一種兩親嵌段聚合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種具有兩親性能的嵌段聚合物，還設(shè)及上述兩親嵌段聚合物的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 兩親嵌段聚合物由親水鏈段和憎水鏈段組成，由其形成的載藥膠束具有"核-殼" 結(jié)構(gòu)。其中，膠束的憎水性核能夠有效包裹憎水性藥物，親水性殼使膠束溶于水，從而使膠 束獲得增溶憎水性藥物的效果。采用兩親嵌段聚合物膠束作為給藥載體在增溶藥物的同 時(shí)，還具有延長(zhǎng)藥物半衰期、控制載藥膠束的粒徑、增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的祀向性的優(yōu)勢(shì)，其已 逐漸成為憎水性抗腫瘤給藥體系最具應(yīng)用前景的方法之一。
[0003] 兩親嵌段聚合物載藥膠束通常采用兩親嵌段聚合物和藥物在選擇性溶液中的誘 導(dǎo)自組裝方法制備，尤其W有機(jī)溶劑揮發(fā)法最為常見(jiàn)。該種方法是將兩親嵌段聚合物和藥 物置于水為連續(xù)相、有機(jī)溶劑為分散相的體系中，通過(guò)揮發(fā)出有機(jī)溶劑，從而獲得穩(wěn)定的膠 束。但一方面，該方法無(wú)法完全除去膠束中的有機(jī)溶劑，該可能使制得的載藥膠束在臨床使 用中產(chǎn)生額外的副作用；另一方面，該方法在制備過(guò)程中將產(chǎn)生揮發(fā)性有機(jī)物污染。為了克 服該一缺點(diǎn)，專利200810235050. 2提出了一種采用水-超臨界二氧化碳體系誘導(dǎo)法制備兩 親嵌段聚合物載藥膠束的方法，但由于現(xiàn)有的兩親嵌段聚合物（一端親水、一端憎水）的憎 水鏈段難溶于超臨界二氧化碳，因此，現(xiàn)有的兩親嵌段聚合物采用水-超臨界二氧化碳誘 導(dǎo)法較難獲得形貌完整、載藥量高、藥物包封率好的載藥膠束，因此一種同時(shí)具有親水端和 親超臨界二氧化碳端的兩親嵌段聚合物的開發(fā)很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明目的；本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種同時(shí)具有親水端和親超臨界二 氧化碳端的兩親嵌段聚合物，該聚合物利用水-超臨界二氧化碳體系誘導(dǎo)制備的載藥膠束 具有無(wú)有機(jī)溶劑殘留、形貌完整、載藥量高、藥物包封率好的特點(diǎn)。
[0005] 本發(fā)明還要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供上述兩親嵌段聚合物的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] ；為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：
[0007] -種兩親嵌段聚合物，由親水的a -甲基不飽和締鍵類單體聚合鏈段和親超臨 界二氧化碳的醋酸己締醋單體聚合鏈段共聚而成，得到數(shù)均分子量為3000-50000的兩親 嵌段聚合物，所述a -甲基不飽和締鍵類單體聚合鏈段重量占所述兩親嵌段聚合物重量的 20-80%，其中，所述a-甲基不飽和締鍵類單體為甲基丙締酸甲醋單體、甲基丙締酸己醋 單體、甲基丙締酸正丙醋單體、甲基丙締酸異丙醋單體、甲基丙締酸正了醋單體、甲基丙締 酸異了醋單體、甲基丙締酸叔了醋單體、甲基丙締酸縮水甘油醋單體、甲基丙締酸哲己醋單 體或聚己二醇二甲基丙締酸醋中的任意一種。
[0008] 其中，所述a -甲基不飽和締鍵類單體的結(jié)構(gòu)通式如式（I)所示：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種兩親嵌段聚合物，其特征在于：由親水的a -甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段 和親超臨界二氧化碳的醋酸乙烯酯單體聚合鏈段共聚而成，得到數(shù)均分子量為3000-50000 的兩親嵌段聚合物，所述a-甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段重量占所述兩親嵌段聚合物 重量的20-80%，其中，所述a -甲基不飽和烯鍵類單體為甲基丙烯酸甲酯單體、甲基丙烯 酸乙酯單體、甲基丙烯酸正丙酯單體、甲基丙烯酸異丙酯單體、甲基丙烯酸正丁酯單體、甲 基丙烯酸異丁酯單體、甲基丙烯酸叔丁酯單體、甲基丙烯酸縮水甘油酯單體、甲基丙烯酸羥 乙酯單體或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親嵌段聚合物，其特征在于：所述a -甲基不飽和烯鍵類 單體的結(jié)構(gòu)通式如式（I)所示
