7-（哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于氟萘啶酮羧酸衍生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種7-(哌嗪取代的吡唑醛 縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物，同時還涉及一種7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙） 氟萘啶酮羧酸衍生物的制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核菌感染是威脅全球公共健康安全的一大疾病，尤其是結(jié)核分支桿菌耐藥的產(chǎn) 生，對公眾健康造成極大的危害，因此人們期待新的抗結(jié)核藥物的盡快研發(fā)，以克服目前日 益嚴(yán)重的結(jié)核桿菌耐藥問題。然而，由于創(chuàng)新一個全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核藥物十分困難，導(dǎo) 致自利福平抗結(jié)核藥物問世至今的50年間尚無新化學(xué)實(shí)體藥物誕生。有幸的是，基于藥效 團(tuán)拼合的合理藥物設(shè)計原理，通過對現(xiàn)有臨床藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，不斷產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的類 似物是目前新藥創(chuàng)新最經(jīng)濟(jì)的策略。異煙肼和氟喹諾酮類是目前臨床上廣泛使用的第一線 和第二線抗結(jié)核藥物，但異煙肼有一定的肝毒性，氟喹諾酮易影響動物的軟骨發(fā)育，且有光 毒性，同時二者都易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療指數(shù)低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生 物，具有抗結(jié)核的作用和功效。
[0004] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧 酸衍生物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧 酸衍生物在制備抗結(jié)核藥物方面的應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0007] 7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物，所述7-(哌嗪取代的吡 唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物，其特征在于：所述7-(哌 嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
其中，&為扎甲基或乙基；R#H或甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物， 其特征在于：為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：
o
3.如權(quán)利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物的制 備方法，其特征在于：包括下列步驟： 1) 將式（II)所示的氟氯萘啶酮羧酸與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)制得式（III)所示的7-肼 基-氟萘啶酮羧酸；
2) 將式（III)所示7-肼基-氟萘啶酮羧酸與乙酰乙酸乙酯發(fā)生縮-環(huán)合反應(yīng)制成式 (IV)所示的7-吡唑酮-氟萘啶酮羧酸；
3) 將式（IV)所示的7-R比挫酮-氟萘啶酮羧酸與Vilsmeier-Haack試劑發(fā)生氯甲?；?反制成式（V)所示的7-(氯吡唑醛）-氟萘啶酮羧酸；
4) 將式（V)所示的7-(氯吡唑醛）-氟萘啶酮羧酸與異煙肼縮合制成式（VI)所示的 7-(氯吡唑醛縮異煙肼腙）-氟萘啶酮羧酸；
5) 將式（VI)所示的7-(氯吡唑醛縮異煙肼腙）-氟萘啶酮羧酸與哌嗪或取代的哌嗪 發(fā)生取代反應(yīng)制成式（I)所示的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）-氟萘啶酮羧酸衍生 物； 所述哌嗪或取代的哌嗪的結(jié)構(gòu)通式為：
其中，&為扎甲基或乙基；R#H或甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物 的制備方法，其特征在于：步驟1)中，式（II)所示的氟氯萘啶酮羧酸與水合肼的摩爾比為 1:1.0?1.5 ;步驟2)中，式（III)所示7-肼基-氟萘啶酮羧酸與乙酰乙酸乙酯的摩爾比 為1:1. 0?1. 5 ;步驟4)中，式（V)所示的7-(氯吡唑醛）-氟萘啶酮羧酸與異煙肼的摩爾 比為1:1. 0?1. 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物的 制備方法，其特征在于：步驟5)中，式（VI)所示的7-(氯吡唑醛縮異煙肼腙）-氟萘啶酮羧 酸與哌嗪或取代的哌嗪的摩爾比為1:1. 0?2. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物的 制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述Vilsmeier-Haack試劑包含N,N-二甲基甲酰胺和 三氯氧磷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生 物的制備方法，其特征在于：步驟5)中，所述取代反應(yīng)是在無水乙腈中回流反應(yīng)12?24h， 過濾、重結(jié)晶，制成式（I)所示的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）-氟萘啶酮羧酸衍生 物。
8. 如權(quán)利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物在制 備抗結(jié)核藥物方面的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物在制 備抑制結(jié)核分支桿菌藥物方面的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述結(jié)核分支桿菌為H37Rv、H37Ra或臨床 分離的耐藥結(jié)核分支桿菌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟萘啶酮羧酸衍生物為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物，其中R1為H、甲基或乙基；R2為H或甲基。本發(fā)明的7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟萘啶酮羧酸衍生物，將氟喹諾酮、異煙肼、吡唑醛腙三者有效的組合成一個新結(jié)構(gòu)的化合物，實(shí)現(xiàn)藥效團(tuán)的拼合和結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)，達(dá)到活性的疊加和協(xié)作；增加了抗結(jié)核活性，降低了氟喹諾酮和異煙肼對正常細(xì)胞的毒副作用，同時也降低了分支結(jié)核桿菌對該類藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)率，可以作為抗結(jié)核活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核藥物。
【IPC分類】C07D471-04, A61P31-06, A61K31-496
【公開號】CN104557919
【申請?zhí)枴緾N201410775076
【發(fā)明人】杜耀武, 王軍, 王蕊, 高留州, 謝玉鎖, 閆強(qiáng), 吳書敏, 倪禮禮, 胡國強(qiáng)
【申請人】河南大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月15日