顯簡化并降低其成本。本發(fā)明的方法特別簡化開發(fā)天然聚葡聚糖原料的方法，這使便宜且可再生的原材料可用于本發(fā)明中。
因此，本發(fā)明是上述德國專利申請19737481.6的有利發(fā)明進展。
對于本發(fā)明，該德國專利申請19737381.6的公開內容這里作為參考全部引入。
本發(fā)明進一步涉及可通過本發(fā)明方法獲得的球形微顆粒。


圖1至4給出本發(fā)明微顆粒的掃描電子顯微照片(SEM，CamscanS-4)圖1根據(jù)本發(fā)明實施例1b的顆粒，放大5000倍，圖2如圖1b中的顆粒，放大20 000倍，圖3根據(jù)本發(fā)明實施例2的顆粒，放大5000倍，圖4如圖3中的本發(fā)明顆粒，放大20 000倍，聚葡聚糖由作為單體重復單元的葡聚糖構成，這些單體重復單元通過糖甙鍵相互連接。若聚合物主鏈中存在的各單體通過糖甙鍵連接到分子中的僅僅兩個進一步的重復單元上，則存在線性度。不同于此的是，形成聚合物起始和末端的兩個重復單元。
若每個重復單元具有三個或多個鍵，則這將涉及到支化。在此情況下，每100個重復單元的羥基數(shù)(這些羥基不參與構成線性聚合物主鏈，而是形成支鏈)，構成所謂的支化度DB。除了在形成線性聚合物主鏈中涉及的兩個羥基外，對于聚葡聚糖，各重復單元具有三個游離羥基。
在本說明書，術語“具有支鏈的聚葡聚糖”同義地用于表述“含支鏈聚葡聚糖”。
根據(jù)第一個實施方案，用具有支鏈的聚葡聚糖取代線性多糖。
這里使用的聚葡聚糖具有支化度大于0至不大于8％，優(yōu)選不超過5％。
優(yōu)選的支化度低限值如下在6位上大于0.5％和/或在任何其它位置各情況下大于0.5％，特別是大于1％。
在該第一個實施方案中，當然可以將任何比例的水不溶線性多糖與具有支鏈的聚葡聚糖摻混。
較高比例的線性結構意味通常意味著獲得微顆粒的較高均勻性。若含支鏈的聚葡聚糖的比例不高于30wt％，優(yōu)選不大于20wt％，特別是不高于20wt％，則可得到特別均勻的顆粒。
在第二個實施方案中，本發(fā)明方法使用水不溶線性多糖與含支鏈的聚葡聚糖的混合物，其中含支鏈的聚葡聚糖的比例不高于30wt％，優(yōu)選不大于20wt％，特別是不高于20wt％，按線性多糖與具有支鏈的聚葡聚糖的總量計。
在此情況下，具有支鏈的葡聚糖的支化度并不重要。
在此情況下同樣適用的是，顆粒的均勻度一般隨線性結構的比例增加和支化度降低而增加。
這里使用的聚葡聚糖可在葡聚糖單體的任何位置具有鍵和支鏈。然而，優(yōu)選其聚合物主鏈通過1，4-α-糖甙鍵形成的聚葡聚糖。支鏈可任意鍵接。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，用于本發(fā)明的具有支鏈的聚葡聚糖來自淀粉或淀粉類似物(優(yōu)選為植物或動物來源的)。
可用于本發(fā)明的淀粉類物質包括由植物原材料獲得的淀粉。這些淀粉特別包括由塊莖如土豆、木薯、竹芋、山藥，由種子如小麥、玉米、黑麥、稻米、大麥、小米、燕麥、高梁，由水果如栗子、漿櫟果、黃豆、豌豆和類似豆類、香蕉，以及由例如西米棕櫚(sago Palm)木髓獲得的淀粉。
由植物原料獲得的淀粉通常和基本上包括具有可變定量比例的直鏈淀粉聚(1，4-α-D-葡聚糖)和具有1，6支鏈的支鏈淀粉聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
用于本發(fā)明的聚葡聚糖可由基因技術或生物技術改性的植物獲得。
基因或生物技術改性可導致例如生產具有相當高線性比例的聚葡聚糖，或相當容易分離所含的聚葡聚糖。
淀粉類似物是指包括聚葡聚糖但不為植物起源的化合物。例子是糖原，相當于支鏈淀粉并動物起源的聚葡聚糖，和由細菌獲得的右旋糖酐。
