一種泰拉菌素的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸用原料藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及泰拉菌素的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泰拉菌素，英文名Tulathromycin，又名泰拉霉素，土拉菌素，拖拉菌素。分子式為C41H79N3O12，分子量為806.23，CAS號:280755_12_6。動物專用的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，泰拉菌素在2002年7月被EMEA認(rèn)可，2005年7月美國FDA批準(zhǔn)通過了輝瑞公司的產(chǎn)品瑞可新(10%泰拉菌素注射液)。主要用于胸膜肺炎放線桿菌，巴氏桿菌、副嗜血桿菌，博德特菌，支原體，支氣管敗血癥引起的豬牛呼吸系統(tǒng)疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛傳染性角膜結(jié)膜炎。
[0003]根據(jù)泰拉菌素的分子結(jié)構(gòu)式(附圖一)可以得知，它比其他大環(huán)內(nèi)酯類多三個胺基，因此溶液呈現(xiàn)堿性，在溶液中呈現(xiàn)強的負(fù)電性，可穿透強的革蘭氏陰性菌的外膜。泰拉菌素具有優(yōu)良的抗菌活性、吸收迅速，生物利用度高，低殘留，超長半衰期和胃腸外單次給藥就可提供全程治療等特點。
[0004]泰拉菌素從注射部位吸收后，隨著其在肺巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的迅速集聚而緩慢釋放，由于其對肺有特別的親和力，所以肺的藥物濃度最高而且持久。肌注及皮下注射給藥后24h，豬和牛肺組織分別達(dá)到峰濃度3470ng/g和4100ng/g，肺組織藥時曲線下面積AUC分別是血漿中的61.4倍和73.7倍。泰拉菌素在豬和牛體內(nèi)的血漿消除半衰期較長，分別為75.6h和66h，在肺中的消除半衰期分別長達(dá)6天和8.75天。泰拉菌素有明顯低的發(fā)病率，能更好地預(yù)防牛呼吸系統(tǒng)疾病。
[0005]我國農(nóng)業(yè)部在2008年第957號公告中首次允許泰拉菌素在動物生產(chǎn)中使用。泰拉菌素具有用量少、一次給藥、低殘留和動物專用等眾多優(yōu)點。在我國，大環(huán)內(nèi)酯類藥物現(xiàn)行使用較為廣泛的是泰樂菌素和替米考星，雖然這2種藥物在生產(chǎn)中都取得了良好的效果，但隨著使用時間的延長，我國很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，導(dǎo)致用量不斷增大，但治療效果卻在逐步降低，而泰拉菌素藥效強于泰樂菌素和替米考星等市場廣泛使用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。因此，泰拉菌素在畜禽生產(chǎn)中使用前景非常廣闊。
[0006]泰拉菌素的化合物結(jié)構(gòu)最早是美國輝瑞公司申報，于1998年5月申請了國際專利，2004年10月在中國通過審定授權(quán)。
[0007]美國專利98805022(公開日:2000.07.05)以去甲基阿奇霉素為原料，利用乙?；蛘呗燃姿崞S酯保護羥基，然后利用二甲基亞砜和三氟乙酸酐將羥基氧化為對應(yīng)的酮，然后采用三甲基碘化硫?qū)⑾鄳?yīng)的酮轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物，最后經(jīng)過加成反應(yīng)引入丙胺基團，鈀碳催化加氫或者醇堿環(huán)境下脫除保護基團而制備獲得泰拉菌素。該專利工藝采用鈀碳催化加氫，需要昂貴的催化劑和加壓反應(yīng)，安全性欠佳，此外有些反應(yīng)需要在超低溫下進行反應(yīng)，收率低。
[0008]自美國開發(fā)出泰拉菌素產(chǎn)品并申請專利以后，國內(nèi)科研工作者也對泰拉菌素的合成進行了優(yōu)化改進，主要專利如下:
