一種高純度右蘭索拉唑的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領域，具體涉及一種高純度右蘭索拉唑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 右蘭索拉挫（Dexlansoprazole，（R)-Lansoprazole，CAS 號：138530-94-6,化學 名：（R)-2-[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-IH-苯并咪 唑，其分子結(jié)構(gòu)如式I所示)，屬于質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的對映體。市場上現(xiàn)有的右蘭索 拉唑緩釋膠囊由日本武田公司研發(fā)，2009年1月通過FDA上市，商品名：DEXILANT，適用于 治療各種程度的腐蝕性食管炎（EE)、糜爛性食管炎、非糜爛性胃食管反流?。℅ERD)等相關 的胃灼熱癥狀。關于該產(chǎn)品的多項臨床研宄表明，治療EE時，60mg的右蘭索拉唑緩釋膠囊 優(yōu)于30mg的蘭索拉唑緩釋膠囊；愈后EE的維持治療，以及非糜爛性GERD治療時，30mg的 右蘭索拉唑緩釋膠囊優(yōu)于安慰劑，并且與蘭索拉唑有相似的長期安全性。
【主權(quán)項】
1. 一種高純度右蘭索拉唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1)按1 :3?5的質(zhì)量比稱取2-[[[3-甲基-4- (2,2,2_三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲 基]硫]-1H-苯并咪挫無水物和甲苯，加入反應容器中，在室溫下混合攪拌10?30min ; (2 )分別按0. 5?1. 0倍和0. 1?0. 5倍于2- [ [ [3-甲基-4-( 2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡 啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑無水物的質(zhì)量向步驟（1)所得溶液中加入L- ( + )-酒石酸 二乙酯和水，持續(xù)攪拌并加熱至50?60°C，保持溫度20?40min ; (3) 按0.6?1.2倍于2-[[ [3-甲基-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基] 硫]-1H-苯丙咪唑無水物的質(zhì)量向步驟（2)所得溶液中加入鈦酸異丙酯，繼續(xù)保持溫度 30 ?90min ; (4) 將溶液降溫至15?30°C，再按0. 1?0.3倍于2-[[ [3-甲基-4- (2, 2, 2-三氟乙 氧基)-2_吡啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑無水物的質(zhì)量向其中加入N，N-二異丙基乙胺， 然后，控制溫度在-30?10°C ; (5 )按1?4倍于2- [ [ [3-甲基-4-( 2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]硫]-1H-苯 丙咪唑無水物的質(zhì)量向步驟（4 )所得溶液中滴加過氧化氫異丙苯，從開始滴加時計時，繼續(xù) 保持溫度30?120min，反應至終點后，最后經(jīng)分離得到右蘭索拉唑成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度右蘭索拉唑的制備方法，其特征在于：所述 2_[[[3_甲基-4- (2,2,2_三氟乙氧基）-2_吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑無水物、甲 苯、L- ( + )-酒石酸二乙酯、鈦酸異丙酯、N，N-二異丙基乙胺和過氧化氫異丙苯的質(zhì)量比為 1:5:0. 6:0. 7:0. 25:1〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度右蘭索拉唑的制備方法，其特征在于，步驟（5)所述分 離方法包括以下步驟： a. 向反應至終點的溶液中快速加入100?500mL水和1000?5000mL正己烷，攪 拌5?30min后，靜置分層，下層為粘稠物，上層為澄清有機層；將下層粘稠物分出，加至 500?1000mL的12. 5wt%氨水中，并控制溫度為25?55°C;將上層有機層分出，并快速加入 1000?3000mL的12. 5wt%氨水，攪拌5?30min，靜置分液，所得上層有機層再用1000? 3000mL的12. 5wt%氨水以同樣方式萃取兩次后，靜置分液； 分離過程中所用材料的量以所用2-[[[3_甲基-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基)-2_吡啶基] 甲基]硫!hlH-苯丙咪挫無水物為100g計，下同； b. 合并步驟a各次所得水層后，加入到100?5000mL以體積比1 :2組成的甲苯、正己 烷混合溶劑中，控制溫度為25?55°C，并劇烈攪拌10?60min，在-30?30°C條件下靜置 分液； c. 向步驟（b)所得水層中滴加80wt%醋酸溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 5?8. 5,再加入200? 1000mL乙酸乙酯萃取，靜置分液，再在下層水層中加入100?500mL乙酸乙酯萃取，靜置分 液；合并本步驟兩次上層乙酸乙酯層，以200?1000mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，靜置分液， 分去水層，向上層乙酸乙醋層加入1?10mL三乙胺和20?100g無水硫酸鈉，攪拌干燥4? 12小時； d. 過濾除去無水硫酸鈉，將所得濾液減壓蒸餾至固化，再加入20?100mL丙酮和 0. 1?5mL三乙胺，再次減壓蒸餾至固化后，再重復本步驟上述減壓蒸餾操作一次；蒸餾完 畢，再加入300?1000mL丙酮、300?1000mL水和0. 1?5mL濃氨水，并控制溫度在0? e.向步驟（d)所得溶液中緩慢滴加水300?lOOOmL，滴加完成后，控制溫度在0? 25°C并攪拌1?6h，過濾，用以體積比1 :2組成的丙酮、水混合溶劑洗滌所得濾餅，同時進 行抽慮，然后，再在20?50°C條件下真空干燥4?24h，即得右蘭索拉唑成品。 25 °C ；
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領域，具體涉及一種高純度右蘭索拉唑的制備方法，包括以下步驟：取蘭索拉唑硫醚無水物和甲苯，在室溫下混合攪拌；加入L-（+）-酒石酸二乙酯和催化量的水，攪拌加熱至50～60℃，保溫20～40min；加入鈦酸異丙酯，繼續(xù)保溫30～90min；降溫至15～30℃，加入N，N-二異丙基乙胺，控溫至-30～10℃；滴加過氧化氫異丙苯，保溫30～120min，分離后得到右蘭索拉唑成品。本發(fā)明制得右蘭索拉唑化學純度和光學純度更高，并提高了右蘭索拉唑成品原料藥的質(zhì)量和底物硫醚利用率，降低了右蘭索拉唑的生產(chǎn)成本，更加適合產(chǎn)業(yè)化及應用。
【IPC分類】C07D401-12
【公開號】CN104530005
【申請?zhí)枴緾N201410833069
【發(fā)明人】李銳, 李書安, 孟松峰
【申請人】河南中帥醫(yī)藥科技股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月29日