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親嵌段聚合物，其特征在于：所述聚乙二醇二甲基丙烯酸 酯分子式為（C4H5O). (C2H4O)n. (C4H5O2),其中，η 為 3-30。
4. 權(quán)利要求1所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： 步驟1，醋酸乙烯酯單體聚合鏈段的制備： 在有機(jī)溶劑中依次加入所需量的醋酸乙烯酯單體、鏈轉(zhuǎn)移催化劑和自由基引發(fā)劑，在 40-100°C下攪拌2-12小時(shí)，反應(yīng)后得到末端帶雙鍵的醋酸乙烯酯聚合鏈段； 步驟2,兩親嵌段聚合物的制備： 往步驟1含有醋酸乙烯酯聚合鏈段的有機(jī)溶劑中依次加入所需量的a-甲基不飽和烯 鍵類單體和自由基引發(fā)劑，在60-120°C下攪拌2-24小時(shí)，反應(yīng)后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑， 得到兩親嵌段聚合物粗產(chǎn)品，將兩親嵌段聚合物粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，再用截留分子量 為1000的透析袋進(jìn)行透析操作，最后蒸去二氯甲烷，即得到目標(biāo)聚合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述有機(jī) 溶劑為醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶劑或它們按任意比例的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述鏈轉(zhuǎn) 移催化劑為雙硫酯類化合物，加入量為所加反應(yīng)物總重量的〇. 005-1%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟1和步驟2中， 所述自由基引發(fā)劑為偶氮類引發(fā)劑或過(guò)氧化物引發(fā)劑；其中，步驟1中所述自由基引發(fā)劑 的加入量為所加反應(yīng)物總重量的〇. 005-0. 5%，步驟2中所述自由基引發(fā)劑的加入量為所 加反應(yīng)物總重量的0. 005-0. 5%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：所述醋酸乙烯酯單 體與所述a -甲基不飽和烯鍵類單體的加入質(zhì)量比為0. 25-4:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種兩親嵌段聚合物，由親水的а-甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段和親超臨界二氧化碳的醋酸乙烯酯單體聚合鏈段共聚而成，得到數(shù)均分子量為3000-50000的兩親嵌段聚合物，所述а-甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段重量占所述兩親嵌段聚合物重量的20-80％，其中，所述а-甲基不飽和烯鍵類單體為甲基丙烯酸甲酯單體、甲基丙烯酸乙酯單體、甲基丙烯酸正丙酯單體、甲基丙烯酸異丙酯單體、甲基丙烯酸正丁酯單體、甲基丙烯酸異丁酯單體、甲基丙烯酸叔丁酯單體、甲基丙烯酸縮水甘油酯單體、甲基丙烯酸羥乙酯單體或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一種。本發(fā)明還公開了上述兩親嵌段聚合物的制備方法。
【IPC分類】A61K47-32, A61K9-107, A61K47-34, C08F293-00
【公開號(hào)】CN104725582
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510121569
【發(fā)明人】焦真, 樊文景, 王梓屹, 王秀東
【申請(qǐng)人】東南大學(xué)
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年3月19日