制備用于治療病毒感染的核苷化合物的富含非對(duì)映體的氨基磷酸酯衍生物的方法
【專利說(shuō)明】制備用于治療病毒感染的核苷化合物的富含非對(duì)映體的氨 基磷酸酯衍生物的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求2012年7月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/667, 620的權(quán)益，其通過(guò)引用 以其全文結(jié)合到本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本申請(qǐng)涉及用于制備可用作治療病毒性疾病的藥物的核苷氨基磷酸酯的新方法。
[0003] 發(fā)明背景 HCV是影響動(dòng)物和人的RNA病毒的黃病毒科成員。基因組是單一的9. 6-千堿基RNA的 鏈，并由一個(gè)開(kāi)放閱讀框組成，該閱讀框編碼約3000個(gè)氨基酸的多蛋白，其兩側(cè)為5'和3' 兩端的非翻譯區(qū)（5' -和3' -UTR)。多蛋白作為對(duì)子代病毒粒子的復(fù)制和裝配至關(guān)重要的 至少10個(gè)獨(dú)立病毒蛋白的前體起作用。
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是主要的健康問(wèn)題，其在顯著數(shù)量（估計(jì)占世界人口的 2-15%)的感染個(gè)體中導(dǎo)致慢性肝病，例如肝硬化和肝細(xì)胞癌。根據(jù)美國(guó)疾病控制中心的統(tǒng) 計(jì)，估計(jì)僅在美國(guó)就有450萬(wàn)感染人群。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，全世界有超過(guò)2億感染個(gè)體， 每年至少3至4百萬(wàn)的人被感染。一旦被感染，約20%的人群清除病毒，但剩余者可在他們 的余生攜帶HCV。
[0005] 10-20 %的慢性感染個(gè)體最終發(fā)展為肝壞死性肝硬化或癌癥。病毒性疾病被污染 的血液和血液制品、污染的針頭經(jīng)胃腸外傳播，或經(jīng)性傳播和從感染的母親或帶毒母親經(jīng) 垂直傳播至其子女。
[0006] 目前，對(duì)于慢性HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療是干擾素 a (IFN-α )與利巴韋林的組合，其需要 至少六（6)個(gè)月的治療。然而,用干擾素治療HCV常常與不利的副作用例如疲勞、發(fā)熱、發(fā) 冷、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神病作用及相關(guān)病癥、自身免疫現(xiàn)象及相關(guān)病癥和甲 狀腺功能障礙有關(guān)。
[0007] 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2010/081082公開(kāi)具有優(yōu)于已知治療劑的改進(jìn)性質(zhì)的新的氨基 磷酸酯核苷前藥。這些化合物作為非對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物存在，潛在地使這些化合物 開(kāi)發(fā)為藥學(xué)上可接受的化合物變得復(fù)雜，這導(dǎo)致生產(chǎn)成本上升和獲取方法的潛在的局限 性。存在對(duì)制備富含非對(duì)映體的核苷氨基磷酸酯的有效率的和選擇性的方法的需求。WO 2008/121634、W0 2011/123668和WO 2012/012465公開(kāi)用于制備產(chǎn)生富含非對(duì)映體的產(chǎn)物 的核苷氨基磷酸酯前藥的方法。這些方法依賴一個(gè)非常好的在先方法一一種眾所周知的 在磷上的親核取代，繼續(xù)進(jìn)行磷的立體化學(xué)反轉(zhuǎn)。在親核取代期間磷的立體化學(xué)反轉(zhuǎn)早在 1962年已有文件記載（Green, M.等，/7TOC. CXem 5bc·，307 (1962) 及Z，2:11 (1963))。為了形成富含非對(duì)映體的氨基磷酸酯藥物化合物，以前的工作已包括 含有離去基團(tuán)（一般為OC6F5或OC6H4-^NO 2)的活化磷酸酯的分離，其然后與核苷偶聯(lián)，得到 所需化合物。為了獲得非對(duì)映體富集，這些活化的磷酸酯被分別地分離并重結(jié)晶至非對(duì)映 體純度，通常是極其低的得率。因此，立體化學(xué)信息通過(guò)結(jié)晶引入。這些途徑因而是極其有 限的，僅可使用可能進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶的化合物，表現(xiàn)出差的總產(chǎn)量，且在實(shí)施中是麻煩的。
[0008] 發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明利用高非對(duì)映體選擇性偶聯(lián)過(guò)程以將前手性（pro-chiral)磷原子通過(guò)選擇性 反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為富含非對(duì)映體的磷酸酯。這種新方法在得率、易于操作和成本方面可提供許 多顯著的優(yōu)勢(shì)。在本發(fā)明的一些方面，提供在活化劑、堿和任選的添加劑的存在下，制備具 有以下結(jié)構(gòu)的式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種在活化劑、堿和任選的添加劑的存在下，制備具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽的方法：
其中 堿是通過(guò)碳或氮原子連接于呋喃糖環(huán)的天然存在的或修飾的嘌呤或嘧啶堿； Ar選自苯基、萘基，