顯然用于本發(fā)明的含支鏈聚葡聚糖還由例如使用生物催化或發(fā)酵法的生物技術方法生產。
還可使用例如通過對未參與形成聚合物主鏈的羥基酯化和/或醚化進行化學改性的改性聚葡聚糖。這些改性措施是本領域熟練技術人員公知的。
還可使用所謂耐α-淀粉酶的聚葡聚糖。
若需要，可通過合適的任何方法對所述淀粉和淀粉類似物進行純化或處理以富集線性結構。
合適的純化方法包括例如分離法諸如吸收法、用或不用其它助劑的沉淀法、離心法、利用不同的溶解度、色譜純化法等。
還可以使用化學或酶方式降低聚葡聚糖中的支鏈的脫支化技術。
例如，酶如淀粉酶、異淀粉酶、支鏈淀粉酶或葡萄糖酸水解酶使支鏈自聚合物主鏈開裂，這樣在除去這些支鏈后，存在具有所需的低支化度的聚合物。
還可通過酶作用伸長支化聚葡聚糖的各個鏈提高線性度，從而降低支化度。
可用于本發(fā)明的線性多糖可以是任何來源的。它們可由天然原料生產，這些天然原料，當合適時，可以進行基因或生物技術改性，或通過生物技術方法獲得。用于生物技術生產的有利方法描述于例如WO95/31 553中，該專利這里作為參考引入。
可將其例如按照如上所述的對支化聚葡聚糖的方式進行化學改性。
還可以使用例如德國專利申請198 30 618.0中描述的耐α-淀粉酶的線性多糖，該德國專利申請具有較早的優(yōu)先權但未在先公開，其全部內容這里作為參考引入。
特別是，可以使用與德國專利申請19737481.6中描述的相同的線性多糖。
優(yōu)選例子是線性聚葡聚糖，如聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，3-β-D-葡聚糖)，其中優(yōu)選聚(1，4-α-D-葡聚糖)，特別是通過生物技術生產的。
在下文中，當同時提到具有支鏈的水不溶聚葡聚糖和水不溶線性多糖時，使用術語“聚葡聚糖/多糖”。
對于本發(fā)明，術語“水不溶聚葡聚糖/多糖”是指根據(jù)DeutschesArzneimittelbuch[德國藥典](DAB＝Deutsches Arzneimittelbuch，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag GmbH，F(xiàn)rankfurt，第9版，1987)的定義，分類為“微溶”、“難溶”、“極難溶”和“實際上不溶”(相當于第4至7類)的那些化合物。
對于本發(fā)明，優(yōu)選難溶至實際上不溶的化合物，特別是極難溶至實際上不溶的化合物。
對于用于本發(fā)明的聚葡聚糖/多糖，這意味著優(yōu)選使用量的至少98％、特別是至少99.5％在標準條件(T＝25℃+/-20％，p＝101 325Pascal+/-20％)下不溶于水中(分別相當于第4類至第5類)。
下面的試驗描述可說明“極難溶”，相當于第6類將要研究的1g聚葡聚糖/多糖在1l去離子水中在1巴壓力下加熱至130℃。形成的溶液僅保持穩(wěn)定數(shù)分鐘。在標準條件下冷卻期間，物質再次沉淀。冷卻至室溫并離心分離后，考慮到實驗損失，可回收使用量的至少66％。
用于本發(fā)明的聚葡聚糖/多糖的分子量Mw(重均分子量，通過凝膠滲透色譜測定，使用出芽短梗孢糖標準作為參照)可在103g/mol至107g/mol寬范圍內變化。分子量Mw優(yōu)選為104g/mol至105g/mol，特別優(yōu)選為2×104g/mol至5×104g/mol。另一有利的范圍為2×103g/mol至8×103g/mol。
顯然，含支鏈的聚葡聚糖的分子量還可以更高。
分子量分布或多分散性Mw/Mn也可廣泛變化，取決于聚葡聚糖/多糖的起源和制備方法。優(yōu)選的范圍為1.01至50，特別為1.5至15。多分散度隨雙模態(tài)分子量分布而增加。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明方法，水不溶線性多糖，優(yōu)選水不溶線性聚葡聚糖可與具有支化度的聚葡聚糖摻混。
