一種合成2-氟代苯酚化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成2-氟代苯酚化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在芳烴化合物中引入氟原子可以顯著增加化合物的穩(wěn)定性，同時(shí)也改善其脂溶性 和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞，使生理作用發(fā)生變化，所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥 在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥、農(nóng)藥品種 中所占比例越來(lái)越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟涂料等分別 成為各自精細(xì)化工領(lǐng)域的高附加值、有發(fā)展前景的品種。正是由于碳氟鍵的特殊性，有機(jī)分 子特別是芳烴中引入氟原子顯得尤為重要卻也挑戰(zhàn)重重。
[0003] 利用芳基碳?xì)滏I的直接活化實(shí)現(xiàn)氟化反應(yīng)是最近幾年來(lái)碳氟鍵構(gòu)建研宄領(lǐng)域的 一個(gè)熱點(diǎn)，由于其避免了預(yù)官能化的芳基衍生物的使用而具備原子經(jīng)濟(jì)性高、底物范圍廣 等優(yōu)點(diǎn)。盡管目前已經(jīng)有相關(guān)研宄相繼報(bào)道，其中包括利用含氮雜環(huán)、酰胺、羰基肟醚等作 為導(dǎo)向基團(tuán)控制的鄰位選擇性碳?xì)滏I氟化體系，但可用的底物仍然局限在含氮雜環(huán)、苯甲 酸、芐胺以及芳基羰基化合物。
[0004] 苯酚化合物以及衍生物作為一類重要的基礎(chǔ)原料，在各類有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)中有著廣 泛的應(yīng)用，如Ullman反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)等。而其中2-氟代苯酷化合物更是一類重要的有 機(jī)含氟中間體，其在藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及材料化學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。因此，對(duì)苯酚 化合物的定向選擇性氟化是構(gòu)建含氟砌塊的重要手段。盡管如此，目前對(duì)于苯酚化合物的 碳?xì)滏I氟化反應(yīng)尚未報(bào)道。
[0005] 在此背景下，本發(fā)明提供了一種新型的選擇性氟化體系，其對(duì)于苯酚化合物具有 較好的普適性，同時(shí)反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，具有良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種合成2-氟代苯酚化合物的新方法。在鈀催化劑的催化下，在氟 化試劑和添加劑存在的條件下實(shí)現(xiàn)苯酚化合物鄰位高選擇性的芳基碳?xì)滏I直接氟化，從而 合成得到2-氟代苯酚化合物。
[0007] 具體的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0008] -種合成式IV所示的2-氟代苯酚化合物的方法，所述方法為：式I所示苯酚化合 物經(jīng)過(guò)烏爾曼反應(yīng)（Ullman反應(yīng)）制得式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物，式II所示2-吡 啶氧基芳烴化合物與鈀催化劑、氟化試劑、有機(jī)溶劑混合，在30~160°C溫度下密閉攪拌進(jìn) 行氟化反應(yīng)，制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在堿的作用下反應(yīng)制得式IV 所示的2-氟代苯酚化合物；
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成式IV所示的2-氟代苯酚化合物的方法，所述方法為：式I所示苯酚化合 物經(jīng)過(guò)烏爾曼反應(yīng)制得式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物，式II所示2-吡啶氧基芳烴化 合物與鈀催化劑、氟化試劑、有機(jī)溶劑混合，在30~160°C溫度下密閉攪拌進(jìn)行氟化反應(yīng)， 制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在堿的作用下反應(yīng)制得式IV所示的2-氟 代苯酚化合物；
式1~式1￥中，1^、1?2、1?3、1?4各自獨(dú)立為氫、(：1~06的直鏈或支鏈脂肪烷基、03~〇6 的環(huán)烷基、C1~C6的烷氧基、芐基、芐氧基、C2~C6的烷氧羰基、C2~C6的酰基、硝基、氰 基、三氟甲基、鹵素或C6~C10的芳香基；或R1、!?2連接成苯環(huán)，與原苯環(huán)共同形成萘基；或 R2、R3與C3~C7的碳鏈連接成環(huán)，形成芳香環(huán)烷基，與原苯環(huán)共同形成苯并芳香環(huán)烷基結(jié) 構(gòu)；或R2、R3與C2~C7的碳鏈和N原子連接成環(huán)，形成芳香雜環(huán)，與原苯環(huán)共同形成苯并 芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)； 所述鹵素為F、Cl、Br或I。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述R1、R2、R3、R4、各自獨(dú)立為氫、甲基、正丁 基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、硝基、甲氧羰基、乙?；⑶杌蛉谆?；或R2、R3連 接成吡啶環(huán)，與原苯環(huán)共同形成喹啉基。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟： (1) 式I所示苯酚化合物與2-溴吡啶、碘化亞銅、磷酸三鉀、吡啶-2-甲酸加入二甲 基亞砜溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80~90°C進(jìn)行烏爾曼反應(yīng)，跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全， 所得反應(yīng)液a后處理制得式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物；所述2-溴吡啶與式I所示 苯酚化合物、碘化亞銅、磷酸三鉀、吡啶-2-甲酸的物質(zhì)的量之比為1:1.0~5. 0:0. 01~ 0? 5:1. 0 ~5. 0:0? 01 ~1. 0 ; (2) 式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物與鈀催化劑、氟化試劑、有機(jī)溶劑加入密閉反應(yīng) 容器，在30~160°C溫度下攪拌進(jìn)行氟化反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液b后 處理制得式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物、鈀催化劑、氟化試 劑的物質(zhì)的量之比為1 :〇. 01~〇. 20:1. 0~4. 