4-氨基-5-氟-3-鹵代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制備方法
【專利說明】4-氨基-5-氣-3-面代-6-(取代的）n比惦-2-甲酸醒的 制備方法
[0001] 1.要求優(yōu)先權
[0002] 申請要求2012年7月24日提交的、題目為"Process for the Pr巧aration of4 -Amin〇-5-Fluor〇-3-Hal〇-6-(Substi1:uted)Picolinates"的美國臨時申請 61/675, 235 的 優(yōu)先權。將上面提及的申請全文并入本申請作為參考。 2.
技術領域
[0003] 本申請?zhí)峁┑氖?-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的）化巧-2-甲酸醋的制備方 法。更具體地，本申請?zhí)峁┑氖?-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的）化巧-2-甲酸醋的 制備方法，包括將化巧-2-甲醜氯轉化成氣化巧-2-甲醜氣的步驟。 3.
【背景技術】
[0004] 美國專利6,297，197 B1著重描述了一些6-(烷氧基或芳基氧基）-4-氨 基-3-氯-5-氣化巧-2-甲酸醋化合物和它們作為除草劑的用途。美國專利6, 784, 137 B2和7, 314, 849 B2著重描述了一些6-(芳基）-4-氨基-3-氯-5-氣化巧-2-甲酸醋化 合物和它們作為除草劑的用途。美國專利7, 432, 227 B2著重描述了一些6-(烷基）-4-氨 基-3-氯-5-氣化巧-2-甲酸醋化合物和它們作為除草劑的用途。該些專利中的每一篇都 描述了通過用1-(氯甲基）-4-氣-1,4-二氮鐵雙環(huán)化2. 2]辛焼二（四氣測酸醋）氣化 相應的5-未取代的化巧來制備起始物質4-氨基-3-氯-5-氣化巧-2-甲酸醋。有利的是 生產(chǎn)4-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的）化巧-2-甲酸醋而不必依賴于用昂貴的氣化劑 如1-(氯甲基）-4-氣-1，4-二氮鐵雙環(huán)化2. 2]辛焼二（四氣測酸醋）直接氣化化巧環(huán) 的5-位。
[0005] 美國專利申請13/356, 691著重描述了 4-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的） 化巧-2-甲酸醋的制備方法，包括用氣離子源來氣化5-氯-化巧-2-甲酸醋。美國申請 13/356, 686著重描述了 4-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的）化巧-2-甲酸醋的制備方法， 包括用氣離子源來氣化5-氯-化巧-2-甲膳化合物。由于醋官能團相對弱的吸電子能力， 因此美國申請13/356, 691和13/356, 686中披露的氣化方法優(yōu)選的是高反應性氣離子源例 如CsF。當使用反應性較小的氣離子源例如KF時，由于不完全氣化和起始物質和產(chǎn)物在強 迫條件（forcing conditions)下的降解，將氯化巧-2-甲酸醋化合物氣化可得到低至中等 收率的所需產(chǎn)物。有利的是提供改進的且更具成本效益的4-氨基-5-氣-3-團代-6-(取 代的）化巧-2-甲酸醋的制備方法，而無須依賴于昂貴的化學試劑例如CsF。 4.

