用于治療癌癥的化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是2009年6月16日提交的發(fā)明名稱為"用于治療癌癥的化合物"的中國 專利申請200980131946. 9的分案申請。
[0002] 本申請要求于2008年6月16日提交的美國臨時專利申請61/061，875的優(yōu)先權(quán)， 其整體援引加入本文。
[0003] 本發(fā)明是在如下基金的資助下完成的：美國國防部（U. S. Department of Defense)的基金 DAMD 17-01-1-0830、美國公共衛(wèi)生署（U.S. Public Health Service)的 基金CA-125623以及美國國立衛(wèi)生研究院（the National Institutes of Health)的核心 基金21765。美國政府對本發(fā)明享有某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制備這些化合物的方法以及其在治療多 種形式的癌癥中的用途。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 癌癥是美國第二大常見死因，僅遜于心臟疾病。在美國，每4例死亡中有1例是癌 癥造成的。1996-2003年診斷的所有癌癥患者的5年相對存活率為66%，較1975-1977年的 50%有所上升（Cancer Facts&Figures American Cancer Society:Atlanta，GA(2008))。 存活率的這一改善反映了在早期診斷方面的進步和治療的改善。發(fā)現(xiàn)具有低毒性的高效抗 癌劑是癌癥研究的首要目標。
[0007] 2_芳基-噻唑燒_4_羧醜胺（2-aryl-thiazolidine-4-carboxylic acid amides) 已被描述為用于前列腺癌和黑色素瘤二者的強效細胞毒素劑（Li等人,"Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma, ^Bioorg. Med.Chem.Lett.17:4113-7(2007) ;Li 等人，"Structure-Activity Relationship Studies of Arylthiazolidine Amides as Selective Cytotoxic Agents for Melanoma,''Anticancer Res. 27:883-888(2007) ;Lu 等人，"Synthesis and Biological Evaluation of2-ArylthiazoIidine-4-Caboxylic Acid Amides for Melanoma and Prostate Cancer"，論文摘要，第 234 屆 ACS 國際會議，Boston, MA, United States, 2007 年 8 月 19-23 日，MEDI-304 ;Gududuru 等人，"SAR Studies of2_Arylthiazolidi ne-4-Carboxylic Acid Amides:A Novel Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer,''Bioorg.Med. Chem. Lett. 15:4010-4013(2005) ;Gududuru 等人，"Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer, " J. Med. Chem. 48:2584-2588 (2005))。這些 2_ 芳基-喔唑 烷-4-羧酰胺是從具有脂質(zhì)鏈的溶血磷脂酸（LPA)結(jié)構(gòu)設(shè)計而來的。該設(shè)計選擇旨在抑 制涉及前列腺癌的增殖和存活的GPCR(鳥嘌呤結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體）信號傳導(dǎo)（Raj等人， ''Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cancer:A Review,，'J. Urol. 167:1458-1463(2002) ;Kue 等人，"Essential Role for G Proteins in Prostate Cancer Cell Growth and Signaling,，'J. Urol. 164:2162-7(2000) ;Guo 等 人，"Expression and Function of Lysophosphatidic Acid LPAlReceptor in Prostate Cancer Cells,''Endocrinology 147:4883-4892(2006) ;Qi 等人，"Lysophosphatidic Acid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC_3Human Prostate Cancer Cells,，，J. Cell. Physiol. 174:261-272(1998))。
[0008] 2-芳基-噻唑烷-4-羧酰胺的最高效力可以0· 7 μ M至I. 0 μ M的平均ICJt抑 制前列腺癌細胞，并且對黑色素瘤細胞的平均IC5tl值為1. 8-2. 6 μ M(Li等人，"Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma,，'Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007))。一種優(yōu)選的化合物即（2RS, 4R)-2-苯基-噻唑 烷-4-羧酸十六酰胺已送至美國國家癌癥研究所60種人腫瘤細胞系抗癌藥物篩選項目 (United States National Cancer Institute 6Ohuman tumor cell line anticancer drug screen,NCI_60)。來自NCI-60測定的結(jié)果顯不，該化合物可以0·124μΜ(白血病， CCRF-CEM)至3. 81 μ M(非小細胞肺癌，NCI-H522)的ICJt抑制全部九種類型的癌細胞的 生長。這些化合物的抗癌活性的進一步改善（就其IC 5tl值而言）會是令人期望的。
[0009] 本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中的這些不足及其它不足。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明的第一方面涉及式（I)的化合物
[0012]
【主權(quán)項】
1. 化合物，其中所述化合物是（2-(1H-吲哚-3-基）咪唑-4-基）（3, 4, 5-三甲氧基苯 基）甲酮。
2. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學可接受的載體。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥選 自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥以及 它們的組合。
4. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物以全身性方式給藥。
5. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物以口服、局部、透皮、腸胃夕卜、皮下、靜脈內(nèi)、 肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)鼻內(nèi)滴注、經(jīng)腔內(nèi)或膀胱內(nèi)滴注、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、病灶內(nèi)、或經(jīng)施加至粘膜的 方式給藥。
6. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物直接向存在癌細胞的部位給藥。
7. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物以約0,01mg/kg體重至約100mg/kg體重的 劑量率給藥。
8. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物定期給藥。
9. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物與其它癌癥治療劑聯(lián)合給藥。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療癌癥的化合物。具體而言，本發(fā)明涉及化合物(2-(1H-吲哚-3-基)咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、包含所述化合物的藥物組合物以及它們的用途，特別是用于治療或預(yù)防癌癥的用途。
【IPC分類】C07D403-04, A61K31-4178, A61P35-02, A61P35-00
【公開號】CN104610230
【申請?zhí)枴緾N201410828197
【發(fā)明人】杜安·D·米勒, 李偉, 王昭, 陸燕, 陳建軍, 詹姆斯·T·道爾頓, 李建民
【申請人】田納西大學研究基金會, 俄亥俄州立大學研究基金會
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2009年6月16日
【公告號】CA2728118A1, CN102137592A, CN102137592B, EP2303021A2, EP2303021A4, US8592465, US20090326020, WO2010074776A2, WO2010074776A3