一種新的釓塞酸二鈉中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種亂塞酸二軸中間體化合物（4巧-4-(4-己 氧基予基）-3, 6, 9-二（駿化甲基）-3, 6, 9-二氮雜十一焼二酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 亂塞酸二軸（Gadoxetic acid disodium, Gd-EOB-DTPA)，是德國先靈公司開發(fā)的 新型肝臟特異性MR造影劑，能夠顯著提高T1加權(quán)MR對肝內(nèi)病灶的檢出率，結(jié)合能夠反映 病灶血供特點的強化初期動態(tài)T1加權(quán)MR表現(xiàn)，更能明顯提高對肝內(nèi)病灶的定性診斷準(zhǔn)確 性。2008年7月美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。它是由順磁性亂離子與親脂性的對己氧基予基 二己H胺五己酸配體馨合而成，正常肝細胞選擇性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明顯提高組 織的T1弛豫效率，有助于肝臟病灶的檢出，特別能提高小的肝臟腫瘤的檢出率，從而有 助于肝臟病變的早期診斷和治療。
[0003] (4巧-4- (4-己氧基予基）-3, 6, 9- H (駿化甲基）-3, 6, 9- H氮雜^^一焼二酸(式 I化合物）是亂塞酸二軸的關(guān)鍵中間體。
【主權(quán)項】
1. 在此一種制備釓塞酸二鈉中間體式I化合物的方法，所述方法為： 將式III化合物溶于水中，加入氫氧化鈉，再加入式VI化合物，升溫回流反應(yīng)20-40小 時，降至室溫后用無機酸調(diào)節(jié)pH為2-3,過濾，干燥得到式I化合物。
2. 其反應(yīng)式如下：
其中，X為鹵代物，具體為Cl、Br ; 如權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，式ΠΙ化合物與氫氧化鈉的 質(zhì)量比為1:廣2; 如權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，式ΠΙ化合物與式VI化合 物的摩爾比為1: 6~10 ; 如權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，回流反應(yīng)時間為20-40小 時，優(yōu)選30小時； 如權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，所述的無機酸為硫酸、鹽酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的釓塞酸二鈉中間體(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸（式I化合物）的制備方法，本發(fā)明提供的釓塞酸二鈉中間體式I化合物的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中工藝繁瑣，雜質(zhì)多等不適宜工業(yè)化生產(chǎn)的問題。本發(fā)明的制備方法簡單，反應(yīng)體系溫和，副反應(yīng)少，綠色環(huán)保，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C229-16, C07C227-18
【公開號】CN104672099
【申請?zhí)枴緾N201310607153
【發(fā)明人】宮慶創(chuàng), 李國麗, 翟兆彬, 司志現(xiàn)
【申請人】山東富創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年11月27日