【發(fā)明內容】

[0006] 本申請?zhí)峁┑氖?-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的）化巧-2-甲酸醋的制備方 法。更具體地，本申請?zhí)峁┑氖?-氨基-5-氣-3-團代-6-(取代的）化巧-2-甲酸醋的 制備方法，包括將氯化巧-2-甲醜氯轉化成氣化巧-2-甲醜氣的步驟。
[0007] 在一個實施方案中，本申請?zhí)峁┑氖荳下物質的制備方法，所述物質為式（I)化 合物
[0008]
【主權項】
1.以下物質的制備方法，所述物質為式（I)化合物
或其鹽、包括水合物的溶劑化物、同位素體或多晶型物，其中： W表示Cl、Br或I ; R表示C1-C4烷基、環(huán)丙基、C 2-C4烯基或苯基，其取代有0-5個獨立選自以下的取代基： 鹵素、C1-C4烷基、C ^C4鹵代烷基、C ^C4烷氧基或C ^C4鹵代烷氧基；和 R1表示C「C12烷基或未取代的或取代的C 7-Cn芳基烷基； 所述方法包括： (a) 用氟離子源氟化式（II)化合物形成式（III)化合物，式（II)化合物為： 其中A6為鹵素或R ;
式（III)化合物為· 其中B6為F或R ; 和將式（III)化合物轉化成式（IV)化合物：
(b) 用鹵素源鹵化式（IV)化合物形成式（V)化合物：
(C)在過渡金屬催化劑存在下使式（VI)化合物與式（VII)化合物偶聯(lián)形成式（VIII) 化合物，式（VI)化合物為： 其中
X為CUr或I ; A2為氫或R S A3為氫或W ; A4為Cl、F、NH 2、NHCOCH3*經(jīng)保護的氨基基團； A5為F或Cl ; 式（VII)化合物為： R-Met (VII) 其中Met為Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基）錫、銅或B (OR2) (0R3)，其中R2和R 3各 自獨立地為氫、C1-C4烷基，或者R2和R 3-起形成亞乙基或亞丙基基團；
式（VIII)化合物為： Ji 其中轉化（c)可在轉化（a)和（b)之前、之間或之后發(fā)生。
2. 權利要求1的方法，其中R表示C ^C4烷基、環(huán)丙基、C 2-C4烯基或苯基，其取代有1-4 個獨立選自以下的取代基：鹵素、C1-C 4烷基、C「C4鹵代烷基、C「C4烷氧基或C「仏鹵代烷氧 基。
3. 權利要求1或2的方法，其中式（III)化合物向式（IV)化合物的轉化包括： 使式（III)化合物與醇R1OH接觸形成式（IX)化合物，
用氨源氨化式（IX)化合物形成式（IV)化合物。
4. 權利要求1或2的方法，其中式（III)化合物向式（IV)化合物的轉化包括： 使式（III)化合物與氨源接觸形成式（X)化合物：
使所述式⑴化合物與酸HX和醇R1OH接觸形成所述式（IV)化合物，其中X為I、Br 或C1。
5. 權利要求1或2的方法，所述方法包括： 轉化（a),其包括： (a_l)用氟離子源氟化式（A)化合物形成式（B)化合物： 式⑷化合物為：
式⑶化合物為：
(a-2)使式（B)化合物與醇R1OH接觸形成式（C)化合物：
(a-3)用氨源氨化式（C)化合物形成式（D)化合物：
(a-4)在適于鹵素交換的條件下使式（D)化合物與碘、溴或氯源接觸，形成式（E)化合 物： 其中X為Cl、Br或I ;
轉化（c),其包括： 在過渡金屬催化劑存在下使式（E)化合物與式（F)化合物偶聯(lián)形成式（G)化合物， 式（F)化合物為： R-Met (F) 其中Met為Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基）錫、銅或B (OR2) (OR3)，其中R2和R 3各 自獨立地為氫、C1-C4烷基，或者R2和R 3-起形成亞乙基或亞丙基基團； 式（G)化合物為：
轉化（b),其包括： 用鹵素源鹵化式（G)化合物形成式（I)化合物。
6.權利要求1或2的方法，所述方法包括： 轉化（a),其包括： (a-Ι)用氟離子源氟化式（A)化合物形成式（B)化合物： 式⑷化合物為：
式⑶化合物為：
(a-2)使式（B)化合物與醇R1OH接觸形成式（C)化合物：
(a-3)用氨源氨化式（C)化合物形成式（D)化合物：
(a-4)在適于鹵素交換的條件下使式（D)化合物與碘、溴或氯源接觸，形成式（E)化合 物：
其中X為Cl，Br或I ; 轉化（b),其包括： 用鹵素源鹵化式（E)化合物形成式（H)化合物： 轉化（C),其包括：
