用于產生雌四醇中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟：a)使式(II)化合物與硅烷化試劑或?；瘎┓磻援a生式(III)化合物，其中P1為選自R2-Si-R3R4或R1CO-的保護基，R1為選自C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或C1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；R2、R3和R4各自獨立地為選自C1-6烷基或苯基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或C1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；b)使所述式(III)化合物鹵化或亞磺酰化以產生式(IV)化合物；其中X為鹵素或-O-SO-R5，并且R5為選自C6-10芳基或雜芳基的基團，各基團任選地被獨立地選自氯或C1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；c)使所述式(IV)化合物脫鹵或脫亞磺?；援a生式(V)化合物；以及d)使所述式(V)化合物與還原劑反應以產生式(I)化合物。
【專利說明】用于產生雌四醇中間體的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于合成在合成雌四醇中之關鍵中間體的新方法。
【背景技術】
[0002]雌激素物質一般用于激素替代療法(hormone replacement therapy, HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期間由胎肝(fetal liver)內源性產生的生物源雌激素。近期，發(fā)現(xiàn)雌四醇有效地作為雌激素物質用于HRT。雌四醇的另一些重要應用的領域為:避孕、自身免疫病的治療、乳腺腫瘤和結腸腫瘤的預防和治療、性欲增強、皮膚護理以及傷口愈合。
[0003]雌四醇及其衍生物的合成為本領域已知。Verhaar M.T ;等(W02004 / 041839)描述了從3-A-氧基-雌1，3, 5 (10), 15-四烯-17-酮起始制備雌四醇的方法，其中A為C1-C5烷基或C7-C12芐型基團(benzyl ic group)。在該文獻中，3_A_氧基-雌1，3，5 (10)，15-四烯-17-醇從雌酮經6個步驟制備，其中A為芐基，這些步驟包括通過芐基保護3-0H基團，之后用三溴化吡唳(pyridinium bromide perbromide)將17-酮基轉化成在C16位鹵化的17，17-乙二氧基衍生物。通過使用叔丁醇鉀在二甲亞砜中進行脫鹵化氫。使用對甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中進行17-酮基的脫保護。17-酮基的還原產生了 17-醇衍生物。
[0004]W02004 / 041839中所述方法的缺點之一是用芐基來保護3-0H官能團，所述芐基僅可在雌四醇合成的最后步驟中通過使用Pd / C作為催化劑進行氫化來除去。另外，該催化劑在最終藥物中的水平必須被測定并且必須遵守ICH指南。
[0005]W02004 / 041839中所述合成的另一個缺點是17-酮基官能團的兩步的保護/脫保護，從而以低產率產生15-16雙鍵。
[0006]仍需要改進3-經保護-氧基`-雌-1，3，5 (10)，15-四烯_17_醇的合成。因此，本發(fā)明的目的是提供制備3-經保護-氧基-雌-1，3，5 (10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了現(xiàn)有技術中的至少一個所述缺點。

【發(fā)明內容】

[0007]目前本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)，可通過使用所附權利要求中限定的方法來達到該目的。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了制備式(I)化合物(3-P1-氧基-雌_1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法:
[0009]
【權利要求】
1.制備式(I)化合物的方法
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(b)為亞磺酰化，并且所述亞磺酰化通過使所述式(III)化合物與堿和與亞磺?；噭┓磻獊磉M行。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中步驟(b)為亞磺?；?，并且所述亞磺?；噭?-吡啶亞磺酸甲酯、苯亞磺酸甲酯、4-甲基-苯亞磺酸甲酯和4-氯-苯亞磺酸甲酯。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其中用于所述亞磺?；襟E的所述堿選自包含以下的組:氫化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉及其混合物。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中步驟(b)為鹵化，并且所述鹵化通過使所述式(III)化合物與鹵化試劑反應來進行。
6.根據(jù)權利要求1或5所述的方法，其中步驟(b)為溴化，并且溴化試劑選自包含以下的組:溴化銅(II)、溴和三溴化吡啶。
7.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述脫亞磺?；襟E在加熱下進行，在該步驟中任選地存在硫酸銅。
8.根據(jù)權利要求1、5至6中任一項所述的方法，其中所述脫鹵步驟在堿的存在下進行。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中`所述堿選自包含以下的組:咪唑、三甲基吡唆、2，6-二甲基吡啶、三乙胺或I，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一 -7-烯。
10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的方法，其中使用選自金屬氫化物化合物的還原劑進行步驟(C)。
11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的方法，其中使用選自包含以下的組的還原劑進行步驟(c) =NaBH4 / CeCl3、LiAlH4、NaBH4、NaBH (OAc)3 和 ZnBH4。
12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述硅烷化試劑選自包含以下的組:(^_6烷基氯化硅、三氟甲磺酸(V6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C^6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸Cu烷基苯基硅酯，各基團任選地被獨立地選自氟或Cy烷基的一個或更多個取代基所取代。
13.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述酰化劑選自包含以下的組:C1-S燒酸C2_6烯基酷、C3_6環(huán)燒酸C2_6烯基酷、酸氣和酸野。
14.制備雌四醇的方法，所述方法包括通過根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的方法制備式(I)化合物，再使式(I)化合物反應以產生雌四醇。
15.通過權利要求14所述的方法直接獲得的雌四醇，其用于選自以下的方法:激素替代療法的方法、治療陰道干燥的方法、避孕的方法、增強性欲的方法、處理皮膚的方法、促進傷口愈合的方法以及治療或預防選自自身免疫病、乳腺腫瘤和結直腸腫瘤之疾病的方法。
【文檔編號】C07J75/00GK103619867SQ201280026131
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月1日 優(yōu)先權日:2011年6月1日
【發(fā)明者】讓-克洛德·帕斯卡爾 申請人:埃斯特拉公司