一種利奈唑胺關(guān)鍵中間體的合成制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種利奈唑胺關(guān)鍵中間體的合成制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奈唑胺（Linezolid)，化學(xué)名為⑶-N-[[3_[3-氟-4-(4_嗎啉基）苯 基]-2-氧-5-噁挫基]甲基]-乙酰胺，由美國Pharmacia&Upjohn公司研發(fā)的噁挫燒酮類 抗菌藥物，2000年4月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市。利奈唑胺為新型的抗菌藥物，不僅化學(xué)結(jié)構(gòu) 與其他抗菌藥物不同，作用機(jī)制也具有新特點(diǎn)。利奈唑胺主要與細(xì)菌50s亞基上核糖體RNA 的23s位點(diǎn)結(jié)合，阻止形成70s始動復(fù)合物，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抑菌作用，而 以往的抗菌藥物均未將此階段作為抑制細(xì)菌蛋白合成的靶位。由于利奈唑胺具有獨(dú)特的作 用位點(diǎn)和方式，不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥性，體外也不易誘導(dǎo)產(chǎn) 生耐藥性，使其對金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥肺炎鏈球菌等有強(qiáng)大的抗 菌活性。利奈唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I所示的合成利奈挫胺的關(guān)鍵中間體的合成制備方法，其特征在于合成制備 方法如下： 步驟1;式II所示的鄰二醇化合物，經(jīng)氧化斷鍵得到式III所示的醒化合物； 步驟2 ;式HI所示的醒化合物，在還原胺化條件下與N&反應(yīng)，得到式I所示的合成利 奈挫胺的關(guān)鍵中間體； W上所述的式I、式II和式III所示的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I所示的合成利奈挫胺的關(guān)鍵中間體的合成制備方 法，其特征在于步驟1的方法如下： 在有機(jī)溶劑中，加入一定量的式II所示的化合物，攬拌溶解，反應(yīng)液冷卻到溫度A后， 緩慢加入一定量的高艦酸鹽，再滴加一定量的飽和碳酸氨鋼溶液，加畢，反應(yīng)液升溫至室 溫，劇烈攬拌反應(yīng)一定時間，加入干燥劑，攬拌15分鐘后過濾，濾液在減壓下蒸除溶劑，殘 留物再用二氯甲燒完全溶解，洗漆，干燥，過濾后蒸除溶劑，即得到式III所示的醒化合物； 其中所述的有機(jī)溶劑可選擇甲醇、己醇、四氨快喃中的一種或多種混合溶劑； 其中所述的溫度A的范圍為-5~10°C; 其中所述的高艦酸鹽可選擇高艦酸鋼或高艦酸鐘； 其中所述的反應(yīng)時間的范圍為2~4小時； 其中所述的式II所示的鄰二醇化合物與高艦酸鹽的投料摩爾比為1 ;1. 2~1. 8 ; 其中所述的有機(jī)溶劑與式II所示的鄰二醇化合物的投料比為5~15ml/g; 其中所述的有機(jī)溶劑與飽和碳酸氨鋼水溶液的投料體積比為1 ;〇. 3~0. 6。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I所示的合成利奈挫胺的關(guān)鍵中間體的合成制備方 法，其特征在于步驟2的方法如下： 將步驟1中所得的式III所示的醒化合物用一定量的有機(jī)溶劑溶解，室溫下加入一定 量的25~28 %濃度的氨水溶液，攬拌半小時后，控制在溫度B條件下，緩慢加入一定量的還 原劑，加入完畢后，緩慢升溫到室溫，繼續(xù)反應(yīng)一定時間后，過濾，減壓蒸除溶劑，再用二氯 甲燒溶解，洗漆，干燥，過濾后減壓蒸除二氯甲燒，即得式I所示的合成利奈挫胺的關(guān)鍵中 間體； 其中所述的有機(jī)溶劑可選擇甲醇、己醇、四氨快喃、1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種混合 溶劑； 其中所述的還原劑可選擇棚氨化鋼、棚氨化鐘、=己酷氧基棚氨化鋼中的一種； 其中所述的溫度B的范圍為-5~10°C; 其中所述的有機(jī)溶劑與式III所示的醒化合物的投料比為5~15ml/g; 其中所述的有機(jī)溶劑與25~28%濃度的氨水溶液的體積比為1 ;0. 2~0. 3 ; 其中所述的式III所示的醒化合物與棚氨化鋼或棚氨化鐘的投料摩爾比為1 ;0. 5~ 1. 2 ; 其中所述的式III所示的醒化合物與=己酷氧基棚氨化鋼的投料摩爾比為1 ;2. 5~ 4. 5 ; 其中所述的反應(yīng)時間的范圍為2~6小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I所示的合成利奈唑胺的關(guān)鍵中間體的合成制備方法。該制備方法以式II所示的鄰二醇化合物為起始原料，經(jīng)氧化斷裂得到式III所示的醛化合物，再經(jīng)過還原胺化，得到式I所示的合成利奈唑胺的關(guān)鍵中間體。該制備方法具有反應(yīng)條件溫和、工藝操作安全且簡便，工藝的穩(wěn)定性和可控性高、原子利用率高、對環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D263-20
【公開號】CN104788395
【申請?zhí)枴緾N201510203454
【發(fā)明人】陳再新, 張明光, 夏正君, 郝金星, 高長軍, 王彬, 王璠
【申請人】常州亞邦制藥有限公司, 常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月25日