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      一種合成順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法

      文檔序號:8391526閱讀:676來源:國知局
      一種合成順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域,具體地涉及一種合成順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲 基-哌啶的方法,特別是采用1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化鹽作為中間體合成 順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法,同時(shí)還涉及新化合物1-芐基-3-甲氨 基_4_甲基-P比啶漠化鹽。 技術(shù)背景
      [0002] 順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶是一種重要的醫(yī)藥化工原料,它是上市 藥托法替尼的重要中間體(參見CN1729192A)。所述化合物的具體結(jié)構(gòu)如下:
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 一種合成順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法,其特征在于,所述反應(yīng)式 如下:
      具體步驟如下: 步驟一、以氨基吡啶10為原料,在叔丁醇鉀的作用下與碳酸二甲酯在非質(zhì)子溶劑中反 應(yīng)生成化合物14 ;其中氨基吡啶10與叔丁醇鉀的摩爾比為1 :1~3 ;氨基吡啶10與碳酸 二甲酯的摩爾比為1:1~2 ;溶劑用量為氨基吡啶10的5~20倍重量;反應(yīng)溫度為0°C~ 300C; 步驟二、化合物14在非質(zhì)子溶劑中用氫化鋁鋰還原生成化合物15 ;其中化合物14與 氫化鋁鋰的摩爾比為1:2~4 ;溶劑用量為化合物14的5~15倍重量;反應(yīng)溫度為10°C~ 700C; 步驟三、化合物15在非質(zhì)子溶劑中與溴化芐反應(yīng)生成1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-吡 啶溴化鹽16 ;其中化合物15與溴化芐的摩爾比為1:1~3 ;溶劑用量為化合物15的5~ 15倍重量; 步驟四、將1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化鹽16在醇類溶劑中用硼氫化鈉還 原后與鹽酸乙醇溶液成鹽生產(chǎn)最終產(chǎn)物6 ;其中化合物16與硼氫化鈉的摩爾比為1:2~4 ; 溶劑用量為化合物16的5~15倍重量;反應(yīng)溫度為30°C~78°C;成鹽用的鹽酸乙醇溶液 的濃度為4~8M;溶液用量為化合物16的1~4倍重量。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟一中,氨基吡啶10與叔丁醇鉀的摩 爾比為1 :2 ;氨基吡啶10與碳酸二甲酯的摩爾比為1:1. 5 ;溶劑用量為氨基吡啶10的8-14 倍重量;反應(yīng)溫度為l〇_25°C。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟二中,化合物14與氫化鋁鋰的摩爾 比為1:3,溶劑用量為化合物14的10-12倍重量;反應(yīng)溫度為20-55°C。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟三中,化合物15與溴化芐的摩爾比 為1:2 ;溶劑用量為化合物15的8-12倍重量。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟四中,化合物16與硼氫化鈉的摩爾 比為1:3 ;溶劑用量為化合物16的8-12倍重量;反應(yīng)溫度為45-60°C。
      6. -種如下所式的新化合物:
      【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法,特別是采用1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化鹽作為中間體合成順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法,同時(shí)還涉及新化合物1-芐基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化鹽。該反應(yīng)的順反選擇性為28:1,經(jīng)成鹽酸鹽后分離使反式異構(gòu)體雜質(zhì)含量小于1%。該方法以帶甲氨基的吡啶鹽直接一步還原,避免了目前通常采用的先還原吡啶環(huán)制備成哌啶酮中間體再和甲胺還原胺化來引入氨基的方式,從而減少了合成步驟,提高了合成效率。
      【IPC分類】C07D211-56, C07D213-74
      【公開號】CN104710346
      【申請?zhí)枴緾N201510083933
      【發(fā)明人】費(fèi)仲波, 郭超
      【申請人】江蘇蘇利精細(xì)化工股份有限公司
      【公開日】2015年6月17日
      【申請日】2015年2月15日
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