還可加入其它聚合物，特別是其它生物相容性或可生物降解的聚合物。在不改變要制備的顆粒的球形和/或其它性能下加入的其它聚合物的量總是取決于要加入的聚合物。加入量可高達10wt％或更多，按使用的具有支鏈的聚葡聚糖和可能的線性多糖的比例計，在特殊情況下此量還要低。允許的最大量取決于特定的具體情況，并可容易由本領域熟練技術人員通過標準實驗測定。
為制備本發(fā)明的微顆粒，將起始物質如具有支鏈的聚葡聚糖和若合適線性多糖溶于溶劑中。合適溶劑的例子為二甲亞砜(DMSO)、甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基嗎啉N-氧化物、進一步的N-取代嗎啉N-氧化物、具有高或低pH的水溶液、或上述溶劑的混合物，其中DMSO是特別優(yōu)選的。當然，還可使用本領域熟練技術人員熟知的其它溶劑。
在溶劑中的總濃度(具有支鏈的聚葡聚糖加上若合適線性多糖的濃度)可根據(jù)需要在寬范圍內變化。該范圍優(yōu)選為0.02g(具有支鏈的聚葡聚糖+多糖)/ml(溶劑)至1.0g/ml，特別是0.05g/ml至0.8g/ml，特別優(yōu)選0.3g/l至0.6g/l。
沉淀劑的例子是水、二氯甲烷、水與二氯甲烷的混合物、水與醇如甲醇、乙醇、異丙醇的混合物，其中水與二氯甲烷的混合物是特別優(yōu)選的。
溶劑/沉淀劑比例優(yōu)選為1∶1000至1∶4(溶劑的份數(shù)/沉淀劑的份數(shù))，優(yōu)選1∶100至1∶10，特別是1∶70至1∶30。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，將含起始物質的溶液與沉淀劑在20℃至50℃下混合。
若混合在高溫下進行，則若需要隨后將生成的混合物冷卻。
溶劑和沉淀劑混合的順序(例如將沉淀劑加入溶劑中或者相反)并不重要。然而，重要的是確?？焖倩旌?。
沉淀工藝期間通常將溫度保持在+10℃至-10℃，優(yōu)選+5℃至-5℃。若需要，可選擇更高或更低的溫度。
沉淀過程可在低溫下相當慢地持續(xù)過夜。該沉淀可通過改變溫度和沉淀劑進行和控制。
此外，加入沉淀助劑可改變方法控制和微顆粒結構的性能如尺寸等。
若將溶劑與沉淀劑的混合物冷卻，則必須確保上述混合物保持液態(tài)且不固化。
合適的沉淀助劑的例子是表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、N-甲基葡糖酸酰胺、聚山梨酸酯(例如Tween(注冊商標))、烷基聚二醇醚、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物(例如Pluronic(注冊商標))、烷基聚二醇醚硫酸酯、常規(guī)烷基硫酸酯和二醇脂肪酸酯，以及糖如果糖、蔗糖、葡萄糖和水溶性纖維素衍生物。
表面活性劑可為陰離子、陽離子或非離子表面活性劑。
通?？墒褂萌魏嗡扇芾w維素衍生物，只要它們適合用作沉淀助劑即可。
在此情況下纖維素可為任何種類的化學改性纖維素。例子是纖維素酯、纖維素醚及其混合形式。具體的代表是例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、乙基纖維素、芐基纖維素、甲基纖維素等。
還可使用不同水溶性纖維素衍生物的混合物。
對于本發(fā)明，根據(jù)Deutsches Arzneimittelbuch[德國藥典](DAB＝Deutsches Arzneimittelbuch，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag GmbH，F(xiàn)rankfurt，第9版，1987)的定義，術語“水溶性纖維素衍生物”是指易溶至難溶的化合物。