在過渡金屬催化劑存在下使式（H)化合物與式（F)化合物偶聯(lián)形成式（I)化合物， 式（F)化合物為： R-Met (F) 其中Met為Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基）錫、銅或B (OR2) (OR3)，其中R2和R 3各 自獨立地為氫、C1-C4烷基，或者R2和R 3-起形成亞乙基或亞丙基基團。
7.權利要求1或2的方法，所述方法包括： 轉化（c),其包括： 在過渡金屬催化劑存在下使式（J)化合物與式（F)化合物偶聯(lián)形成式（K)化合物： 式（J)化合物為：
式（F)化合物為： R-Met (F) 其中Met為Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基）錫、銅或B (OR2) (OR3)，其中R2和R 3各 自獨立地為氫、C1-C4烷基，或者R2和R 3-起形成亞乙基或亞丙基基團； 式⑷化合物為：
轉化（a),其包括： (a-Ι)在適于形成酰氯的條件下將式（K)化合物轉化成式（L)化合物：
(a-2)用氟離子源氟化式（L)化合物形成式（M)化合物：
(a-3)使式（M)化合物與醇R1OH接觸形成式（N)化合物： F
(a-4)用氨源氨化式（N)化合物形成式（0)化合物： 轉化（b),其包括：
用鹵素源鹵化式（〇)化合物形成式（I)化合物。
8.權利要求1或2的方法，所述方法包括： 轉化（c),其包括： (c-1)在過渡金屬催化劑存在下使式（P)化合物與式（F)化合物偶聯(lián)形成式（Q)化合 物，式⑵化合物為：
式（F)化合物為： R-Met (F) 其中Met為Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基）錫、銅或B (OR2) (0R3)，其中R2和R 3各 自獨立地為氫、C1-C4烷基，或者R2和R 3-起形成亞乙基或亞丙基基團； 式（Q)化合物為：
V Ncy 5 I (c-2)水解式（Q)化合物形成式（K)化合物：
轉化（a),其包括： (a-Ι)在適于形成酰氯的條件下將式（K)化合物轉化成式（L)化合物：
(a_2)用氟離子源氟化式（L)化合物形成式（M)化合物：
(a-3)使式（M)化合物與化合物R1OH接觸形成式（N)化合物：
(a-4)用氨源氨化式（N)化合物形成式（0)化合物：
轉化（b),其包括： 用鹵素源鹵化式（〇)化合物形成式（I)化合物。
9. 權利要求1-8中任一項的方法，進一步包括在轉化（c)之前保護所述吡啶結構的 4-位的冊12取代基；和進一步包括脫保護步驟。
10. 權利要求1-9中任一項的方法，其中R為苯基，其取代有1-4個獨立選自以下的取 代基：鹵素、C1-C 4烷基、C ^C4鹵代烷基、C ^C4烷氧基或C ^C4鹵代烷氧基。
11. 權利要求1-10中任一項的方法，其中式（I)、（IV)、（V)、（VI)或（VIII)的含胺的 化合物是通過以下純化的：a)用酸質子化形成鹽，b)通過結晶、析出或萃取以較高純度分 離出所述鹽，和c)用堿中和所述經(jīng)純化的鹽，形成經(jīng)純化的中性的含胺的產(chǎn)物或中間體。
12. 權利要求1-11中任一項的方法，其中所述氟離子源為金屬氟化物。
13. 權利要求12的方法，其中所述金屬氟化物選自氟化鈉、氟化鉀和氟化銫。
14. 權利要求13的方法，其中所述金屬氟化物為氟化鉀。
15. 權利要求1-14中任一項的方法，其中轉化（a)中的所述氟化步驟是在選自以下的 催化劑的存在下發(fā)生的：冠醚、鹵化鱗、聚醚、膦腈鹽和四-取代的鹵化銨。
16. 權利要求15的方法，其中所述催化劑為冠醚。
17. 權利要求16的方法，其中所述冠醚為18-冠-6。
18. 權利要求1-17中任一項的方法，其中轉化（a)中的氟化步驟是在選自以下的溶劑 的存在下發(fā)生的：烷基腈或烷基砜。
19. 權利要求18的方法，其中所述溶劑為乙腈或環(huán)丁砜。
【專利摘要】本申請?zhí)峁┑氖?-氨基-5-氟-3-鹵代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制備方法，其包括將氯吡啶-2-甲酰氯轉化成氟吡啶-2-甲酰氟的步驟。
【IPC分類】C07D213-803
【公開號】CN104640844
【申請?zhí)枴緾N201380048518
【發(fā)明人】J·M·倫加, Y·程, J·M·穆胡希, D·E·波杜列茲, G·A·羅思, S·P·韋斯特, G·T·惠特克, Y·朱
【申請人】美國陶氏益農公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年7月23日
【公告號】CA2879530A1, EP2877453A1, US8871943, US20140031556, WO2014018502A1