一種他達那非中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種改進的他達那非中間體D-色氨酸甲酯 鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達那非，也稱為（6R-12aR)-6_(l，3-苯并二惡茂-5-基）-2_甲 基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化吡嗪并[1'，2'-1，6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮，式 ⑴所示化合物，商品名"西力士"，是一種口服的TOE5抑制劑，用于勃起功能障礙（ED)。他 達那非于2003年12月在美國上市，為一天口服一次劑型。在美國和歐洲還被批準用于良 性前列腺增生和肺動脈高壓。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種改進的制備化合物（II)的方法，其包括：
步驟1)D-色氨酸、甲醇與甲苯混合，滴加氯化亞砜，然后在70-85°C反應(yīng)，得到D-色氨 酸甲酯鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如式（III)所示：
步驟2)D-色氨酸甲酯鹽酸鹽、化合物（IV)與腈類溶劑混合，攪拌均勻后升溫至75? 85 °C進行反應(yīng)，
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述D-色氨酸與甲醇與甲苯的質(zhì)量體積比（g/ml)為 1:10-15:1. 5:3〇
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，所述D-色氨酸與甲醇與甲苯的質(zhì)量體積比（g/ml)為 1:13:2。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述D-色氨酸與氯化亞砜的質(zhì)量比為2:1-1:1。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，所述D-色氨酸與氯化亞砜的質(zhì)量比為1. 5:1-1. 1:1。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述步驟1)D-色氨酸、甲醇與甲苯混合后降溫至0°C，然 后緩慢滴加氯化亞砜。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至0°C攪拌析晶攪拌 約2至3小時，產(chǎn)品析出，過濾，濾餅用甲苯洗滌，在50°C下真空干燥。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)所述腈類溶劑為乙腈、丙腈或苯丙腈中的一種或 幾種，所述腈類溶劑與D-色氨酸甲酯鹽酸鹽的體積質(zhì)量比為10ml/g。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述步驟2)包括：D-色氨酸甲酯鹽酸鹽、化合物（IV)與 乙腈混合，攪拌均勻，升溫至75?85°C，回流反應(yīng)16h，HPLC檢測反應(yīng)進行；反應(yīng)完后，降溫 至20-30°C，攪拌析晶4h;抽濾，濾餅用少量乙腈洗滌，50°C下真空干燥6-8h。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其包括：步驟1)將D-色氨酸（50g)加入到甲苯（650ml) 和甲醇（105ml)的混合溶液中攪拌均勾，在0攝氏度下緩慢滴加氯化亞砜（38. 6g)，滴加完 畢后升溫至75?80°C回流反應(yīng)4小時后，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至0攝氏度下攪拌2小 時，析出固體，過濾，濾餅用甲苯洗滌，在50°C下真空干燥6h，得到D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，白 色粉末固體； 步驟2)向反應(yīng)瓶中，加入定量的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽（50g)、化合物（IV) (32. 5g)、乙 腈（500ml)，攪拌均勻，升溫至75?85°C，回流反應(yīng)16h，HPLC檢測反應(yīng)進行；反應(yīng)完后，降 溫至25±5°C，攪拌析晶4h;抽濾，濾餅用少量乙腈洗絳，50°C下真空干燥6-8h，得到白色固 體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進的制備化合物(II)的方法，其包括：步驟1)D-色氨酸、甲醇與甲苯混合，滴加氯化亞砜，然后在70-85℃反應(yīng)，得到D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如式(III)所示：步驟2)D-色氨酸甲酯鹽酸鹽、化合物(IV)與腈類溶劑混合，攪拌均勻后升溫至75～85℃進行反應(yīng)，本發(fā)明所提供的改進的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽(II)所示化合物的制備方法，獲得以下有益效果：1.步驟1)氯化亞砜的用量大大減少，降低了反應(yīng)的危險性和腐蝕性，后處理簡單，收率在90％以上。2.步驟2)采用腈類溶劑提高立體選擇性，對映體過剩量(ee％)在99％以上。
【IPC分類】C07D209-20, C07D471-04
【公開號】CN104557920
【申請?zhí)枴緾N201410777769
【發(fā)明人】黃凱, 趙吉業(yè), 李宇熙, 劉瀏
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月15日