通常，還可將這些助劑加入沉淀劑中。用量取決于各特定情況和所需的顆粒性能，本領域熟練技術人員對于確定各情況的有利量是熟知的。
已證明有利的濃度為2g(助劑)/l(沉淀劑)至150g/l，優(yōu)選5g/l至80g/l，特別是8g/l至20g/l。這些值特別適合水可溶纖維素衍生物。
已令人感興趣地證明，當將熱水可溶的聚α-D-葡聚糖加入沉淀劑中時，可增加特別小顆粒的比例。
為此，可使用涉及上述具有支鏈的聚葡聚糖和線性多糖時提到的物質。
優(yōu)選的例子是天然或化學改性的淀粉，由所述淀粉獲得的聚α-D-葡聚糖以及類似淀粉的化合物。
類似淀粉的化合物是指包括聚-α-D-葡聚糖但不為植物起源的化合物。例子是糖原和右旋糖酐。
熱水可溶的聚α-D-葡聚糖可以一定線性和支化比例(如在淀粉中的)的混合物形式使用。在此情況下，線性聚α-D-葡聚糖的比例應大于15wt％，優(yōu)選50至99.5wt％，特別是60至90wt％，更特別優(yōu)選65至80wt％，按沉淀劑中聚α-D-葡聚糖的總量計。
然而，它們還可包括支化結構，如在支鏈淀粉或糖原中存在的。
本發(fā)明中，“熱水可溶”是指聚α-D-葡聚糖在室溫下基本上不溶，適合與支化聚葡聚糖或線性多糖相關的“水不可溶”同樣的標準。術語“溶液”或“溶解性”還特別指懸浮液或形成懸浮液，類似于淀粉溶液時出現(xiàn)的那些。
例如，本發(fā)明優(yōu)選的熱水可溶淀粉在室溫下具有很小的水溶解性，而所謂的冷水可溶淀粉在這些條件下更易溶于水中。
熱水可溶淀粉的特征在于當在自壓下，例如在高壓釜中加熱至溫度約100至約160℃時形成溶液，具體的溫度取決于淀粉的類型。
例如，可在約100℃下煮沸完全溶解土豆淀粉，而玉米淀粉要求約125℃。
對于本發(fā)明方法，將熱水可溶聚α-D-葡聚糖優(yōu)選以最大濃度加入沉淀劑中，即制備飽和溶液。
進一步合適的范圍為大于0.001wt％至10wt％，優(yōu)選0.01至2wt％，特別是0.05wt％至0.5wt％，按使用的沉淀劑量計。
由于其天然來源，用于本發(fā)明的大部分水不可溶含支鏈聚葡聚糖和若合適水不溶線性多糖和其降解產品，為生物相容和可生物降解的。它們在組織中具有良好相容性，且在動物，特別是人體器官中不累積。
本發(fā)明中生物降解是指在體內的過程，導致物質(這里為水不溶聚葡聚糖/多糖)被降解或破壞。
這些生物相容和可生物降解性能對于用于涉及人或動物器官的領域，例如藥物、藥劑或化妝品中特別有利。
可根據(jù)本發(fā)明方法獲得的和本發(fā)明同樣涉及的球形微顆粒具有均勻球形、窄尺寸分布和良好的機械性能外，與德國專利申請19737481.6中描述的微顆粒類似。
這些顆?？删哂衅骄睆絛n(數(shù)均)1nm至100μm，優(yōu)選100nm至10μm，特別優(yōu)選1μm至5μm。
根據(jù)本發(fā)明球形是指微顆粒近乎為球形。若球形通過起始于通用來源的在所有空間方向定義球半徑指向空間的相同長度的軸描述時，則對于球形顆粒，軸的長度可比理想的球形狀態(tài)偏差1％至40％。優(yōu)選獲得具有偏差至多25％，特別優(yōu)選至多15％的球形顆粒。
本發(fā)明球形微顆粒的表面在宏觀上可與紅莓(raspberry)對比，其中顆粒表面上的不規(guī)則深度，如凹穴或壓痕，不大于球形微顆粒平均直徑的20％。
此外，本發(fā)明的微顆粒優(yōu)選顯示分散度D＝重均直徑(dw)/數(shù)均直徑(dn)1.0至10.0，優(yōu)選1.5至8.0，特別地2.0至4.0。