其中的任何一個(gè)任選地被CfQ烷基、Ci-C；烷氧基、二（Ci-Q)烷基氨基或CfQ烷基羧 基（CrC6)烷基-取代； R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N02、0C(0)O-Ch烷基、-OCh。烷基、鹵代烷基或-OH; R4和R5獨(dú)立地選自氫、任選被烷基硫基取代的Ci-C；烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代、Q-C；烷基或Ci-C；烷氧基取代的芐基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代、Ci-C；烷基或C^(^烷氧基取 代的苯基； R6選自C烷基、C3-(：8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-烷基-、任選被C 烷基、C「(：6烷氧 基和鹵代取代的苯基（Q-C；)烷基，茚滿基和雜環(huán)烷基； R7選自H、烷基、-OH、0P，其中P是保護(hù)基團(tuán)、0CH3、鹵代、NH2; R8選自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-0P，其中P是保護(hù)基團(tuán)、鹵代、烷基、烯基和 塊基；和 R9是H、C卜4烷基、CN、鹵代、-〇H、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、0-C卜6烷基、-CH2F、 n3， 所述方法包括在活化劑、堿和任選的添加劑的存在下，使具有下式II的化合物或其 鹽：
與式III的核苷化合物接觸：
其中 R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N02、0C(0)O-Ch烷基、-OCh。烷基、鹵代烷基或-OH; R7選自H、烷基、-OH、0P，其中P是保護(hù)基團(tuán)、0CH3、鹵代、N3、NH2; R8選自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-0P，其中P是保護(hù)基團(tuán)、鹵代、烷基、烯基和 塊基；和 R9是H、C卜4烷基、CN、鹵代、-〇H、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、0-C卜6烷基、-CH2F、 n3， 包括在活化劑、堿和任選的添加劑的存在下，使具有下式II的化合物或其鹽：
與式III的核苷化合物接觸：
其中 R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、N02、0C(0) 0-Ch烷基、-OCh。烷基、鹵代烷基或-OH; R7選自H、烷基、-OH、0P，其中P是保護(hù)基團(tuán)、0CH3、鹵代、順2;和 R8選自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-0P，其中P是保護(hù)基團(tuán)、鹵代、烷基、烯基和 炔基。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述活化劑是脲鋝或鱗活化劑。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是有機(jī)堿。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)堿是三乙胺、Hunig's堿、DMAP、DBU或1，8-二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]i^一碳-7-烯。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述添加劑是奎寧或奎寧衍生物。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中Ar是萘基或苯基；R3是-OH;R4和R5獨(dú)立地是H或低級(jí)烷 基，和R9是H。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中R8是-烷基或鹵代。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中R6選自H、任選取代的C 烷基，其中所述取代基選自鹵 代、甲氧基、燒基氣基、節(jié)基和可被齒代、甲氧基、節(jié)基、燒基氣基、二燒基甲娃燒基任選取代 的稀丙基；任選取代的苯基（CfCg)燒基，其中所述取代基獨(dú)立地選自齒代、甲氧基、節(jié)基、 燒基氣基和可被齒代、甲氧基、節(jié)基、燒基氣基和二燒基甲娃燒基任選取代的稀丙基。
9. 一種制備具有下式IV的化合物的方法：
IV 所述方法包括在活化劑、堿和任選的添加劑的存在下，使具有式V的化合物：
V 與具有式VI的化合物或其鹽接觸：
VI。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述活化劑選自或脲活化劑，所述堿是Hunig'S堿 和所述添加劑是奎寧或奎寧衍生物。
11. 一種制備具有下式X的化合物的方法：
X 所述方法包括在活化劑、堿和任選的添加劑的存在下，使具有式XI的化合物：
XI 與具有式XII的化合物或其鹽接觸
XII。
12.具有下式II的化合物，或其鹽或水合物：
式II其中 R4和R5獨(dú)立地選自氫、任選被烷基硫基取代的Ci-C；烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代、Q-C；烷基或Ci-C；烷氧基取代的芐基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代、Ci-C；烷基或C^(^烷氧基取 代的苯基； R6選自C烷基、C3-(：8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-烷基-、任選被C 烷基、C「(：6烷氧 基和鹵代取代的苯基（Q-C；)烷基-，茚滿基和雜環(huán)烷基；和Ar選自苯基、萘基，
其中的任何一個(gè)任選地被CfQ烷基、ci-c;烷氧基、二（Ci-Q)烷基氨基或CfQ烷基羧 基（crc6)烷基取代。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：
或其鹽、水合物或溶劑合物。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中所述鹽是：
15. 具有下式XII的化合物：
XII 或其鹽或水合物。
【專利摘要】。
【IPC分類(lèi)】C07H19-16, C07F9-24
【公開(kāi)號(hào)】CN104583224
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380045782
【發(fā)明人】特蘭 K., D. 伊斯特加特 M., 珍妮 J., 陳珂, W. 羅索 V.
【申請(qǐng)人】百時(shí)美施貴寶公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年7月2日
【公告號(hào)】EP2870169A1, US20150183818, WO2014008236A1