[0009]CN 102295672(公開日:2011.12.28)中提到以芐氧羰酰氯保護阿奇霉素A的羥基，在鹵代徑溶劑中經(jīng)改進的Pfitznor-Moffat方法氧化得到Cbz保護的酮，Cbz保護的酮在溶劑中與Wittig-Horner試劑在堿的催化下反應(yīng)時生成Cbz保護的稀；然后與氧化劑反應(yīng)生成環(huán)氧化合物；在10%的Pd/C催化下與氫氣反應(yīng)脫保護得到脫保護物；與正丙胺反應(yīng)生成開環(huán)的氨基醇化合物得泰拉菌素。優(yōu)勢為:1)在改進的Pfitznor-Moffat方法氧化過程，由于采用了新的氧化體系，反應(yīng)溫度在-10?10°C，易于實現(xiàn)工業(yè)化；2)采用酮轉(zhuǎn)化為烯再經(jīng)氧化得環(huán)化物，避免了超低溫下酮與硫葉立德反應(yīng)的過程，操作簡單易于工業(yè)化。劣勢為:本工藝采用Pb-C催化加氫進行脫保護劑，催化劑價格昂貴，需要在高壓釜中反應(yīng)，碳容易殘留。操作流程加長，降低了總的收率。
[0010]CN102786569(公開日:2012.11.21)專利，以阿奇霉素A為原料，用二碳酸二叔丁酯保護阿奇霉素A中的2’ -位羥基和6’ -位氨基，然后進行Swern氧化，與三甲基锍溴化物反應(yīng)得到4”-位環(huán)氧化合物；最后用正丙胺對4”-位環(huán)氧化合物進行親核加成，得到目標(biāo)化合物泰拉菌素。優(yōu)勢為:以二碳酸二叔丁酯為保護劑，無需催化加氫即可進行保護劑脫除，避免了高壓氫氣和昂貴的催化劑。劣勢為:采用Swern反應(yīng)，需要在超低溫下進行反應(yīng)，工業(yè)化存在安全和成本的問題。二碳酸二叔丁酯價格較高。
[0011]CN103073603(公開日:2013-05-01)專利中提到以去甲基阿奇霉素為原料，通過氰化鈉引入碳氮基，最后經(jīng)過還原和加成反應(yīng)制備泰拉菌素。優(yōu)勢為:通過引入碳氮基，避免了傳統(tǒng)的環(huán)氧化需要的超低溫條件。劣勢為:本專利采用了劇毒物質(zhì)氰化鈉，工業(yè)應(yīng)用中的安全性和操作性上存在困難。
[0012]從已申請的專利和研宄文獻(xiàn)中可以獲得制備泰拉菌素的路線，主要分為以下3種:
[0013]1.去甲阿奇霉素一2’-羥基，6a_氨基保護一4”位羥基氧化為酮一環(huán)氧化物一除保護基，開環(huán)，加成反應(yīng)一泰拉菌素產(chǎn)品。
[0014]2.去甲阿奇霉素一2’-羥基，6a_氨基保護一4”位羥基氧化為酮一羰基氧化為烯—環(huán)氧化物一除保護基，開環(huán)，加成反應(yīng)一泰拉菌素產(chǎn)品。
[0015]3.去甲阿奇霉素一2’-羥基，6a_氨基保護一4”位羥基氧化為酮一引入腈基一還原，加成反應(yīng)一泰拉菌素產(chǎn)品。
[0016]這些線路的都包括羥基，氨基保護，氧化反應(yīng)為酮，以及最后加成反應(yīng)和脫保護。最主要區(qū)別在于氧化為酮之后，采用何種路線引入烷胺基。主要有環(huán)氧化物形式和腈基形式。目前采用的這些方法在羥基氧化和環(huán)氧化過程中，普遍采用-70?_30°C的反應(yīng)溫度，反應(yīng)條件苛刻，或者采用具有劇毒的氧化劑進行反應(yīng)，產(chǎn)物不容易分離純化，在工業(yè)化中應(yīng)用存在很大的成本和安全問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明的目的是提供一種制備泰拉菌素的方法，區(qū)別于以前的環(huán)氧化反應(yīng)以及開環(huán)等反應(yīng)過程。
[0018]本發(fā)明的目的是以如下方式實現(xiàn)的:去甲基阿奇霉素經(jīng)過乙?；セ磻?yīng)后生成2’ -位羥基保護產(chǎn)品(附圖二化合物II)，化合物II在經(jīng)過氧化劑氧化生成相應(yīng)的羥基保護酮(附圖二化合物III)，羥基保護酮與格氏試劑一氯甲烷溴鎂進行格氏反應(yīng)，生成化合物IV(附圖二)，最后與正丙胺進行加成反應(yīng)并脫去酯化保護基團，制備獲得最后產(chǎn)品泰拉菌素化合物v(附圖二)。