這里使用平均值定義如下
dn＝∑ni×di/∑ni＝數(shù)均dw＝∑ni×di2/∑ni×di＝重均ni＝具有直徑di的顆粒數(shù)，di＝顆粒直徑，i＝序列參數(shù)。
其中術語重量表示重均。較大的直徑呈現(xiàn)較大的重要性。顯然，本發(fā)明方法得到的顆粒適合德國專利中請19737481.6、19803415.6、19816070.4或19816085.2中列出的所有的應用，這些專利申請具有較早的優(yōu)先權但未在先公開。
因此，它們可在各種領域以純態(tài)或作為活性物質的附形劑使用，例如-作為用于油膏、撲粉、霜、糊劑等中的化妝品添加劑，-作為在藥物、獸醫(yī)和其它類似應用中的活性物質的附形劑，-作為例如封閉微孔或光潔毛邊的光滑劑，-作為食品添加劑，如作為膨脹組分，或用于改進流變性能的添加劑，-作為改良例如乳液聚合物的添加劑，-作為例如在除去不純物質中的分離助劑，-作為制備膠囊的材料，-作為磁性顆粒的載體，-作為特別是可生物降解聚合物或工業(yè)聚合物的填料，例如用于控制其性能，-作為控制性能如孔隙率、重量、顏色等的添加劑，-作為校準或測定未知物質等的顆粒尺寸的顆粒標準物，-作為控制，例如緩釋活性物質的附形劑材料，-作為改進工業(yè)或生物相容聚合物性能的膨脹劑，-用于診斷試驗中，例如作為超聲劑。
下面的實施例更詳細地解釋本發(fā)明。這些實施例是說明性而非限制性的。
為表征顆粒，拍攝掃描電子顯微照片(SEM，Camscan S-4)，這些照片在圖1和2中給出。
基于這些圖象，估計顆粒含量為約30％。
c.重復上述a中的富集方法，顆粒含量增加至約50％，經過第三次重復后，增加至約70％。
使用的起始物質為98mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)(98％)與2mg來自牡蠣(oyster)的糖原(2％)(Fluka)的混合物。
收率65.9mg(60％)REM圖象顯示顆粒含量大于95％(圖4和5)。
使用的起始物質為90mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)(90％)與10mg(10％)支鏈淀粉(Amioca粉，購自National Starch)的混合物。
REM圖象顯示顆粒含量大于85％。
收率48.5g。
b.用在a下獲得的酶處理支鏈淀粉制備微顆粒使用基本上與實施例1b中相同的方法。
結果說明，形成的顆粒比例隨線性結構增加而增加樣品1約50％顆粒樣品2約80％顆粒。
將在約0.5l二次蒸餾水中的564mg聚(1，4-α-葡聚糖)在高壓釜(Certoclav儀器)中在130℃和1.3巴下加熱1.5小時。預先測量高壓釜的重量。然后降低容器中的壓力并將容器冷卻至室溫。將物料稱重，相當于501.74g。24小時后，將溶液離心并潷析，將獲得的固體殘余物干燥和稱重。得到468mg，由此計算溶解部分為96mg。
對于使用的溶劑量，得出溶解1mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)需要5226mg水。按照DAB的分類，因此將此物質分類為“極難溶”。按照DAB，該類包括溶解1份物質需要1000至10 000份溶劑的所有物質。
在7類中(按照DAB，溶解性被分為7類)，所述類型為第6類，其中分類范圍為類型1“極易溶解”至類型7實際上不可溶”。
權利要求
1.一種制備完全或部分由至少一種水不溶多糖組成的球形微顆粒的方法，其中將至少一種水不溶多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，將在此過程中生產的混合物合適冷卻并除去形成的微顆粒，所述方法包括從具有支化度大于零但不超過8％的含支鏈聚葡聚糖和含支鏈的聚葡聚糖與線性多糖的混合物中選擇水不溶多糖，其中混合物中含支鏈聚葡聚糖的比例不超過30 wt％，按多糖與聚葡聚糖的總重量計。
