本發(fā)明涉及一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-氨基-α-羥基丁酸的合成方法。

背景技術(shù)：

甲氧卡那霉素藥物作為一種蛋白質(zhì)生物合成抑制劑，通過與30S核糖體結(jié)合從而致使mRNA密碼誤讀。若細(xì)菌中產(chǎn)生一種破壞卡那霉素的酶，則可變?yōu)榭剐灾??？敲顾乜剐缘馁|(zhì)粒經(jīng)常被作為選擇基因或標(biāo)記基因用于分子克隆中?？诜糜谥委熋舾芯碌哪c道感染及用作腸道手術(shù)前準(zhǔn)備，并有減少腸道細(xì)菌產(chǎn)生氨的作用，對(duì)肝硬化消化道出血病人的肝昏迷有一定防止作用。肌注用于敏感菌所致的系統(tǒng)感染，如肺炎、敗血癥、尿路感染等。肌注后本品迅速被吸收，局部沖洗或局部應(yīng)用后亦有一定量的藥物可從身體表面吸收。主要分布于細(xì)胞外液，正常嬰兒腦脊液中濃度可達(dá)同時(shí)期血藥濃度的10～20％，當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，可達(dá)同期血藥濃度的50％。5～15％的藥量經(jīng)過重新分布到各種組織，可在腎臟皮質(zhì)細(xì)胞中積蓄，穿過胎盤。滑膜液為血藥濃度的50％以上，支氣管分泌物、膽汁及房水中濃度低。胸水內(nèi)藥物積聚慢，但可逐漸達(dá)到與血藥濃度相近。分布容積為0.26L/kg。肌內(nèi)注射后血藥濃度于1～2小時(shí)達(dá)峰值，膽汁中濃度在肌注后約6小時(shí)達(dá)峰值。腎小球?yàn)V過作用將藥物代謝掉，硫酸卡那霉素是一種氨基糖苷類抗生素。本品對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌屬、普羅菲登菌屬、耶爾森菌屬等均有良好抗菌作用；流感嗜血桿菌、布魯菌屬、腦膜炎奈瑟菌、等對(duì)本品也大多敏感。卡那霉素對(duì)葡萄球菌屬(甲氧西林敏感株)和結(jié)核分枝桿菌亦有一定作用，對(duì)銅綠假單胞菌無效。其他革蘭陽性細(xì)菌如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬和厭氧菌等對(duì)本品多數(shù)耐藥。近年來耐藥菌株顯著增多，由于某些細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶，使之失去抗菌活性?？敲顾嘏c鏈霉素、新霉素有完全交叉耐藥，與其他氨基糖苷類可有部分交叉耐藥。肌內(nèi)注射本品后迅速吸收，于1～2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。一次肌內(nèi)注射0.5g后平均血藥峰濃度(Cmax)為20mg/L。血消除半衰期(T1/2a)為2～4小時(shí)，血清蛋白結(jié)合率低。腎功能減退者T1/2a可顯著延長(zhǎng)。卡那霉素在體內(nèi)可分布到各種組織，在腎臟皮質(zhì)細(xì)胞中積蓄，胸水、腹水中濃度較高，可穿過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。膽汁與糞便中的濃度則較低。本品很少進(jìn)入腦脊液中。本品在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過后由尿排出，給藥后24小時(shí)內(nèi)尿中排出80％～90％。血液透析和腹膜透析可清除相當(dāng)藥量。γ-氨基-α-羥基丁酸作為甲氧卡那霉素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-氨基-α-羥基丁酸的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應(yīng)容器中加入硝酸鈉溶液21L,亞硫酸氫鉀溶液1.6mol,控制攪拌速度130—170rpm,降低溶液溫度至3--5℃，加入氯化亞銅9.6mol,分批次加入α-羥基戊酰胺酸(2)12.6mol,鄰甲基苯胺(3)7.5—7.9mol,反應(yīng)3—5h,然后升溫至60--65℃，繼續(xù)反應(yīng)5—6h,降低溶液溫度至10--15℃，加入草酸溶液調(diào)節(jié)pH為2—3，降低溶液溫度至5--8℃，析出晶體，過濾，乙腈洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體γ-氨基-α-羥基丁酸(1)；其中，步驟(i)所述的硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45—50％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-氨基-α-羥基丁酸的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％硝酸鈉溶液21L,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸氫鉀溶液1.6mol,控制攪拌速度130rpm,降低溶液溫度至3℃，加入氯化亞銅9.6mol,分批次加入α-羥基戊酰胺酸(2)12.6mol,鄰甲基苯胺(3)7.5mol,反應(yīng)3h,然后升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)5h,降低溶液溫度至10℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％草酸溶液調(diào)節(jié)pH為2，降低溶液溫度至5℃，析出晶體，過濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％乙酸乙酯洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體γ-氨基-α-羥基丁酸1004.60g,收率67％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為22％硝酸鈉溶液21L,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33％亞硫酸氫鉀溶液1.6mol,控制攪拌速度150rpm,降低溶液溫度至4℃，加入氯化亞銅9.6mol,分批次加入α-羥基戊酰胺酸(2)12.6mol,鄰甲基苯胺(3)7.8mol,反應(yīng)4h,然后升溫至62℃，繼續(xù)反應(yīng)5h,降低溶液溫度至12℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47％草酸溶液調(diào)節(jié)pH為2，降低溶液溫度至7℃，析出晶體，過濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體γ-氨基-α-羥基丁酸1079.57g,收率72％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％硝酸鈉溶液21L,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鉀溶液1.6mol,控制攪拌速度170rpm,降低溶液溫度至5℃，加入氯化亞銅9.6mol,分批次加入α-羥基戊酰胺酸(2)12.6mol,鄰甲基苯胺(3)7.9mol,反應(yīng)5h,然后升溫至65℃，繼續(xù)反應(yīng)6h,降低溶液溫度至15℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％草酸溶液調(diào)節(jié)pH為3，降低溶液溫度至8℃，析出晶體，過濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙酸乙酯洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體γ-氨基-α-羥基丁酸1169.53g,收率78％。