一種合成3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1,2-雙縮氨基硫脲的新方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物合成方法，尤其涉及3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1，2-雙縮氨 基硫脲（Ftibamzone)的合成方法，屬于化工合成領域。
【背景技術】
[0002] 3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1，2-雙縮氨基硫脲又名增光素，是中國醫(yī)學科學院藥 物研宄所在1961年尋找抗病毒藥物工作中，設計合成的一種新化合物，是我國首創(chuàng)的抗病 毒藥物，其作用機制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白質(zhì)的合成，而對正常細胞DNA的合成影 響甚微。并于1984年作為我國創(chuàng)制的第一個抗病毒化療藥物通過了臨床鑒定。
[0003] 目前有很多文獻（化學學報，第38卷第1期等）也報道了它的合成方法，但是該 合成方法需要經(jīng)過兩步溴化，不僅副產(chǎn)物較多、收率低，而且溴代丁酮對人身體危害較大， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：
【主權項】
1. 一種合成3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1，2-雙縮氨基硫脲的方法，包括以下步驟： 1) 以乙酸和硝基乙燒為原料經(jīng)加成反應生成3-硝基_2_ 丁醇； 2) 前一步驟產(chǎn)物經(jīng)還原反應生成3-氨基-2- 丁醇； 3) 前一步驟生成的3-氨基-2- 丁醇與鄰苯二甲酸酐生成N-(l-甲基-2-羥基丙基） 鄰苯二甲酰亞胺； 4) 前一步驟產(chǎn)物經(jīng)氧化反應生成N-(l-甲基-2-羰基丙基）鄰苯二甲酰亞胺； 5) 前一步驟產(chǎn)物進一步經(jīng)氧化反應生成3-酞酰亞胺-2-氧-正丁醛； 6) 前一步驟生成的3-酞酰亞胺-2-氧-正丁醛與氨基硫脲縮合得到3-酞酰亞 胺-2-氧代丁醛-1，2-雙縮氨基硫脲； 合成路線如下：
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1)為將乙醛、硝基乙烷及蒸餾水 加入到反應容器中攪拌進行反應，反應過程中通過加入堿性物質(zhì)控制混合液pH值為8. 0? 10. 0,反應溫度25?30°C，攪拌反應時間2?4h;反應結束后靜置，再將反應后的溶液用正 丁醇萃取，將萃取后的有機相合并后水洗、干燥、蒸餾除去萃取溶劑，得到黃色油狀液體即 為3_硝基_2_ 丁醇。
3. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2)為：在反應容器中加入還原 鐵粉、濃鹽酸和蒸餾水，攪拌加熱體系至沸騰，緩慢交叉滴加3-硝基-2- 丁醇及濃鹽酸，滴 加完畢繼續(xù)加熱攪拌3?5h;反應結束后趁熱抽濾收集濾液，向濾液中加入堿性物質(zhì)使濾 液pH值為9. 0?10. 0,有油層析出；對反應產(chǎn)物進行分液，采用乙酸乙酯對水層進行萃取， 合并萃取液，將萃取液中的乙酸乙酯蒸出后，減壓蒸餾獲得3-氨基-2- 丁醇的無色粘稠液 體。
4. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2)為：在高壓釜中加入3-硝 基-2-丁醇、RaneyNi催化劑以及甲醇，用氫氣置換高壓釜內(nèi)空氣，使反應釜內(nèi)氫氣氣壓達 1. 0?2.OMPa，升溫至45?55°C攪拌反應5?6h，結束反應開釜，取出反應物后，用甲醇進 行洗滌，洗滌后常壓蒸出甲醇，再減壓蒸餾獲得3-氨基-2-丁醇的無色粘稠液體。
5. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3)為：在反應容器中加入3-氨 基-2-丁醇，加熱至150?155°C，保溫維持溫度穩(wěn)定，在1?2h內(nèi)均勻加入鄰苯二甲酸酐， 加入鄰苯二甲酸酐后，此溫度下保溫反應4?4. 5h，獲得混合料液；將混合料液在攪拌條 件下完全轉移到水中獲得混合產(chǎn)物，混合產(chǎn)物中有白色渾濁出現(xiàn)，將混合產(chǎn)物冷卻降溫到 〇°C，過濾抽干，獲得白色半固體即為N-(l-甲基-2-羥基丙基）鄰苯二甲酰亞胺產(chǎn)物。
6. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟4)為：在氮氣保護下，將催化劑 [RuCl2(p-cymene)]；^于丙酮，然后加入2, 6-二叔丁基-1，4-苯醌和二氧化猛，隨后加入 N-(l-甲基-2-羥基丙基）鄰苯二甲酰亞胺，將前述反應混合物在60?65°C下反應12? 18h，然后將反應液冷卻至室溫，過濾，濃縮得粗品，用乙醇重結晶得到N-(1-甲基-2-羰基 丙基）鄰苯二甲酰亞胺產(chǎn)品。
7. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟5)為：將N-(l-甲基-2-羰基 丙基）鄰苯二甲酰亞胺和二氧化硒溶于1，4-二氧六環(huán)，反應混合液加熱回流16?18h，趁 熱過濾除去濾液，濾餅用乙醇重結晶獲得3-酞酰亞胺-2-氧-正丁醛固體。
8. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟6)為：向反應容器中加入3-酞 酰亞胺-2-氧-正丁醛、95%乙醇、水和氨基硫脲的50?60°C水溶液，獲得反應混合液；反 應混合液加熱回流1?1. 5h，趁熱過濾，得到的固體用溫度50?60°C的95%乙醇洗滌，獲 得3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1，2-雙縮氨基硫脲黃色粉末。
9. 權利要求1-8任一權利要求所述合成方法在制備3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1，2-雙 縮氨基硫脲中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1,2-雙縮氨基硫脲的化學合成的新方法，包括以乙醛和硝基乙烷為起始原料合成3-硝基-2-丁醇，然后還原為3-氨基-2-丁醇，再與鄰苯二甲酸酐生成N-(1-甲基-2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺，然后分別經(jīng)兩步氧化成3-酞酰亞胺-2-氧-正丁醛，最后與氨基硫脲縮合得到目標產(chǎn)物。3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1,2-雙縮氨基硫脲對單純胞疹Ⅰ型(HSV-Ⅰ)和Ⅱ型(HSV-Ⅱ)病毒在組織培養(yǎng)細胞內(nèi)的復制有明顯抑制作用；目前3-酞酰亞胺-2-氧代丁醛-1,2-雙縮氨基硫脲臨床上主要用來治療皰疹病毒引起的皮膚疾病和人乳頭瘤病毒(HSV)引起的性傳播疾病，均有較好的療效。
【IPC分類】C07D209-48
【公開號】CN104557666
【申請?zhí)枴緾N201510021372
【發(fā)明人】畢海東, 支彩霞, 張藝興
【申請人】煙臺貝森醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月16日