[0019]本發(fā)明所述泰拉菌素的制備方法采用以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0020]A、向反應(yīng)器中加入有機溶劑，升溫30-50°C，優(yōu)選40°C，然后加入去甲基阿奇霉素攪拌溶解，先加入有機堿，然后加入乙酸酐進行反應(yīng)，反應(yīng)1-5小時，優(yōu)選3小時，反應(yīng)后加入水洗滌，調(diào)節(jié)水相pH后，分相，水相用有機溶劑萃取兩次，合并有機相，有機相用飽和NaCl洗滌，分相后，有機相用無水硫酸鈉脫水，過濾，濃縮，加入環(huán)己烷結(jié)晶，過濾干燥得羥基保護的去甲基阿奇霉素產(chǎn)品(附圖二化合物II)。
[0021]B、將步驟A中的化合物II加入反應(yīng)器中，加入溶劑，攪拌均勻，然后向溶液中加入氧化劑開始反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30-60°C，反應(yīng)l_5h，加入二氯甲烷萃取，分相，有機相飽和NaCl洗滌，濃縮干燥得固體，干燥得羥基保護的酮(附圖二化合物III)。
[0022]C、在反應(yīng)器中加入溴氯甲烷和有機溶劑，干燥氮氣保護，開啟攪拌，然后加入表面處理好的鎂條，升溫至回流溫度，加入引發(fā)劑，開始反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將步驟B中的羥基保護的酮(附圖二化合物III)溶解于有機溶劑中，滴加入反應(yīng)器，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)，吸出溶液，分相，有機相飽和NaCl洗滌，分相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮干燥獲得中間產(chǎn)品化合物IV。
[0023]D、在反應(yīng)器中加入步驟C的化合物IV，然后加入甲醇和堿，室溫下攪拌溶解后，調(diào)節(jié)PH值，升溫至回流溫度，加入的正丙胺，開始反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入有機溶劑進行萃取，分出有機相，飽和NaCl溶液洗滌，取有機相用無水硫酸鎂除水，過濾，濃縮，干燥得泰拉霉素。
[0024]所述步驟A使用的有機溶劑為丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃中的一種，溶劑加入體積為去甲基阿奇霉素質(zhì)量的10倍；有機堿為吡啶、三乙胺、二乙胺中的一種，加入摩爾量為去甲基阿奇霉素的1-5倍，優(yōu)選2倍；乙酸酐加入摩爾量為去甲基阿奇霉素的1-3倍，反應(yīng)后調(diào)節(jié)pH值為9-10。
[0025]所述步驟B使用的氧化劑為鉻酸酐或者鉻酸酐吡啶中的一種；所述化合物I1:氧化劑摩爾比例為1:0.2?2.0，優(yōu)選1:1 ;使用的溶劑為水，異丙醚，乙酸乙酯中的一種或者幾種混合物，優(yōu)選異丙醚和水的混合物，水:有機溶劑的體積比為1:0.5-5 ;反應(yīng)溫度為30-500C，優(yōu)選40°C ;反應(yīng)時間為1-5小時，優(yōu)選4小時。
[0026]所述步驟C中使用的有機溶劑為無水乙醚，四氫呋喃或者兩者的混合物；使用的化合物II1:鎂條摩爾比為1:1.5-3，溴氯甲燒:鎂條摩爾比為1:1-3 ;反應(yīng)溫度為30-45°C，優(yōu)選為35°C ;反應(yīng)時間為1-3小時；使用的引發(fā)劑為單質(zhì)碘或者是格氏反應(yīng)后的鎂條。
[0027]所述步驟D中使用的有機溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷和乙酸乙酯中的一種；使用的堿為氫氧化鉀，碳酸鉀，pH值為9-12 ;使用的化合物IV:正丙胺摩爾比為1:3-10，優(yōu)選為1:6 ;反應(yīng)溫度為50-80°C ;反應(yīng)時間為5-24小時。
[0028]本發(fā)明的有益效果是:采用格氏反應(yīng)，將羥基保護酮與格氏試劑進行反應(yīng)，在羰基位置引入氯甲基，羰基還原為羥基。避免了羰基環(huán)氧化過程的苛刻反應(yīng)條件。美國專利98805022和中國專利CN102786569，CN102260306A, CN103497227A等工藝中均采用環(huán)氧化反應(yīng)將羥基保護酮反應(yīng)引入甲基生成環(huán)氧化物，然后