2.如權利要求1的方法，其中水不溶多糖為具有支化度大于零但不超過8％的含支鏈聚葡聚糖與線性多糖的混合物。
3.如權利要求1或2的方法，其中含支鏈的聚葡聚糖來自植物原料。
4.如權利要求3的方法，其中植物原料為淀粉。
5.如權利要求1或2的方法，其中含支鏈的聚葡聚糖來自動物原料。
6.如權利要求5的方法，其中動物原料為糖原。
7.前述權利要求任何一項的方法，其中含支鏈的葡聚糖的聚合物主鏈由D-葡聚糖單體經1，4-α-糖甙鍵構成。
8.前述權利要求任何一項的方法，其中含支鏈的聚葡聚糖已進行化學改性。
9.前述權利要求任何一項的方法，其中使用的含支鏈聚葡聚糖為耐α-淀粉酶的聚葡聚糖。
10.前述權利要求任何一項的方法，其中使用兩種或多種含支鏈的聚葡聚糖。
11.前述權利要求任何一項的方法，包括將溶液和沉淀劑在20至50℃下混合，并將所得混合物冷卻至+10℃至-10℃。
12.如權利要求11的方法，包括將所得混合物冷卻至+5℃至-5℃。
13.前述權利要求任何一項的方法，其中使用的沉淀劑為水或含水介質。
14.前述權利要求任何一項的方法，其中使用的溶劑為二甲亞砜。
15.前述權利要求任何一項的方法，其中水不溶線性多糖為線性聚葡聚糖。
16.前述權利要求任何一項的方法，其中使用的水不溶線性多糖為聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
17.前述權利要求任何一項的方法，其中使用的水不溶線性多糖為聚(1，3-β-D-葡聚糖)。
18.前述權利要求任何一項的方法，其中使用的水不溶線性多糖為化學改性的多糖。
19.如權利要求18的方法，其中在不參與形成聚合物鏈的至少一個位置，優(yōu)選在2、3和/或6位對水不溶線性多糖進行酯化和/或醚化。
20.一種球形微顆粒，具有光滑表面并可按照權利要求1至19任何一項的方法獲得。
21.一種球形微顆粒，完全由或部分由至少一種水不溶的含支鏈聚葡聚糖組成。
22.如權利要求21的球形微顆粒，其中含支鏈聚葡聚糖的支化度大于零但不超過8％。
23.如權利要求21或22的球形微顆粒，還包括至少一種水不溶線性多糖。
24.如權利要求21至23任何一項的球形微顆粒，其中含支鏈的聚葡聚糖為支化的聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
25.如權利要求21至24任何一項的球形微顆粒，其中水不溶線性多糖為線性聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
26.權利要求20至25任何一項的球形微顆粒用于分離物質混合物的用途。
27.權利要求20至25任何一項的球形微顆粒用作聚合物填料的用途。
28.權利要求20至25任何一項的球形微顆粒在診斷試驗中的用途。
全文摘要
一種制備完全或部分由至少一種水不溶多糖組成的球形微顆粒的方法，其中將至少一種水不溶多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，將在此過程中生產的混合物合適冷卻并除去形成的微顆粒，所述方法包括從具有支化度大于零但不超過8%的含支鏈聚葡聚糖和含支鏈的聚葡聚糖與線性多糖的混合物中選擇水不溶多糖，其中混合物含支鏈聚葡聚糖的比例不超過30wt%，按多糖與聚葡聚糖的總重量計。
文檔編號C08L3/12GK1317029SQ99810544
公開日2001年10月10日 申請日期1999年8月14日 優(yōu)先權日1998年8月28日
發(fā)明者H·本格斯, J·格蘭德 申請人:阿克西瓦有限公司