阿利沙坦酯無(wú)定形及其制備方法及含所述無(wú)定形的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別的，本發(fā)明涉及阿利沙坦酯無(wú)定形及該無(wú)定形的 制備方法及含有該無(wú)定形的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿利沙坦酯（CAS :947331-05-7)，化學(xué)名為 2- 丁基-4-氯-1-[2' -(IH-四 唑-5-基）-1，Γ-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基）-羰氧基]-甲酯，是一 種新型的血管緊張素 II受體拮抗劑。中國(guó)專(zhuān)利CN200680000397. 8公開(kāi)了阿利沙坦酯化合 物的結(jié)構(gòu)式。阿利沙坦酯毒性小，降壓效果優(yōu)于同類(lèi)型產(chǎn)品（如氯沙坦），其通過(guò)在體內(nèi)代 謝生成活性代謝產(chǎn)物（ΕΧΡ3174)，從而發(fā)揮其降壓作用。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形的XRD譜圖無(wú)尖銳的衍射峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形的X-射線粉末衍 射XRD譜圖存在非尖銳的衍射峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形的 X-射線粉末衍射XRD譜圖在2 Θ為0-30°之間有兩個(gè)有寬且弱的衍射峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形具有 如附圖一所示的XRD譜圖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形的 DSC譜圖在56±3°C處有吸熱峰，在130±3°C處有放熱峰，在157±3°C處具有吸熱峰。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形具有 如附圖二所示的DSC譜圖。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，所述無(wú)定形的X-射線粉末 衍射XRD譜圖在2 Θ為0-30°之間有一個(gè)有寬且弱的衍射峰。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或7任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形 具有如附圖二所示的XRD譜圖。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形，其特征在于所述無(wú)定形的紅 外譜圖體現(xiàn)為在 2961、1759、1720、1466、1378、1255、1138、1080、1027、955、906 和 760CHT1 處 具有吸收峰。
10. -種制備權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形的方法，其特征在于所 述方法包含以下步驟： 1) 將阿利沙坦酯晶體常溫或加熱溶解于有機(jī)溶劑中； 2) 將所得溶液減壓濃縮至干后，真空干燥至恒重并冷卻至室溫，得到阿利沙坦酯無(wú)定 形。 其中，步驟1)中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷-甲醇混合溶劑，且 ￥e= 100:0?5,所述有機(jī)溶劑與阿利沙坦酯的體積-質(zhì)量比控制在1. 5?2ml/g ;步 驟2)中所述減壓濃縮的相對(duì)壓力<-0· 05MPa，溫度0-40°C ;所述真空干燥的相對(duì)壓力 彡-0· 09MPa，溫度 30-5(TC。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述相對(duì)壓力為-〇. 〇5MPa，所述溫度為 25°C ;或者所述相對(duì)壓力-0· 09MPa，所述溫度40°C。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述相對(duì)壓力為-0. 05MPa，所述溫度為 40。。。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10-12任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述步驟1)中的阿利沙坦 酯晶體為專(zhuān)利CN200710094131. 0方法所得阿利沙坦酯晶體，所述步驟1)所得溶液可加入 適量活性炭脫色。
14. 一種阿利沙坦酯藥物組合物，其特征在于所述阿利沙坦酯藥物組合物含有如權(quán)利 要求1-9任意一項(xiàng)所述的阿利沙坦酯無(wú)定形。
15. -種阿利沙坦酯片劑，其特征在于所述阿利沙坦酯片劑由如權(quán)利要求14所述阿利 沙坦酯藥物組合物制備得到。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阿利沙坦酯的無(wú)定形，所述無(wú)定形的流動(dòng)性高、堆密度大，且不存在明顯的靜電現(xiàn)象；所述無(wú)定形的發(fā)現(xiàn)可有效減少生產(chǎn)過(guò)程中粉塵的產(chǎn)生，為阿利沙坦酯的生產(chǎn)提供了便利；本發(fā)明還涉及一種含有阿利沙坦酯無(wú)定形的藥物組合物，該藥物組合物具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，使用該藥物組合物制備的阿利沙坦酯制劑可以有效保證藥物的品質(zhì)。
【IPC分類(lèi)】A61P9-12, A61K31-4178, C07D403-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104610232
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410587163
【發(fā)明人】譚端明, 歐軍, 葉冠豪, 卜水
【申請(qǐng)人】深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2014年10月28日
【公告號(hào)】WO2015062498A1