0 ; 所述鈀催化劑為醋酸鈀、二氯化鈀、三氟乙酸鈀、硝酸鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀、雙 (二亞芐基丙酮）鈀、四（三苯基膦）鈀或二（三苯基膦）二氯化鈀； 所述氟化試劑為N-氟代雙苯磺酰胺或Selectfluor氟化試劑； (3) 式III所示的化合物用甲苯溶解后，加入三氟甲磺酸甲酯，在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下加 熱至100~110°C攪拌反應(yīng)2~3小時(shí)，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入 乙醇鈉溶液，所述乙醇鈉溶液由金屬鈉加入無(wú)水乙醇中配制得到，加熱回流攪拌反應(yīng)1~2 小時(shí)，所得反應(yīng)液c后處理制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物； 所述式III所示的化合物、三氟甲磺酸甲酯、金屬鈉的物質(zhì)的量之比為1 :1.〇~ 4. 0:20 ~50。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，所述鈀催化劑為醋酸鈀或雙 (二亞芐基丙酮）鈀。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，氟化試劑為N-氟代雙苯磺 酰胺。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)按以下方法操作：式II所示 2-吡啶氧基芳烴化合物與鈀催化劑、氟化試劑、添加劑、有機(jī)溶劑加入密閉反應(yīng)容器，在 30~160°C溫度下攪拌進(jìn)行氟化反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液b后處理制得 式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物、鈀催化劑、氟化試劑的物質(zhì) 的量之比為1 :〇. 01~0. 20:1. 0~4. 0 ;所述式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物、添加劑的 物質(zhì)的量之比為1:0. 01~3。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，反應(yīng)溫度為80~120°C。
8. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，所述有機(jī)溶劑為硝基甲烷、 1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一種或兩種以上的混合。
9. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（3)中，所述乙醇鈉溶液中，鈉離子 的摩爾濃度為1~3mmol/mL。
10. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于方法按以下步驟進(jìn)行： (1) 式I所示苯酚化合物與2-溴吡啶、碘化亞銅、磷酸三鉀、吡啶-2-甲酸加入二甲基 亞砜溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80~90°C進(jìn)行烏爾曼反應(yīng)，跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，所得 反應(yīng)液a中加入乙酸乙酯稀釋、水洗、萃取，取有機(jī)相干燥后減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng) 柱層析分離，以體積比10 :1的石油醚、乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗 脫液，洗脫液蒸除溶劑制得式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物；所述2-溴吡啶與式I所示 苯酚化合物、碘化亞銅、磷酸三鉀、吡啶-2-甲酸的物質(zhì)的量之比為1 :1. 0~1. 5 :0. 05~ 0? 1 :2. 0 ~3. 0 :0? 01 ~0? 1 ; (2) 式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物與雙（二亞芐基丙酮）鈀、N-氟代雙苯磺酰胺、 乙酸乙酯加入密閉反應(yīng)容器，在80~120°C溫度下攪拌進(jìn)行氟化反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng) 完全，所得反應(yīng)液b加入乙酸乙酯稀釋后過(guò)濾、濾液減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析分 離，以體積比20 :1的石油醚和乙酸乙酯的混合液為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫 液蒸除溶劑制得式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物、雙（二亞芐 基丙酮）鈀、N-氟代雙苯磺酰胺的物質(zhì)的量之比為1 :0. 05~0. 15:1. 0~3. 0 ; (3) 式III所示的化合物用甲苯溶解后，加入三氟甲磺酸甲酯，在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下加 熱至100~110°C攪拌反應(yīng)2~3小時(shí)，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入 乙醇鈉溶液，所述乙醇鈉溶液由金屬鈉加入無(wú)水乙醇中新鮮配制得到，加熱回流攪拌反應(yīng) 1~2小時(shí)，所得反應(yīng)液c減壓蒸餾除去溶劑，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相干燥后 減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析分離，以體積比20 :1的石油醚和乙酸乙酯的混合液為 洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物； 所述式III所示的化合物、三氟甲磺酸甲酯、金屬鈉的物質(zhì)的量之比為1 :1.〇~ 2. 0:20 ~30。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成式IV所示的2-氟代苯酚化合物的方法：式I所示苯酚化合物經(jīng)過(guò)烏爾曼反應(yīng)制得式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物，式II所示2-吡啶氧基芳烴化合物與鈀催化劑、氟化試劑、添加劑、有機(jī)溶劑混合，在30～160℃溫度下攪拌進(jìn)行氟化反應(yīng)，制得式III所示的鄰位氟化的2-吡啶氧基芳烴化合物，式III所示的鄰位氟化的2-吡啶氧基芳烴化合物通過(guò)堿的作用制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物。本發(fā)明方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、底物適應(yīng)性好、氟化選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07C37-055, C07B41-02, C07D215-20, C07C39-27, C07C49-825, C07C39-367, C07C39-28, C07C43-23, C07C201-12, C07C45-64, C07C41-26, C07C205-26
【公開號(hào)】CN104844399
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510121917
【發(fā)明人】婁紹杰, 許丹倩, 徐振元
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月19日