一氯·二（2-苯甲?；拎ぃ┖香K(ii)及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以2-苯甲?；拎榕潴w的鉑（II)配 合物即一氯?二（2-苯甲?；拎ぃ┖香K（II)的合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，惡性腫瘤目前 已超過心腦血管疾病而居于我國城鄉(xiāng)居民死因的第一位。我國最為常見和危害性較為嚴(yán)重 的惡性腫瘤主要有肺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等患癌類型 (關(guān)景文.人與腫瘤，中醫(yī)激活論抗癌叢書.北京：華夏出版社，1997,1-14)。我國癌癥發(fā) 生率目前正處于快速增長階段，每年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬，死亡180萬，從上世紀(jì)70年代 末到本世紀(jì)初，我國癌癥病人發(fā)病數(shù)量已經(jīng)增長了 80%以上。早在1965年，Rosenberg等 人就發(fā)現(xiàn)順鉑對(duì)乳腺癌、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌以及白血病等多種癌癥都有很強(qiáng) 的抑制作用（Rosenberg，B.;etal.Nature, 1965, 205:698-699.)。此工作開創(chuàng)了無機(jī)金屬 配合物成為抗癌藥物的先河，為生物無機(jī)藥物化學(xué)奠定了基礎(chǔ)（周天澤，胡定熙，著.元 素精英.北京：海洋出版社，2000, 114.)。鉑類抗癌劑是使用最普遍的抗癌藥物，對(duì)多種 癌癥有相當(dāng)好的療效。第一代鉑類抗癌藥物是順鉑。此類抗癌藥物的作用機(jī)理通常被認(rèn)為 是Pt與癌細(xì)胞DNA分子超螺旋上的堿基（嘌呤、嘧啶）N原子發(fā)生了配位，形成Pt-DNA鏈 間或鏈內(nèi)交聯(lián)，阻止了DNA分子的復(fù)制從而起到破壞腫瘤細(xì)胞的作用（Takahara,P.M.，et al.Nature, 1995, 377:649-652.)。順鉑對(duì)生殖系統(tǒng)癌癥和頭頸癌等非常有效；但其毒副作 用很大，使其臨床治療和使用受到一定限制。繼順鉑之后，1989年第二代鉑類抗癌藥卡鉑被 批準(zhǔn)上市，其抗瘤譜與順鉑相似，但毒副作用要比順鉑小得多。到了 2002年，第三代鉑類抗 癌藥物奧沙利鉑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，用以治療結(jié)腸癌，其抗瘤譜有別于順鉑且與之無交叉 抗藥性，毒副反應(yīng)也比順鉑要小。然而，化療雖然能殺死腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)也對(duì)人體正常細(xì) 胞形成損傷。因此，開發(fā)廣譜、高效、低毒的抗癌新藥（尤其是鉑類藥物）一直是研宄的熱 點(diǎn)。近些年，順鉑存在的水溶性低、有較嚴(yán)重的毒副作用，且長期臨床使用易產(chǎn)生耐藥性等 問題促使人們不斷研發(fā)與傳統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系不一致的新型鉑配合物，如環(huán)鉑、JM216、SKI2053R、 ZD0473等，其中環(huán)鉑在臨床II期的試驗(yàn)中顯示其在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治療方面有一 定的應(yīng)用前景；JM216是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑（IV)藥物，其對(duì)頑固性前列腺癌、 小細(xì)胞肺癌有較好的效果，對(duì)其它類型的癌癥臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中（JanReedijk,et al.Eur.J.Inorg.Chem.，2009, 10:1303 - 1312.) 〇
[0003] 2-苯甲?；拎な且环N毒性很低的小分子有機(jī)化合物，以2-苯甲?；拎ぷ鳛?活性配體的金屬配合物則少有報(bào)道。僅有SouravD等曾合成了 3種2-苯甲?；拎さ你~ (II)配合物，報(bào)道了其合成方法、結(jié)構(gòu)及其與DNA的結(jié)合研宄（SouravD.，etal.Inorg.Chem.Acta, 2011，367:1-8)，其中2-苯甲?；拎ひ猿Ｒ?guī)的N、0雙齒螯合方式配位，文中未 見該配合物藥理活性及應(yīng)用方向的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的以2-苯甲?；拎榕潴w的鉑（II)配 合物即一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)，以及它的合成方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1?一氯?二（2-苯甲?；拎ぃ┖香K（II)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：
2. 權(quán)利要求1所述的一氯?二（2-苯甲?；拎ぃ┖香K（II)的合成方法，其特征在 于：取2-苯甲酰基吡啶和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑，溶解于極性溶劑體系中，進(jìn)行配位 反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物；其中， 所述的極性溶劑體系為水與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合；或者是二甲基亞 砜與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：取2-苯甲?；拎ず投?二（二甲 基亞砜）合鉑，加入極性溶劑體系溶解，所得混合液置于容器中，經(jīng)液氮冷凍后抽至真空， 熔封，然后于60?10(TC條件下反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：當(dāng)極性溶劑體系為水與選自甲 醇和乙醇中的一種或兩種的組合時(shí)，水在極性溶劑體系中占的體積比為5?40 %。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：當(dāng)極性溶劑體系為二甲基亞砜 與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合時(shí)，二甲基亞砜在極性溶劑體系中占的體積比為 10 ?25%〇
6. 權(quán)利要求1所述的一氯?二（2-苯甲?；拎ぃ┖香K（II)在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
7. 以權(quán)利要求1所述的一氯?二（2-苯甲?；拎ぃ┖香K（II)為有效成分制備的抗 腫瘤藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于：所述藥物的劑型為注射劑、片劑、丸劑、膠 囊、懸浮劑或乳劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一氯·二(2-苯甲?；拎?合鉑(II)及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述化合物的合成方 法為：取2-苯甲?；拎ず投取ざ?二甲基亞砜)合鉑，溶解于極性溶劑體系中，進(jìn)行配位反應(yīng)獲得；其中，所述的極性溶劑體系為水與選自甲醇和乙醇中的一 種或兩種的組合；或者是二甲基亞砜與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合。申請(qǐng)人通過考察該化合物對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制活性，結(jié)果表明其具有顯著 的體外抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。上述一氯·二(2-苯甲?；拎?合鉑(II)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：
【IPC分類】A61K31-555, C07F15-00, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104558047
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410766979
【發(fā)明人】劉延成, 陳振鋒, 梁宏, 徐青民, 覃其品, 申文英
【申請(qǐng)人】廣西師范大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月12日